TEXTO

Descripción

El tipo de diabetes mellitus llamado IDDM es un trastorno de la homeostasis de la glucosa que se caracteriza

por la susceptibilidad a la cetoacidosis en ausencia de terapia con insulina. Se trata de una enfermedad

autoinmune genéticamente heterogéneo que afecta aproximadamente el 0,3% de la población caucásica (

Todd, 1990 ). Los estudios genéticos de la IDDM se han centrado en la identificación de loci asociados con

una mayor susceptibilidad a este fenotipo multifactorial. El fenotipo clásico de la diabetes mellitus es la

polidipsia, polifagia, poliuria y que resultan de la hiperglucemia inducida por diuresis osmótica y la sed

secundaria. Estos trastornos resultar en complicaciones a largo plazo que afectan a los ojos, riñones, nervios y

vasos sanguíneos.

Características clínicas

La diabetes mellitus término no está definido con precisión y la falta de consenso en los criterios de

diagnóstico ha hecho su análisis genético difícil. La diabetes mellitus se clasifica clínicamente en 2 formas

principales de la enfermedad primaria, diabetes dependiente de insulina mellitus (DMID) y diabetes no

insulino-dependiente diabetes mellitus (NIDDM; 125853 )., y formas secundarias relacionadas con trastornos

de gestación o médica aparición del fenotipo es IDDM piensa que requieren un fondo de predisposición

genética y la interacción con otros factores ambientales. Rotter y Rimoin (1978) la hipótesis de que hay al

menos 2 formas de IDDM: un B8 (DR3)-asociado forma caracterizada por autoinmunidad pancreática, y una

forma asociada a B15 caracterizado por la respuesta de anticuerpos a la insulina exógena. Curiosamente, los

DR3 y DR4 alelos parecen tener un efecto sinérgico sobre la predisposición a la IDDM basándose en el gran

aumento del riesgo observado en personas que tienen tanto el B8 y B15 antígenos ( Svejgaard y Ryder, 1977 ).

Rotter y Rimoin (1979) la hipótesis de una forma combinada. Tolins y Raij (1988) citan la evidencia clínica y

experimental para apoyar la idea de que los pacientes con DMID en quien nefropatía diabética (vea 603933 )

con el tiempo desarrolla pueden tener una predisposición genética a la hipertensión esencial. Gambelunghe et

al. (2001) observó heterogeneidad de las características clínicas e inmunológicas de DMID en relación con la

edad de inicio de síntomas clínicos. IDDM infancia se caracteriza por un inicio repentino y cetosis y se asocia

con HLA-DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 y una alta frecuencia de la insulina y autoanticuerpos IA-2.

Por otra parte, la diabetes latente autoinmune llamada del adulto (LADA) es una forma lentamente progresiva

de la diabetes del adulto autoinmune que es no insulino-dependiente en el momento del diagnóstico clínico y

se caracteriza por la presencia de ácido glutámico decarboxilasa -65 (GAD65: 138275 ) autoanticuerpos y / o

anticuerpos de células de islotes.

Características bioquímicas

Nepom et al. (1987) estudiaron el mecanismo de la susceptibilidad exagerada a la IDDM en DR3/DR4

heterocigotos, y llegó a la conclusión de que su base es la formación de moléculas híbridas de la estrechamente

relacionada DQ-alfa (HLA-DQA1; 146880 ) y beta (HLA-DQB1 , 604305 ) cadenas. Las moléculas DR-alfa

no son polimórficos, y mixtos DR alfa-beta dímeros no daría lugar a nuevas moléculas de HLA. Por otro lado,

tanto las cadenas alfa y beta de DQ son polimórficos, y un DQ alfa-beta dímero compuesto de cadenas

transcomplementing sería único para un individuo heterocigoto y no se expresa en cualquiera de los padres. En

el ratón, transcomplementation como se ha demostrado estructuralmente, y epítopos recién formado en las

moléculas híbridas resultantes para permitir una alteración de la respuesta inmune funcional diferente de la de

cualquiera de los padres. El humano molécula MHC de clase II codificada por DQA1 * 0102/DQB1 * 0602

( denominado DQ0602) confiere susceptibilidad fuerte para la narcolepsia ( 161.400 ) pero la protección

dominante contra la diabetes tipo I. Para dilucidar las características moleculares que subyacen a estas

propiedades contrastantes genéticos, Siebold et al. (2004) determinó la estructura cristalina de la molécula

DQ0602 en 1,8-angstrom resolución. Comparaciones estructurales homólogas a las moléculas DQ con

asociaciones de enfermedades diferenciales puesto de relieve una interacción no reconocida previamente entre

el volumen de la bolsa de P6 y la especificidad del bolsillo P9, lo que implica que la presentación del péptido

repertorio expandido es crítica para la protección dominante contra la diabetes tipo I. En la narcolepsia, el

volumen del bolsillo P4 parece ser central para la susceptibilidad, lo que sugiere que la presentación de una

población péptido específico que desempeña un papel importante.

Otras características

La hiperglucemia, la base anormalidad metabólica en la DMID, es causada por la gluconeogénesis aumento

anormal de la glucosa y la eliminación insuficiente. Cetosis resultados de la acumulación de ácidos grasos

libres y su oxidación. McCorry et al. (2006) encontraron una asociación entre la DMID y epilepsia idiopática

generalizada (EIG, 600,669 ) en un estudio basado en la población en el Reino Unido, entre 518 pacientes de

edades comprendidas EIG 15 a 30 años, 7 también tenían IDDM. En contraste, hubo 465 pacientes de IDDM

entre una cohorte de edad comparable de 150.000 individuos. Los hallazgos sugieren que la prevalencia de la

DMID se incrementa en pacientes con EIG (odds-ratio de 4,4).

Patogenesia

Pacientes diabéticos tipo 1 tienen respuestas disminuidas de células T después de la activación. Por análisis de

inmunotransferencia, Nervi et al. (2000) encontraron que los niveles reducidos de CD3Z fosforilada (

186.780 ) en los pacientes después de IDDM1 de células T estimulación. Análisis de inmunotransferencia,

inmunoprecipitación, y densitométrico reveló redujo significativamente LCK expresión en células de sangre

periférica no estimuladas de IDDM1 los pacientes en comparación con los controles. El reducido LCK

expresión correlaciona con una menor respuesta proliferativa. Muy bajo LCK expresión también puede

correlacionar con el HLA-DQB1 * 0201/0302 (véase 604305 ) genotipo. La microscopía confocal demostró la

expresión normal de la membrana plasmática de LCK en pacientes y controles. Moléculas de transducción de

señal aguas abajo no se vieron afectados en estos pacientes. Kent et al. (2005) examinaron las células T de los

ganglios linfáticos de drenaje pancreático, el sitio de los islotes de células específicas de auto-presentación de

antígenos. Se clonaron las células T individuales de una manera no sesgada de páncreas ganglios linfáticos de

drenaje de los pacientes con diabetes de tipo I y de los controles no diabéticos. Un alto grado de células T

expansión clonal se observó en los ganglios linfáticos pancreáticos de pacientes diabéticos a largo plazo, pero

no de los controles. Las células se expandieron oligoclonally T de pacientes diabéticos con DR4, un alelo de

susceptibilidad para la diabetes tipo I, la insulina reconocido Un epítopo 1-15 restringido por DR4. Kent et al.

