Tetraciklini, makrolidi, aminoglikozidi, ostali antibi ... · • Makrolid = makrociklični lakton • Makrolidni antibiotiki vsebujejo 14, 15 ali 16 atomov ester. Makrolidi • Eritromicin

Tetraciklini, makrolidi, aminoglikozidi, ostali

tibi tikiantibiotiki

Izr. prof. drIzr. prof. dr. Marko Anderluh. Marko Anderluh

1010 januarjanuar 2013201310. 10. januar januar 20132013

Spekter delovanjaSpekter delovanja

Inhibicija biosinteze peptidoglikanaInhibicija biosinteze peptidoglikana

• Vankomicin, glikopeptidiNaraščajoči peptidoglikan

NAG

....Vankomicin

j p p g

................................... ................................Premreženje-Laktami

Prenašalec

NAGGly...Transglikozilacija................

Bacitracin

Citoplazma

Celičnamembrana

lipid

L-AlaD-GluL-Lys

Bacitracin

NAM

L-Lys

L Ala D Ala D Ala D AlaL-Ala D-Ala D-Ala- D-Ala

aminokislineCikloserin

V k i iVankomicinglikopeptid

CH2OHHOMeH3N g p p

Amycolatopsis orientalis(Nocardia orientalis)

O O

O

OHO

OOMe

HO

Cl

Cl

O O

OOH H3C

H

HO

OH OH

CH3

H

C D E

ON

N

NH

N CO2O

HN

NOO

H

H HNH2Me

HH

H

H

OHOHHO

CONH2H

A

B

HH vezivezi medmed vanvankomicinom inkomicinom inHH--vezivezi medmed vanvankomicinom in komicinom in peptidnim skeletom peptidnim skeletom monomernega gradnika monomernega gradnika peptidoglikanapeptidoglikana

OH MeO Hpeptidoglikanapeptidoglikana

NH

NO

Me HOMonomerni gradnik PG

D-Ala-D-Ala “rep”

VankomicinVankomicinM h i• Mehanizem: http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit2/control/vanres.htmlde/unit2/control/vanres.html

• Ozkospektralen: G+, ne G-!Ozkospektralen: G , ne G !• Parenteralna uporaba, per os zoper Clostridium

difficile• Pomen vankomicina – MRSA!

VankomicinVankomicin

• Rezistentni sevi

VankomicinVankomicin

• Rezistentni sevi

• VRSA (S aureus) VRE (enterococci)• VRSA (S. aureus), VRE (enterococci)

Daptomicin (lipopeptidi)Daptomicin (lipopeptidi)

• Iz Streptomyces roseosporusStruktura:Struktura:

Daptomicin (lipopeptidi)Daptomicin (lipopeptidi)

Mehanizem delovanja – podobno valinomicin, gramicidin A (PORINI)1 d t i i ž l b d l ž C 2+• 1: daptomicin se veže na cel. membrano, udeležen Ca2+

• 2: daptomicin oligomerizira, tvori “ionofor”• 3: hitra celična smrt zaradi izgube ionov

• Samo G+, tudi anaerobi, MRSA, VRE

IonoforiIonofori

• Valinomicin• Ionofor za K+

IonoforiIonofori

• Gramicidin A-D• Ionofor za K+• G+ in G-• Hemoliza! - topikalnop

Inhibicija biosinteze peptidovInhibicija biosinteze peptidov

• Tarča za selektivno toksičnost

TetracikliniTetraciklini

A tibi tiki t t ikli i St t• Antibiotiki: tetraciklin iz Streptomyces aureofaciensI j ši k kt l i G i G• Izjemno širokospektralni; G+ in G-

• Prva izbira pri rikecijah, koksielah, klamidijah• Mehanizem: vezava na 30S podenoto

bakterijskega ribosoma, preprečena vezava tRNAtRNA

• http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguid / it2/ t l/t t ht lde/unit2/control/tetres.html


• Osnovna strukturna formula (tetraciklin)

• pKa1 = ?, pKa2 = ?, pKa3 = ?.

pKa = 9.1-9.7

Nespremenljivo!

