UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

ŞCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT Rezumat

Sinteza, caracterizarea fizico-chimică şi investigarea unor compuşi

cu proprietăţi de cristale lichide nematice şi smectice

Conducător de doctorat,

Prof. univ. dr. Neamţu Johny

Student-Doctorand,

Petrescu (Golescu) Manuela Ileana

Craiova

2015

1

Cuprins

Introducere…………………………...........……………………..……………………….............……. 4 Stadiul cunoaşterii…………………......................……………………………………............……….. 7 Capitolul 1. Sinteza cristalelor lichide………………………………………………………….............. 7 Capitolul 2. Aspecte generale despre cristalele lichide…………………………………………............. 14 2.1. Caracteristicile cristalelor lichide………………………………………………………............….. 14 2.2. Tipuri de cristale lichide………………………………………………………………….............… 15 2.2.1. Cristale lichide calamitice termotrope………………………………………………….............… 15 2.2.2. Cristale lichide discotice……………………………………………………………............……. 17 2.2.3. Cristale lichide polimerice……………………………………………………………............….. 18 2.2.4. Cristale lichide liotrope………………………………………………………………............…... 21 2.3. Tranziţii de fază pentru cristalele lichide…………………………………………………............... 22 2.4. Influenţe externe asupra cristalelor lichide…………………………………………….............…… 23 2.5. Proprietăţi chimice ale cristalelor lichide……………………………………………….............….. 23 2.6. Cristale lichide cu funcţii biologice………………………………………………………............... 24 2.7. Domenii ce utilizează cristale lichide……………………………………………….............…..….. 25 Capitolul 3. Aplicaţii ale cristalelor lichide în medicină şi farmacie………………………............….... 27 3.1. Aplicaţii ale cristalelor lichide în medicină………………………………………………................ 28 3.2. Aplicaţii ale cristalelor lichide în farmacie……………………………………………..............….. 30 3.2.1. Medicamente cu proprietăţi de cristale lichide…………………………………………............... 31 3.2.2. Cristale lichide pentru îmbunătăţirea solubilităţii produselor farmaceutice……………............... 36 3.2.3. Dispersii coloidale cu rol farmaceutic………………………………………………….............… 36 3.2.4. Nanoparticule smectice cu rol farmaceutic………………………………………………............. 36 3.2.5. Aplicaţii dermice ale cristalelor lichide…………………………………………………............... 36 3.2.6. Sisteme de eliberare a medicamentului care folosesc structuri de cristale lichide………......…… 37 Contribuţii personale............................................................................................................................... 40 Capitolul 4. Sinteza şi caracterizarea fizico-chimică a unor noi azomonoeteramide cu proprietăţi de cristale lichide............................................................................................................................................. 40

4.1. Sinteza azomonoeteramidelor.............................................................................................................. 40 4.1.1. Tehnica de lucru................................................................................................................................ 41 4.1.1.1. Sinteza 4-cloro-4'-hidroxiazobenzenului....................................................................................... 41 4.1.1.2. Sinteza 4-etil-N-cloroacetilanilinei................................................................................................ 42 4.1.1.3. Sinteza 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului...................................................... 43 4.2. Rezultate şi discuţii............................................................................................................................. 44 4.2.1. Spectre UV-VIS................................................................................................................................ 51 4.2.2. Spectre FTIR..................................................................................................................................... 55 4.2.3. Spectre de masă................................................................................................................................. 63 4.2.4. Spectre 1H-RMN............................................................................................................................... 85 4.2.5. Spectre 13C-RMN.............................................................................................................................. 89 4.3. Cercetarea proprietăţilor de cristale lichide......................................................................................... 92 4.4. Materii prime şi aparatură.................................................................................................................... 1034.5. Corelare structură-proprietate (QSAR) ............................................................................................... 1054.6. Utilizări ale cristalelor lichide............................................................................................................. 107Concluzii.................................................................................................................................................... 109Bibliografie................................................................................................................................................ 113

2

INTRODUCERE Un cristal lichid reprezintă un material organic unic, care există între faza solidă şi faza

isotropic lichidă. Între anumite limite de temperatură, cristalul lichid prezintă o anumită structură moleculară care poate fi comparată cu starea cristalină. Lumina incidentă este împrăştiată selectiv şi formează baza pentru măsurarea temperaturii. Materialul cu proprietăţi de cristale lichide se prezintă într-o stare amorfă solidă sub o anumită valoare de temperatură şi într-o fază de lichid peste o limită superioară de temperatură.