(2005) concluyeron que sus resultados identificaron la insulina reactiva, clonal ampliado las células T del sitio

de drenaje autoinflamatoria largo plazo en diabéticos de tipo I, lo que indica que la insulina puede de hecho ser

el antígeno diana causando diabetes autoinmune. Porter y Barrett (2005) crítica síndromes monogénicas de la

homeostasis de la glucosa anormal, centrándose en 3 mecanismos:. resistencia a la insulina, defectos de la

secreción de insulina, y la apoptosis de las células beta Stechová et al. (2012) reportaron una familia con

cuatrillizos concebidos naturalmente monocigóticos femeninos, en los que se diagnosticó diabetes tipo 1 en 2

de los cuatrillizos de forma simultánea y una tercera cuaterna fue diagnosticado como pre-diabéticos. Todas

las 4 cuatrillizos fueron positivos para autoanticuerpos anti-células de islote a GAD65 ( 138,275 ) y para IA-2

( 601,773 ), lo que indica un curso anti-islote autoinmunidad en los cuatrillizos no diabéticos. Examen

serológico confirmado que todos los cuatrillizos y su padre había sufrido recientemente una infección por

enterovirus del serotipo EV68-81. Células inmunocompetentes de todos los miembros de la familia se

caracteriza por arrays de expresión génica, enumeraciones inmune de células y ensayos de producción de

citoquinas. Los datos de microarrays proporcionado pruebas de que la infección viral y IL27 ( 608.273 ) y IL9

( 146,931 ) la señalización de citoquinas contribuido a la aparición de T1D en 2 de los cuatrillizos. Stechová et

al. (2012) indica que la propensión de las células estimuladas inmunocompetentes de los miembros de la

familia no diabéticos para secretar altos niveles de IFN-alfa (IFNA1; 147660 ) también corroboró su

conclusión. Se observó que el número de células T reguladoras, así como las células plasmacitoides y / o

mieloide dendríticas se disminuyó en todos los miembros de la familia. Stechová et al. (2012) concluyeron que

esta familia apoyó la hipótesis de la así llamada "fértil-campo" proponer que la predisposición genética a la

autoinmunidad anti-islote, si 'fertilizado' y preciptated por una infección viral, los resultados en toda regla la

diabetes tipo 1.

Herencia

IDDM exhibe 30 a 50% de concordancia en los gemelos monocigóticos, lo que sugiere que el trastorno es

dependiente de factores ambientales, así como genes. El riesgo promedio para sibs es 6% ( Todd, 1990 ).

Hipótesis recesiva, dominante y multifactorial se han presentado, así como "susceptibilidad" hipótesis ( Rotter,

1981 ). Las influencias genéticas y ambientales en IDDM fueron revisados por Craighead (1978) . Por lo

general, la enfermedad genética de la forma más grave de trastorno muestra la más clara base genética. Por

tanto, es sorprendente encontrar que la genética de la IDDM es menos clara que la de la DMNID. La

concordancia en la DMNID fue del 100% para los gemelos idénticos que en el caso índice había inicio de la

diabetes después de los 45 años, y casi la mitad tenía un padre diabético, mientras discordancia fue encontrado

en la mitad de las parejas con un inicio más temprano, algunos de los cuales tenían antecedentes familiares de

la diabetes ( Tattersall y Pyke, 1972 ). Nilsson (1964) comentó sobre la dificultad de distinguir la herencia

dominante y recesiva cuando la frecuencia génica es alta. Se considera herencia autosómica recesiva a ser más

probable, con una frecuencia génica de aproximadamente 0,30 y una penetrancia vida útil de aproximadamente

70% para los machos y 90% para las hembras. Una frecuencia de gen de aproximadamente 0,05 y una

penetrancia del 25 al 30% sería necesario para dar cuenta de las conclusiones sobre una hipótesis dominante.

Hodge et al. (1980) propuso un modelo 3-alelo basado en un locus de susceptibilidad (S) estrechamente

vinculado con el complejo HLA. Thomson (1980) sostuvo un modelo 2-locus. Consulte 125850 para un claro

ejemplo de un tipo autosómico dominante de diabetes mellitus:. madurez de aparición de diabetes de los

jóvenes (MODY) Cudworth y Woodrow (1975) encontró que el riesgo relativo de DMID fue de 2,12 para

HLA-A 8 y 2,60 para W15 . Rubinstein et al. (1977) encontraron que los hermanos diabéticos compartieron

sus genes HLA con una frecuencia significativamente mayor, lo que lleva a postular un gen recesivo ligado al

HLA (y específicamente a HLA-D como se indica en 3 casos informativos con la recombinación dentro de la

HLA). Se estima que la penetrancia del 50% porque la mitad de los hermanos HLA-idénticos de los casos

índices eran diabéticos. Esta conclusión encaja con las observaciones publicadas de 6-10% de riesgo a los

hermanos de los pacientes cuando ambos padres son normales. Como un apéndice de su papel, que presenta

una tabla de riesgo a los familiares sobre la base de las hipótesis anteriores. Barbosa et al. (1978) también llegó

a la conclusión de que la DMID es una recesiva, con 50% de penetrancia y con vinculación a HLA (theta =

0,13, lod = 3,98) sobre la base del estudio de 21 familias con 2 o más hermanos afectados y padres normales.

Vadheim et al . (1986) señala que varios estudios sugieren una mayor incidencia de DMID entre la

descendencia de los varones afectados que entre los de las hembras afectadas. Para probar la hipótesis de que

la transmisión diferencial por el padre de genes predispuestos a la diabetes pueden explicar este fenómeno,

Vadheim et al. (1986) examinaron de padres a hijos transmisión de haplotipos HLA y alelos DR en 107

núcleos familiares en los que un niño había IDDM. Se encontró que los padres con un alelo DR4 fueron

significativamente más propensos a transmitir este alelo a sus niños diabéticos o no diabéticos que eran madres

con un alelo DR4. No hay diferencia entre los padres se observó para el HLA-DR3, sin embargo, DR3 se

transmitió significativamente más que 50% del tiempo a partir de cualquiera de los padres. Field et al. (1986)

volvió a confirmar el hecho de que la distribución de haplotipos HLA por 2 hermanos con diabetes mellitus

fue mayor en comparación con las expectativas mendelianos. Considerando que el intercambio de genes GM-

región no era diferente de las expectativas mendelianos en el total de la muestra, las parejas afectadas que

compartían dos haplotipos HLA mostraron significativamente mayor intercambio de genes GM-región.