kromofor

kromoforpKa = 7.2 – 7.8

kromoforpKa = 2.8 – 3.3

Ion dvojček pri pH = 4 – 7 (pH duodenuma)


N bil b i• Nestabilnost, tvorba epimeraNOH

OH O OH

OH

O

N

OH

H

H

O

H+, -H2O

keto-enol tavtomerija

OH O OH OO

N

OH

N

N

H

H

OH

NOH

epimerizacija

OH OH O

OH

O

N

OH

H

H

O

OH O O OOH

O

bazaOH O OH

OH

O

N

OH

H

H

O

OH

N

N

H

HO

anhidrotetraciklin(neaktiven)

izotetraciklinOH O O O

OHH

O(neaktiven)


• Vezava kationovOH

NMe Me

OHMe

NH2

OH

• Interakcije s kationi: hrana, ki vsebuje katione

OH O O O OM

(npr. mleko), vsebniki


• SARR1 R HR NR

2

344a5

5a67

8

12

R1 R2 HR3 NR4

OH

OH O OHOH

O

129

1011 11a

12 12a

O

NH2

• Dovoljene modifikacije na mestih 2, 5, 6, 7, 9


• Vezavne interakcije


• tetraciklin

• doksiciklin


• Minociklin

• Tigeciklin - glicilciklin (2005)• Tigeciklin - glicilciklin (2005)

MakrolidiMakrolidiM h i i t k ij 50 d t b kt ij k• Mehanizem: interakcija s 50s podenoto bakterijskega ribosoma – inhibicija tvorbe nove peptidne vezi

• http://student ccbcmd edu/courses/bio141/lecguide/unit2/http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit2/control/macresp_anim.html

• http://pharmacologycorner.com/protein-synthesis-p p gy p yinhibitors-macrolides-mechanism-of-action-animation-classification-of-agents/

• Bakteriostatično delovanje• Bakteriostatično delovanje• Podoben spekter delovanja kot penicilini: predvsem proti

G+, tudi določene G- ter eksotične bakterije (rikecije,G , tudi določene G ter eksotične bakterije (rikecije, mikoplazme)

MakrolidiMakrolidi

• Makrolid = makrociklični lakton• Makrolidni antibiotiki vsebujejo 14, 15 ali 16 atomov

ester

MakrolidiMakrolidi

• Eritromicin - iz Streptomyces erythreus• makrolid + L-kladinoza + D-desozamin• Šibko bazičen (pKa ~ 8)• Kemijsko reaktivenj• inhibira CYP3A4; številne interakcije z ostalimi zdravili

MakrolidiMakrolidiH+

Eritromicin; reaktivnost

O

HO

CH3

CH3

H3C

OH HOCH3

H3C

O

OH CH3

989

H

H

H O+

• Intramolekularna tvorba ketala v kislem

O

O

H3C

OH3C

OH

CH3

O

O

O

H3C

OH3C

OH

CH3

O

S1S1

1 3

12

1 3

512 6

H3O

• Produkt neaktiven, povzroča stranske

CH3

O

Erythromycin

CH3

O

Erythromycin 6,9-hemiketal

S2 S2

učinke – GIT motnjeCH3

89

H3C

HOHO

H3C

CH3

89

-H3O+

H+

O

CH3

OH3C

CH3

S1

O

1 3

12 6

OH3C

O

H3CCH3

OH3C

OH

CH3

S1

O

1 3

12 6H3O+

O

CH3

CH3

O

S2

O

CH3

3

O

8,9-Anhydroerythromycin 6,9-hemiketal

S2

Anhydroerythromycin 6,9;9,12-spiroketal

MakrolidiMakrolidi

• Klaritromicin• Derivat eritromicina metabolično stabilnejšiDerivat eritromicina, metabolično stabilnejši• Metoksi skupina namesto –OH na mestu 6 – boljša

acidorezistentnost

eritromicin Metoksi skupina

Hidroksi skupina

klaritromicin

MakrolidiMakrolidi

• Azitromicin• Naključen uspeh – vrinjen dušik med C9 in C10

• Stabilen, izjemno dolg razpolovni čas (do 68h), širšiStabilen, izjemno dolg razpolovni čas (do 68h), širši spekter (G-)