MacDonald et al. (1986) estudiaron familias con DMID en padres e hijos. La proporción de padres diabéticos

que transmiten a la descendencia DR4 diabética (78%) fue significativamente mayor (p menor que 0,001) que

la frecuencia de los genes de DR4 en la población diabética general (43%). La proporción de los padres no

diabéticos que DR4 transmitidos a la descendencia diabética (22%) no fue significativamente diferente de la

frecuencia de genes en la población no diabética pero significativamente menor (P menor que 0,05) que la

frecuencia del gen en la población general IDDM. Esto fue tomado para indicar un fuerte efecto dominante de

DR4. La proporción de los padres no diabéticos que transmiten DR3 fue similar a la frecuencia del gen de

DR3 en la población diabética general, pero fue significativamente más alta que la frecuencia del gen de DR 3

en la población no diabética (15%, p inferior a 0,005). El porcentaje de la descendencia diabéticos que fueron

DR3/DR4 (35%) era idéntica a la de la población general de IDDM (35%). MacDonald et al. (1986) interpreta

esto como que DR3 juega un papel la mejora, con DR4 en el papel principal. Thomson et al. (1988) analizaron

los resultados de 11 estudios que incluyeron 1.792 probandos caucásicos con IDDM. Frecuencias genotípicas

de antígeno en los pacientes, la transmisión de padres afectados a los niños afectados, y las frecuencias

relativas de HLA-DR3 y DR4-pacientes homocigotos todo indica que DR3 predispone en un "recessive'-DR4

y como en un" dominant'-como o ' moda intermedio ', después de tener el efecto sinérgico de los 2 tipos de

HLA. DR2 mostró un efecto protector, DR1 y DRw8 mostraron efectos predisponentes, y DR5 mostraron un

efecto protector leve. Encontraron pruebas de que sólo subconjuntos de DR3 y DR4 son predisponentes. La

presencia o ausencia de Asp en la posición 57 del gen DQ-beta ha demostrado ser insuficiente por sí misma

para explicar la herencia de la IDDM. Sugirieron que las características distintivas de la predisposición DR3 y

DR4 asociada asociada a aún no se han identificado a nivel molecular. Usando un conjunto de hermanos

riesgo del 6%, Thomson et al. (1988) estima que los riesgos para los que comparten 2, 1, 0 o haplotipos son

12,9%, 4,5%, y 1,8%, respectivamente. El riesgo más alto sib fue del 19,2% para los hermanos que comparten

2 haplotipos con un probando DR3/DR4. Campo (1988) poner en perspectiva este estudio con una discusión

de otros factores, incluyendo factores no genéticos. Sheehy et al. (1989) concluyó asimismo que la

susceptibilidad a la diabetes se define mejor mediante una combinación de HLA-DR y los alelos HLA-DQ. En

un estudio de 266 pacientes no relacionados blancas con IDDM, Baisch et al. (1990) amplió la evaluación de

la función de HLA-DQ alelos en la susceptibilidad a la enfermedad. Se utiliza alelo-específicas sondas de

oligonucleótidos y PCR para estudiar HLA-DQ cadena beta-alelos. Dos conclusiones principales surgieron. En

primer lugar, HLA-DQw1.2 era de protección, sino que se encuentra en sólo el 2,3% de los pacientes con

diabetes ID y el 36,4% de los controles. Esta fue la "protección dominante", es decir, no importa lo que otro

alelo estuvo presente. En segundo lugar, HLA-DQw8 aumentado el riesgo de DMID y el efecto fue una de

'susceptibilidad dominante' excepto que las personas que se encontraban HLA-DQw1.2/DQw8 tenían un

riesgo relativo de 0,37, lo que demuestra que el efecto protector de HLA-DQw1.2 predominó sobre el efecto

de HLA-DQw8. Segall y Bach (1990) examinó la importancia de estos hallazgos. Véase también la revisión de

Todd (1990) . El Grupo EURODIAB Ace Estudio y la EURODIAB Ace Subestudio 2 Grupo de Estudio

(1998) estudiaron las características de tipo familiar, la diabetes mellitus, es decir, los casos en que se

diagnostica más de un afectado de primer grado antes de cumplir los 15 años. Se utilizaron datos de una red

internacional de registros de base poblacional y de un estudio de casos y controles realizado en 8 centros de la

red. Se encontró una asociación positiva entre la tasa de incidencia en la población de la diabetes tipo I y la

prevalencia de la diabetes tipo I en los padres de niños afectados. Una asociación similar se observó con la

prevalencia en los hermanos, pero la asociación con la prevalencia en mujeres fue más débil y no significativa.

Los resultados combinados de todos los centros mostraron que una mayor proporción de padres (3,4%) de los

niños afectados habían diabetes tipo I que las madres (1,8%) que dan una razón de riesgo de 1,8. Las niñas

afectadas tenían más probabilidades de tener un padre con diabetes tipo I que los varones afectados, pero no

hubo pruebas de un hallazgo similar para las madres o hermanos. Tipo familiar que los pacientes con diabetes

tenían una edad más temprana de inicio de síntomas que los pacientes no familiares. Krischer et al. (2003)

determinaron el grado en que las diferentes estrategias de cribado podría identificar una población de

diabéticos familiares de una persona afectada con diabetes tipo 1 que tuvieron 2 o más marcadores

inmunológicos del grupo que consiste de anticuerpos de células de islotes (ICA), autoanticuerpos microinsulin

(MIAA), GAD65 ( 138275 ) autoanticuerpos (GAA), y ICA512 ( 601773 ) autoanticuerpos (ICA512AA). La

detección de cualquiera de los 3 anticuerpos garantiza que todos los múltiples anticuerpos positivos sujetos

fueron detectados. La detección de anticuerpos dos a la vez y las pruebas para los anticuerpos restantes entre

aquellos que fueron positivos para uno obtuvo una sensibilidad del 99% para el GAA y el ICA, el 97% para el

GAA y MIAA o GAA y ICA512AA, el 93% para ICA512AA y el ICA, el 92 % para MIAA y el ICA y el

73% para ICA512AA y MIAA. Desde una perspectiva de laboratorio, pruebas de detección de GAA,

ICA512AA, y MIAA se semiautomatizado pruebas con alto rendimiento que, si se utiliza como pantalla

inicial, se identifican en las pruebas de primera 67% del 2,3% de múltiples anticuerpos positivos parientes

(100% si el anticuerpo sujetos positivos posteriormente se probaron para ICA), así como el 4,7% de los

familiares con un autoanticuerpo solo bioquímicos, algunos de los cuales pueden convertir a la positividad de

autoanticuerpos múltiples en el seguimiento. Las pruebas de ICA entre los familiares con un anticuerpo

bioquímico identificaría el 33% restante de múltiples anticuerpos positivos familiares. Llegaron a la

conclusión de que más seguimiento y análisis de la evolución real de la diabetes será esencial para definir el

riesgo de diabetes real en esta cohorte de gran tamaño.

Mapping

General de

Clerget-Darpoux et al. (1981) concluyó que los datos de 30 familias multiplex mejor equipado de un modelo

con un gen de susceptibilidad que no estaba vinculada a que interactuó con el sistema HLA. Menores de 3

diferentes modelos genéticos para la DMID, Hodge et al. (1981) encontraron pruebas de la vinculación con 2

diferentes conjuntos de marcadores loci: HLA, properdina factor B, y glyoxalase-1 en el cromosoma 6, y el

grupo sanguíneo Kidd (entonces piensa que es el cromosoma 2, pero más tarde se demostró que el cromosoma

18 ). Por lo tanto, 2 distintos loci de susceptibilidad a la enfermedad-puede estar implicado en la DMID, una

situación también propuestos para la enfermedad de Graves ( 275000 ). Bell et al. (1984) describió una

asociación entre IDDM y una región polimórfica en la región flanqueante 5-prima del gen de insulina (INS;

176730 ). Este polimorfismo ( Bell et al., 1981 ) surge de un número variable de repetidas en tándem (VNTR)

14-bp oligonucleótidos. Cuando se divide en tres clases de tamaño, una asociación significativa entre el corto

de longitud (clase I) y alelos IDDM. Varios estudios no pudieron demostrar la vinculación de estos alelos

VNTR a la IDDM en familias, pero esto puede ser en parte atribuible al hecho de que el alelo asociado a la

enfermedad está presente en alta frecuencia en la población general. Varias enfermedades asociadas a

polimorfismos fueron identificados y los límites de asociación fueron asignadas a una región de 19 kb en el

cromosoma 11p15.5. Ferns et al. (1986) estudiaron a 14 familias de las cuales 13 tenían 2 casos de DMID y no

encontró ninguna vinculación con loci polimórficos 5-prime en el gen de la insulina o de los tres prime-al gen

HRAS. Asociación con HLA se encontró de nuevo; personas que eran HLA idénticos a los probandos

diabética eran más propensos a ser diabético que los que eran no idéntico. A partir de estudios de alelo

compartir en pares de hermanos afectados, Cox et al. (1988) encontraron pruebas de HLA-linked

susceptibilidad a la IDDM pero no hay evidencia de una contribución de magnitud similar por la región de la

insulina-gen. Esta falta de estudios de la familia para demostrar la vinculación es difícil de conciliar con la

asociación demostrada entre alelos en el locus VNTR en la región 5-prime del gen de la insulina en 11p ( Bell

et al, 1984. ; . Bell et al, 1985 ). Donald et al. (1989) utiliza DR y DQ RFLPs para análisis de ligamiento y

demostró vinculación muy cerca de un locus de susceptibilidad a la IDDM. No se encontró evidencia de

ningún efecto del gen de insulina. Raum et al. (1979) encontraron un raro tipo genético de properdina factor B

(F1) en el 22,6% de los pacientes con DMID pero en sólo el 1,9% de la población general. Si, como los

autores sugieren, esto es una indicación de desequilibrio de ligamiento no, de asociación, algunas poblaciones

no debe mostrar la relación. Basado en un estudio en ratones ( Prochazka et al., 1987 ), puede ser que los genes

recesivos correspondientes se encuentran en cromosomas 6 y 11 en el hombre; Thy1 ( 188.230 ) y los apoA1 (

107.680 genes) están en 11q humanos. Mediante el uso de un método par sib afectados, Hyer et al. (1991)

excluyen la posibilidad de un gen de susceptibilidad a IDDM en 11q. Lucassen et al. (1993) presentó una

comparación de la secuencia detallada de los haplotipos predominantes que se encuentran en la región de 19

kb en el cromosoma 11p15.5 en una población de pacientes de IDDM francocanadienses y controles.

Identificación de polimorfismos, ambos asociados y no asociados con DMID, permite una mayor definición de

la región de asociación a 4,1 kb. Diez polimorfismos dentro de esta región se encontró que en fuerte

desequilibrio de ligamiento entre sí y extendido a través del locus del gen de la insulina y el VNTR situado

inmediatamente 5-prima para el gen de la insulina. Estos representan un conjunto de enfermedades

polimorfismos candidatos, uno o más de lo que puede explicar la susceptibilidad a la IDDM. Uso de pares de

hermanos afectados 96 y un mapa de ligamiento basado en la fluorescencia de 290 loci marcadores (promedio

de espaciamiento 11 cm), Davies et al. (1994) realizaron búsquedas en el genoma humano, los genes que

predisponen a la de tipo I (insulino-dependiente) la diabetes mellitus. Un total de 18 regiones cromosómicas

diferentes mostraron cierta evidencia positiva de la vinculación con la enfermedad, lo que sugiere fuertemente

que la DMID se hereda de una manera poligénica. Aunque los autores determinaron que los genes no es

probable que tengan efectos como grandes como IDDM1 (en el complejo principal de histocompatibilidad en

6p21), ligamiento significativo se confirmó en la región del gen de la insulina en 11p15 (IDDM2; 125852 ) y

estableció a 11q (IDDM4; 600319 ), 6q ( 600,320 ), y posiblemente en el cromosoma 18. Posibles genes

candidatos dentro de las regiones de unión incluyen GAD1 ( 605.363 ) y GAD2 ( 138,275 ), que codifican la

enzima descarboxilasa del ácido glutámico; SOD2 ( 147460 ), que codifica la superóxido dismutasa, y el locus

sangre Kidd grupo. Elevación de la susceptibilidad a la IDDM región del gen de FGF en el cromosoma 11q13

se informó también de Hashimoto et al. (1994) . El análisis genético de un modelo de ratón de complejo mayor

de histocompatibilidad de tipo autoinmune asociada a I (dependiente de insulina), la diabetes mellitus

mostraron que la enfermedad es causada por una combinación de un efecto importante en el MHC y al menos