AminoglikozidiAminoglikozidiM h i i ibil i t k ij 30• Mehanizem: ireverzibilna interakcija s 30s http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit2/control/aglyconoAP anim.htmlg y _

• V nizkih konc. – sinteza t.i. “nonsense” proteinov, v višjih konc. popolna ustavitev biosinteze proteinov

• Zoper G-, manj G+, mikobakterije• Delovanje na po G- bakterijam: penetracija skozi

zunanjo membrano zaradi + nabojazunanjo membrano zaradi + naboja• Prenos v citoplazmo z aktivnim transportom; selektivna

toksičnost rezultat kopičenja v bakterijahtoksičnost rezultat kopičenja v bakterijah

AminoglikozidiAminoglikozidi

• Struktura:HN

H

H2NNH

streptidinHOHOOH

OHHN

NH

NH2streptidin

2-deoksistreptamin

spektinaminspektinamin

Slaba absorpcija per os, IV ali delovanje v GIT


• Streptomicin• Prvi aminoglikozid, iz Streptomyces

griseus• Terapija tuberkuloze• Zelo nestabilen – neodporen na

avtoklaviranje


• Gentamicin• Najpogosteje uporabljan aminoglikozid, mešanica iz

MiMicromonospora purpurea• Stabilna molekula• Zoper G- manj G+Zoper G , manj G+• Sinergizem s penicilini, vendar inkompatibilni!• Parenteralno, topikalno, v oftalmoloških pripravkih


•Gentamicin – inkompatibilnost z beta-laktami


• Tobramicin• Iz Streptomyces tenebrarius• Topikalna, IM ali IV uporaba, tudi z inhalatorji zoper P. aeruginosa

KloramfenikolKloramfenikolV 50S d t b kt ij k• Vezava na 50S podenoto bakterijskega ribosoma, preprečuje vezavo tRNAši k kt l• širokospektralen

• Izjemno razširjen• Razmeroma toksičen: aplastična anemija, lahko

fatalna!, pojavi se tedne po uporabi kl f ik lkloramfenikola

• Sindrom sivega dojenčka, pancitopenija

OksazolidinoniOksazolidinoni

• Vezava na 50S, preprečujejo povezavo s 30S

• http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit6/genetics/protsyn/translation/lecguide/unit6/genetics/protsyn/translation/oxazolres_anim.html


• Nove protibakterijske učinkovine• Linezolid (2000)Linezolid (2000)


• Torezolid – faza III

• Radezolid – faza II• Radezolid – faza II


• Zoper G+, MRSA inVRE.

• Linezolid – novo upanje zoper MRSAupanje zoper MRSA, VRE

Protibakterijske učinkovineProtibakterijske učinkovine

Scenarij za prihodnostScenarij za prihodnost

• ???? company market share commentp y 2002 2011 GSK 21.1 9.4 loss of augmentin Pfizer 18.1 17.8 loss of azithromycinPfizer 18.1 17.8 loss of azithromycin retain linezolid Bayer 12.8 11.8 loss of ciprofloxacin

retain moxifloxacin retain moxifloxacinAbbott 11.6 11.3 loss of clarithromycin ?gain ABT-773; ABT-492 J+J 7 9 2 9 loss of levofloxacinJ+J 7.9 2.9 loss of levofloxacin

?gain ceftobiprole

Scenarij za prihodnostScenarij za prihodnost

• Zadeva je še hujša: prodaja tetraciklinov/makrolidov v živinorejske namene presega prodajo v humaniživinorejske namene presega prodajo v humani medicini!

• Nisin(E234)

htt // li / tibi ti /f t ht l• http://www.serconline.org/antibiotics/fact.html

Literatura predavanjLiteratura predavanjG L P t i k A i t d ti t di i lG. L. Patrick: An introduction to medicinal

chemistry, Oxford University press, 4. izdaja:• 19. poglavjeFoye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5 izdaja: • 34. poglavje

Documents

Tetraciklini, makrolidi, aminoglikozidi, ostali antibi ... · • Makrolid = makrociklični lakton • Makrolidni antibiotiki vsebujejo 14, 15 ali 16 atomov ester. Makrolidi • Eritromicin