10 loci de susceptibilidad otras en otros lugares en el genoma ( Risch et al., 1993 ). En una exploración de todo

el genoma de 93 familias afectadas par de hermanos del Reino Unido, Davies et al. (1994) encontraron una

base genética similar para la diabetes de tipo I humano, con un componente importante en el locus MHC

(IDDM1) explicando 34% de la agregación familiar de la enfermedad. Mein et al. (1998) analizaron a otras

263 familias múltiples de la misma población para proporcionar un total conjunto de datos del Reino Unido de

356 familias afectadas par de hermanos. Sólo 4 regiones del genoma fuera IDDM1/MHC, que seguía siendo el

único lugar importante detectada, no fueron excluidos, y 2 de ellos mostraron pruebas de la vinculación:

10p13-p11 (máxima puntuación lod = 4,7) y 16q22 q24-(máximo lod Resultado = 3,4). Afirmaron que estas y

otras nuevas regiones, incluyendo 14q12-q21 y q13-19p13, potencialmente podrían albergar enfermedad loci.

Concannon et al. (1998) publicaron los resultados de una pantalla genoma de vinculación con DMID y se

analizaron los datos por métodos multipunto vinculación. Un grupo inicial de 212 pares de hermanos afectados

fueron genotipo de 438 marcadores que abarcan todos los autosomas, y un adicional de 467 pares de hermanos

afectados fueron utilizados para el seguimiento de genotipado. Aparte de la relación bien establecida con la

región HLA en 6p21.3, encontraron sólo una región, ubicada en 1q y no se informó anteriormente, donde la

puntuación lod superó 3,0. Lods entre 1,0 y 1,8 fueron encontrados en otras regiones 6, 3 de las cuales habían

sido reportados en otros estudios. Cox et al. (2001) informó de un genoma de exploración utilizando una nueva

colección de 225 familias multiplex con diabetes tipo I y la combinación de los datos con los de las

exploraciones del genoma anteriores ( Davies et al, 1994. ; Concannon et al, 1998. ; . Mein et al, 1998 ). La

muestra combinada de 831 pares de hermanos afectados, todas con ambos padres genotipo, siempre y cuando

el 90% de potencia para detectar la vinculación. Tres regiones cromosómicas fueron identificados que

mostraron evidencia significativa de vinculación con las puntuaciones LOD superior a 4: 6p21 (IDDM1);

11p15 (IDDM2) y 16q22 q24; 4 otras regiones mostraron evidencia sugerente de vinculación con las

puntuaciones LOD de 2,2 o mayor: 10p11 (IDDM10, 601942 ); 2q31 (IDDM7, 600321 ; IDDM12, 601388 ;

IDDM13, 601318 ); 6q21 (IDDM15, 601666 ) y 1q42. Los análisis exploratorios, teniendo en cuenta la

presencia de determinados genotipos HLA de alto riesgo o edades hermanos afectados "cuando aparece la

enfermedad, siempre pruebas de la vinculación en varios sitios adicionales, incluyendo la supuesta IDDM8 (

600.883 ) locus 6q27 en. Los resultados indicaron que gran parte de la dificultad en la diabetes tipo I mapeo de

genes de susceptibilidad a los resultados de muestras inadecuadas, y señaló el valor de la colaboración

internacional para reunir y analizar conjuntos de datos mucho más grandes para la vinculación de las

enfermedades complejas. Paterson y Petronis (2000) utilizaron datos a partir de un estudio de ligamiento

genomewide de 356 pares de hermanos afectados con diabetes tipo I para realizar análisis de ligamiento

utilizando origen parental de los alelos compartidos en subgrupos basados en el sexo de los hermanos

afectados y la edad de diagnóstico. Ellos encontraron que las pruebas de la vinculación con IDDM4 ocurrió

predominantemente de sexo opuesto pares de hermanos y que la vinculación a un locus en el cromosoma 4q se

produjo en los hermanos donde uno fue diagnosticado antes de los 10 años y un después de la edad 10.

Paterson y Petronis (2000) llegó a la conclusión de que estos métodos pueden ayudar a reducir la

heterogeneidad de locus en la diabetes tipo. Utilizando el ADN de 253 familias con DMID danesas, Bergholdt

et al. (2005) analizaron la región cromosómica 21q21.3-qter, que había sido previamente vinculado a la DMID

por el Consorcio Europeo para la DMID Estudios del Genoma (2001) . Multipoint análisis de ligamiento no

paramétrico mostró una puntuación máxima de 3,61 en el marcador D21S1920 (p = 0,0002), y el intervalo de

una caída '1-lod "de 6,3 Mb fue identificado entre los marcadores D21S261 D21S270 y. No se encontró

asociación con el 74 SNPs en 32 genes de codificación candidatos en el intervalo caída '1-lod ". Usando 2.360

marcadores de SNP en el 4,4 Mb humano complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) locus y las

adyacentes 493 kb centroméricas al MHC, Roach et al. (2006) asignan las influencias genéticas de la diabetes

tipo 1 en 2 muestras suecas. Ellos confirmaron estudios anteriores que muestran asociación con T1D en el

MHC, lo más importante cerca de HLA-DR/DQ. En la región centromérica al MHC, se identificó un pico de

asociación dentro del inositol 1,4,5-trifosfato de receptor 3 gen (ITPR3; 147267 ). El más significativo SNP

único en esta región estaba en el centro del pico ITPR3 de asociación. La estimación de la población de riesgo

atribuible de 21,6% sugiere que la variación dentro de ITPR3 refleja una importante contribución a T1D en

Suecia. Dos locus análisis de regresión apoyado una influencia de la variación en ITPR3 T1D que es distinta

de la de cualquier gen MHC de clase II. El Wellcome Trust Case Consorcio de Control (2007) describe un

estudio conjunto de asociación genómica utilizando el Affymetrix GeneChip 500K Set Mapping Array,

llevado a cabo en la población británica, que examinó unas 2.000 personas y un conjunto compartido de

aproximadamente 3.000 controles para cada uno de los 7 principales enfermedades. De casos y controles

comparaciones identificado 7 señales de asociación independientes en la diabetes tipo 1 en los valores de p de

menos de 5,0 x 10 (-7). En un estudio de 4.000 personas con diabetes tipo 1, 5.000 y 2.997 controles, tríos

familiares independientes de la Wellcome Trust Caso Consorcio de control (2007) estudio, Todd et al. (2007)

confirmaron las asociaciones previamente reportados de rs2542151 en el gen PTPN2 ( 176.887 ) en el

cromosoma 18p11, rs17696736 en el gen en el cromosoma 12q24 C12ORF30, rs2292239 en el gen ERBB3 (

190.151 ) en el cromosoma 12q13, y rs12708716 en el gen KIAA0350 (CLEC16A ; 611.303 ) en el

cromosoma 16p13 (p menor o igual a 10 (-9); combinado con WTCCC p menor o igual a 1,15 x 10 (-14)),

dejando 8 regiones con efectos pequeños o asociaciones de falsos positivos. La asociación con rs17696736

condujo a la identificación de un nonsynonymous SNP ( rs3184504 ) en el gen SH2B3 ( 605,093 ) que era

suficiente para modelar la asociación de toda la región (p = 1,73 x 10 (-21); ver IDDM20, 612520 ). Para

identificar los factores genéticos que aumentan el riesgo de diabetes tipo 1, Hakonarson et al. (2007) realizaron

un estudio de asociación genómica en una gran cohorte pediátrica de ascendencia europea. Además de

confirmar loci identificados previamente, se encontró que la diabetes tipo 1 se asoció significativamente con la

variación dentro de un bloque de desequilibrio 233-kb de ligamiento en el cromosoma 16p13 que contiene el

gen KIAA0350, que se prevé para codificar un azúcar de unión, lectina tipo C . Tres variantes no codificantes

comunes de este gen ( rs2903692 , rs725613 , y rs17673553 ) en desequilibrio fuerte vinculación alcanzó

significación genómica para la asociación con diabetes tipo 1. Un desequilibrio de transmisión de prueba

posterior estudio de replicación en una cohorte independiente confirmó la asociación. Los valores de P

combinados para estos SNPs varió de 2,74 x 10 (-5) a 6,7 x 10 (-7). Hakonarson et al. (2007) observó que el

Wellcome Trust Case Control de Consorcio (2007) ha identificado el gen KIAA0350 como un locus de la

diabetes tipo 1 en un estudio de asociación genómica. Smyth et al. (2008) evaluaron la asociación entre

diabetes tipo 1 y 8 loci relacionados con el riesgo de enfermedad celíaca en 8.064 pacientes con diabetes tipo

1, que proporcionan 3.064 2.828 familias de padres e hijos tríos y controles de 9339. Los autores encontraron

una asociación significativa entre la diabetes tipo 1 y rs1738074 en el gen en el cromosoma 6q25 TAGAP (ver

IDDM21, 612521 ) y confirma la asociación con rs3184504 en el gen SH2B3 ( 605,093 ) en el cromosoma

12q24 (ver IDDM20, 612520 ). Cooper et al. (2008) realizaron un metaanálisis de tres estudios de asociación

genómica, la combinación de diabetes tipo 1 británico (DM1) de casos y controles de datos ( Wellcome Trust

Case Control de Consorcio, 2007 ) con T1D casos de la Genética de los riñones en el estudio de la Diabetes (

Mueller et al., 2006 ) para un total de 3.561 casos y controles de 4.646. Cooper et al. (2008) encontraron apoyo

para un locus previamente detectado en el cromosoma 4q27 en rs17388568 (p = 1,87 x 10 (-8); ver IDDM23,

612622 ). Después de un período adicional de genotipado 6.225 casos, los controles de 6.946, 2.828 y familias,

también encontraron evidencia para 4 loci de riesgo previamente desconocidas y distintas: en rs11755527 en el

intrón 3 del gen BACH2 ( 605.394 ) en el cromosoma 6q15 (p = 4,7 x 10 (- 12)); en rs947474 , cerca del gen

PRKCQ ( 600,448 ) en el cromosoma 10p15 (p = 3,7 x 10 (-9)); en rs3825932 en el intrón 1 del gen CTSH (

116,820 ) en el cromosoma 15q24 (p = 3,2 x 10 (-15)), y en rs229541 , situado entre los C1QTNF6 y SSTR3 (

182,453 ) de los genes en el cromosoma 22q13 (p = 2,0 x 10 (-8)). Barrett et al. (2009) reportaron los

resultados de un estudio de asociación genómica de la diabetes tipo 1, combinados en un metanálisis de 2

estudios previamente publicados ( Wellcome Trust Case Control de Consorcio, 2007 ; . Cooper et al, 2008 ).

El conjunto de la muestra total incluyó 7.514 casos y 9.045 muestras de referencia. Cuarenta y un genómica

lugares distintos proporcionado evidencia de asociación con la diabetes tipo 1 en el metaanálisis (menos de 10

P (-6)). El uso de un análisis que las comparaciones combinadas en los 3 estudios, confirmaron varias

asociaciones ya se ha informado, incluyendo rs2476601 en el cromosoma 1p13.2 (P = 8,5 x 10 (-85)),

rs7111341 en el cromosoma 11p15.5 (P = 4,4 x 10 (- 48)), rs2292239 en 12q13.2 (p = 2,2 x 10 (-25)), y

rs3184504 en 12q24.12 (p = 2,8 x 10 (-27)). Barrett et al. (2009) Además, la prueba 27 regiones nuevas en un

conjunto independiente de 4.267 casos y controles de 4463, y 2.319 familias afectadas par de hermanos. De

éstos, 18 regiones fueron replicados (P menor que 0,01, P total inferior a 5 x 10 (-8)) y 4 regiones adicionales

proporcionaron evidencia nominal de replicación. Una región en el 1q32.1 representado por SNP rs3024505

(combinado P = 1,9 x 10 (-9)) contiene los genes de citoquinas inmunoreguladoras IL10 ( 124,092 ), IL19 (

605,687 ), y IL20 ( 605619 ). La evidencia más fuerte de la relación entre éstas 27 nuevas regiones se logró a

rs10509540 en el cromosoma 10q23.31; ver IDDM24, 613006 . Wallace et al. (2010) utilizado para evaluar la

imputación asociación con T1D a través de 2,6 millones de SNPs en un total de 7.514 casos y controles de

9.405 3 existente estudios GWA ( Wellcome Trust Case Control de Consorcio, 2007 ; Cooper et al, 2008. ;

Barrett et al, 2009. ). Se obtuvo evidencia de una asociación en rs941576 , un marcador en la región del

cromosoma 14q32.2 impreso, para el riesgo heredado del padre de T1D (p = 1,62 x 10 (-10); proporción de

alelos afecta a las transmisiones paternas materna versus = 0,75) . Wallace et al. (2010) sugirieron que

rs941576 , que se encuentra en el intrón 6 de la maternalmente expresado no codificante ARN gen MEG3 (

605.636 ), u otra variante cercana altera la regulación de los genes candidatos vecinos funcional Dlk1 ( 176290

). HLA Asociaciones IDDM, aunque la llamada inicio juvenil tipo de diabetes, tiene su inicio después de la

edad de 20 años en el 50% de los casos. Caillat-Zucman et al. (1992) investigó si la asociación de IDDM con

ciertos alelos de HLA, bien documentado en pacientes pediátricos, también es válido para los adultos.

Curiosamente, encontraron muy diferentes de HLA de clase II perfiles de genes, con un porcentaje

significativamente mayor de non-DR3/non-DR4 genotipos y un menor porcentaje de DR3 / 4 genotipos en los

pacientes mayores. Aunque los non-DR3/non-DR4 pacientes presentaron clínicamente como DMID,

mostraron una menor frecuencia de anticuerpos contra células de los islotes (ICA) al momento del diagnóstico

y una deficiencia de insulina significativamente más leves. Estos datos (1) sugieren que estos sujetos

probablemente representan un subgrupo particular de pacientes con DMID en los que la frecuencia aumenta

con la edad, (2) confirmar la heterogeneidad genética de la DMID, y (3) cuidado del sistema en la

extrapolación de los conceptos genéticos derivados de IDDM infancia a la edad adulta pacientes. Nerup et al.

(1974) encontraron que la IDDM (pero no NIDDM) está asociado con 2 determinados tipos de HLA-A (

142.800 ) -. HLA-A8 y W15 Woodrow y Cudworth (1975) interpreta la asociación de HLA-A8 W15 y con

IDDM como resultante de desequilibrio de ligamiento entre los genes de estos antígenos y un gen de

susceptibilidad a la determinación de la diabetes. Para probar la relación entre HLA y un locus de

susceptibilidad a esta enfermedad, Clerget-Darpoux et al. (1980) estudiaron 28 familias informativas con al

menos un niño que sufre de comienzo juvenil IDDM. Las 28 familias se agruparon con el 21 de la literatura y

herencia autosómica recesiva se supone. Máximo puntuaciones LOD (6,00-7,36) fueron obtenidos para las

fracciones de recombinación de 4% a 16%, de acuerdo con el nivel de penetración asume (de 90% a 10%).

Estas altas estimaciones de la fracción de recombinación no son consistentes con la hipótesis de que la

asociación entre la IDDM y específicos haplotipos HLA es una consecuencia del desequilibrio de unión simple

entre HLA y un locus de susceptibilidad. Spielman et al. (1980) se HLA-escribiendo sobre todos los miembros

de 33 familias, donde 2 o más hermanos tenían IDDM. Ellos interpretaron los resultados como el apoyo a la

hipótesis de que, estrechamente ligada a la región HLA, existe un locus (S simbolizado por ellos) para la

susceptibilidad a la diabetes dependiente de insulina. (S (d) era su símbolo para el alelo de susceptibilidad y S

(a) para todos los demás alelos.) Se estima penetrancia para el genotipo homocigoto para S (d) del 71% y para

el heterocigoto 6,5%. La fracción de recombinación entre S y HLA se estimó que era inferior al 3%.

Rubinstein et al. (1981) analizaron tres conjuntos de datos publicados sobre HLA-mecanografiadas familias

con DMID en el que no se detectó heterogeneidad significativa. Herencia autosómica recesiva y penetrancia

incompleta fueron asumidas. Un máximo puntaje LOD de 7,40 a theta = 0,05 fue encontrado. La segregación

de los alelos HLA y GLO en pares de hermanos afectados 5 (4 de los 5 pares eran HLA idéntico y GLO

diferente-), en el que uno de los hermanos lleva un recombinante HLA-GLO, coloca el locus IDDM más cerca

de HLA que a GLO . Dunsworth et al. (1982) realizaron segregación compleja y análisis de ligamiento en

familias con 182 proband IDDM al menos 1. Todas las familias han sido escritos por los antígenos HLA-B y

118 para HLA-DR. El modelo recesivo mejor equipados los datos, con la estimación de máxima verosimilitud

de la recombinación entre el HLA-DR y el factor de susceptibilidad a la diabetes es 0,019. Heterogeneidad

significativa se sugirió, el más pequeño de recombinación fue para las familias cuyos probandos tenían dos

alelos de alto riesgo D. Usando RFLPs del HLA-DR-alfa gen, Stetler et al. (1985) podría mostrar una

asociación más alta que la que se encontró con marcadores serológicos. Rich et al. (1987) estudiaron la

vinculación de la IDDM con HLA y el factor B ( 138 470 ) en combinación con el análisis de segregación.

Ellos encontraron evidencia de desequilibrio fuerte vinculación con el haplotipo B-BF-D, con DMID

probablemente fuertemente ligado al HLA-DR. La fracción de recombinación entre el locus postulado

importante para la DMID y HLA fue de 0 en todos los modelos. Llegaron a la conclusión de que el mejor

ajuste de modelo genético de susceptibilidad diabética es la de un solo locus principal con 'recesividad cerca'

en una escala de responsabilidad genética estandarizada, con una frecuencia del gen de la susceptibilidad alelo

IDDM de aproximadamente 14%. Julier et al. (1991) estudiaron los polimorfismos del INS y loci vecinos en

los diabéticos al azar, las familias multiplex DMID y controles. Ellos encontraron que el HLA-DR4 positivos

diabéticos mostraron un aumento del riesgo asociado con las variantes comunes en los sitios polimórficos en

un segmento de 19-kb que abarca el 5-prime INS VNTR y el tercer intrón del gen de la insulina como factor

de crecimiento II ( 147 470 ). En las familias multiplex los alelos asociados con DMID de polimorfismos en

esta región fueron transmitidas a la descendencia preferentemente diabético HLA-DR4 positivos de los padres

heterocigotos. El efecto fue más fuerte en meiosis paterna, lo que sugiere un posible papel para la impresión

materna. Julier et al. (1991) sugirieron que los resultados apoyan la existencia de un gen o genes que afectan a

HLA-DR4 susceptibilidad IDDM en una región 19-kb de INS-IGF2. Su enfoque puede ser útil en el mapeo de

loci de susceptibilidad en otras enfermedades comunes. El hecho de que la asociación entre la IDDM y ciertos

alelos HLA-DQ es incluso más fuerte que con ciertos alelos DR y que hay poca asociación con HLA-DP

proporciona un límite de asociación con la enfermedad al 430 kb entre DQ y DP. En otros estudios de

asociación de la enfermedad con TAP (transportador asociado con el procesamiento de antígenos) genes (

170.260 ), que se asignan aproximadamente a mitad de camino entre DP y DQ, Jackson y Capra (1993)

encontraron una mayor asociación de un alelo de TAP con IDDM que con cualquier sola HLA -DP alelo pero

el riesgo fue menor que con HLA-DQB1 * 0302. Estos datos proporcionan nuevos límites para la

susceptibilidad a la DMID intervalo de 190 kb entre TAP1 y HLA-DQB1. En un enfoque de dos etapas para

mapeo fino, Herr et al. (2000) evaluaron la vinculación en 385 afectados sib-pair familias utilizando 13

marcadores microsatélites polimórficos iguales de tiempo que abarcan 14 Mb. La evidencia de la enfermedad

se encontró asociación para D6S2444, ubicado dentro del intervalo de confianza del 95% de los 1,7 cm

obtenidas por vinculación. Análisis de un adicional de 12 marcadores flanqueantes reveló una región altamente

específica de 570 kb asociados con la enfermedad que incluye los genes HLA de clase II. El pico de la

asociación estaba tan cerca como 85 kb centroméricas de HLA-DQB1. La recombinación dentro del complejo

mayor de histocompatibilidad era raro y casi ausente en la región de clase III. Los autores concluyeron que la

mayoría de asociación con la enfermedad en la región puede ser explicado por desequilibrio de ligamiento con

los genes de susceptibilidad de clase II. Greenbaum et al. (2000) observó que la presencia del haplotipo HLA

DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 se asocia con la protección de la diabetes tipo I. El Diabetes Prevention Trial de

tipo I ha identificado 100 anticuerpo células de los islotes (ICA)-positivos familiares con este haplotipo

protector, superando con creces el número de esos objetos reportados en otros estudios a nivel mundial. Las

comparaciones entre ICA + familiares con y sin DQB1 * 0602 demostró que no hubo diferencias por sexo y

edad, sin embargo, entre los grupos raciales, afroamericanos ICA + familiares eran más propensos a portar este

haplotipo que otros. Las ICA + DQB1 * 0602 personas eran menos propensas a tener otros factores de riesgo

para la diabetes (insulina autoanticuerpos (IAA) positivo o baja liberación de insulina primera fase (FPIR))

que ICA + familiares sin DQB1 * 0602. Sin embargo, el 29% de la ACI + DQB1 * 0602 tenía parientes IAA o

FPIR baja. Hispano ICA + individuos con DQB1 * 0602 tenían más probabilidades de ser IAA positivo o tener

FPIR bajo que otros grupos raciales. Los autores concluyen que la presencia de ICA encontrado en familiares

sugiere que cualquiera que sea el mecanismo que protege DQB1 * 0602 individuos de la diabetes, es probable

que se produzca después de que el proceso de la enfermedad de la diabetes ha comenzado. Además, sugieren

que puede haber diferentes efectos de DQB1 * 0602 entre los grupos étnicos. Redondo et al. (2000) utilizó la

prueba de desequilibrio de transmisión para analizar los haplotipos de asociación y vinculación a la diabetes

dentro de las familias de la humana tipo biológico Data Interchange I repositorio diabetes (1.371 sujetos) y del

noruego Tipo 1 Diabetes Simplex Familias estudio (2.441 pacientes). DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 se

transmitió a 2 de 313 (0,6%) descendencia afectada (menos de 0,001, frente a la transmisión de espera 50% P).

La protección se asoció con los alelos DQ en lugar de DRB1 * 1501 en desequilibrio de ligamiento con DQA1

* 0102-DQB1 * 0602: raras DRB1 * 1501 haplotipos sin DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 fueron transmitidas a 5

de 11 descendientes afectados, mientras que DQA1 * 0102 -DQB1 * 0602 se transmitió a 2 de 313

descendientes afectados (P menor que 0,0001). Los autores concluyeron que tanto DR y DQ (las moléculas

DRB1 * 1401 y DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 alelos) puede proporcionar protección contra la diabetes de tipo

IA. Li et al. (2001) evaluaron la prevalencia de familias con ambos tipo I y diabetes tipo II en Finlandia y

estudiado en pacientes con diabetes tipo II, la asociación entre los antecedentes familiares de diabetes tipo I,

anticuerpos GAD (GADab) y diabetes de tipo I- asociados HLA-DQB1 genotipos. Además, en tipo mixto I / II

diabetes tipo familias, investigaron si comparten un haplotipo HLA con un familiar con diabetes tipo I influido

en la manifestación de la diabetes tipo II. Entre 695 familias con más de un paciente con diabetes tipo II, 100

(14%) también tenían miembros con diabetes tipo I. Tipo II, los pacientes diabéticos de las familias mixtas con

mayor frecuencia tenían GADab (18% vs 8%) y DQB1 * 0302 / genotipo X (25% vs 12%) que los pacientes

procedentes de familias con un solo tipo II diabetes, sin embargo, tenían una menor frecuencia de DQB1 *

02/0302 genotipo en comparación con el tipo del adulto I los pacientes (4% vs 27%). En las familias mixtas, la

respuesta de insulina a carga de glucosa oral se veía afectada en pacientes que tenían haplotipos de HLA de

clase II de riesgo, ya sea DR3 (17)-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 o DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302,

en comparación con los pacientes sin estos haplotipos. Este hallazgo era independiente de la presencia de

GADab. Los autores concluyeron que el tipo I y el tipo II de diabetes de clúster en las mismas familias. Un

fondo común genético de un paciente con diabetes tipo I predispone a los pacientes diabéticos de tipo II tanto a

la positividad de autoanticuerpos y, con independencia de la positividad de anticuerpos, a la secreción

deficiente de insulina. Sus resultados también apoyó una posible interacción genética entre el tipo I y tipo II

diabetes mediada por el locus HLA. vinculación de datos que implican a otros loci de susceptibilidad a la

enfermedad de la diabetes tipo I son contradictorios. Esto es probablemente debido a (1) la potencia limitada

para la detección de las contribuciones de los loci de susceptibilidad adicionales, dado el limitado número de

familias informativas disponibles para el estudio, (2) factores tales como la heterogeneidad genética entre

poblaciones, y (3) potencial de gen a gen y interacciones gen-ambiente. Para evitar algunos de estos

problemas, el Consorcio Europeo para la DMID Estudios del Genoma (2001) llevó a cabo un análisis de

ligamiento genómica para la diabetes tipo I susceptibilidad loci mellitus en 408 familias multiplex de

Escandinavia, la población espera que sea homogéneo por factores genéticos y ambientales. Además de

verificar el HLA y la susceptibilidad loci de Inmigración y Naturalización, el estudio confirmó el lugar de

IDDM15 ( 601.666