Figura 1. Reprezentarea fazei de cristal lichid, între faza solidă şi cea de lichid.

Cristalele lichide folosite în nanomedicină sunt foarte utile ca instrument pentru transportul medicamentelor. Cele utilizate în scopuri farmaceutice şi-au dovedit deja eficienţa lor în tratarea bolilor virale, precum herpesul, dar şi în lupta contra tumorilor, precum cancerul vezicii urinare sau cel de prostată. Acestea au dat speranţe mari în ceea ce priveşte aplicaţiile transdermice, datorită capacităţii lor ridicate de a merge drept la ţintă, adică la ţesutul inflamat. În general s-a demonstrat că acele cristale lichide cu proprietăţi farmaceutice sunt relativ sigure pentru a putea fi utilizate ca şi medicamente, din moment ce studiile de specialitate realizate până acum au indicat faptul că ele prezintă o toxicitate foarte scăzută.

Cuvinte cheie: azomonoeteramide, nematic, smectic, analiză spectrală, QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship)

STADIUL CUNOAŞTERII

Capitolul 1. Sinteza cristalelor lichide Acest capitol prezintă sinteze de compuşi cu proprietăţi de cristale lichide ca de exemplu

compuşi cu structură piridinică, acizi 4-(4-alchiloxifenilazo) benzoici, diverşi copolimeri, compuşi din seria terfenililor şi noncolinear quaterfenililor.

Astfel, din seria terfenililor, s-a observat că materialele noncolineare nu au activitate lichid cristalină, cu excepţia 4-dodeciloxi-3”-metoxi-p-terfenil, care are o fază monotropică smectică B, iar faza SmA a fost semnalată la un singur compus noncolinear quaterfenil, ceea ce a condus la studii aprofundate asupra acestei clase interesante de materiale.

Figura 1.4. Texturile optice ale acidului 4-(4-deciloxifenilazo) benzoic (3e) la răcire: a) picături

nematice ale lichidului isotropic la 245oC; b) textura Schlieren la 244oC şi c) textura smectică la 176oC.

3

Capitolul 2. Aspecte generale despre cristalele lichide Starea de cristale lichide combină proprietăţile fazei lichide cu cele ale fazei solide. Starea

lichidă este asociată cu capacitatea compusului de a curge, în timp ce starea solidă este caracterizată de o structură ordonată şi cristalină. Solidele cristaline prezintă distribuţii pe distanţe scurte sau lungi în funcţie de poziţia şi de orientarea moleculelor. În general, lichidele sunt amorfe, dar pot prezenta distribuţii pe distanţe scurte în ceea ce priveşte poziţia şi/sau orientarea. Cristalele lichide dau cel puţin distribuţii pe distanţe lungi din punct de vedere orientaţional, dar pot prezenta distribuţii pe distanţe scurte, atâta vreme cât distribuţiile pe distanţele lungi poziţionale dispar. În consecinţă, fazele de cristale lichide reprezintă stări intermediare şi mai sunt denumite drept mezofaze. Formarea de mezofaze de cristale lichide depinde de scopul terapeutic şi de mărimea moleculară, dar şi de semnificaţia analitică pentru identificarea acestora.

Capitolul 3. Aplicaţii ale cristalelor lichide în medicină şi farmacie

Materialele pe bază de cristale lichide sunt unice în proprietăţi şi în utilizări. Cercetările în acest domeniu sunt într-o continuă desfăşurare şi se găsesc mereu noi aplicaţii pentru cristalele lichide. Astfel, cristalele lichide prezintă un rol esenţial în tehnologia modernă.

Proprietăţile fizice şi clinice ale cristalelor lichide colesterice sunt numeroase şi au fost descoperite cu câţiva ani în urmă. Recent, s-a pus accentul doar pe acele proprietăţi care sunt benefice în aplicaţiile medicale pentru termografia cristalelor lichide. Astfel că aceste utilizări în medicină ale cristalelor lichide implică aplicaţii la nivelul pielii pentru a determina temperaturile relative care sunt modificate prin afecţiuni subiacente.

Figura 3.1. Cristale lichide termografice.

În cazurile simptomatice dar nedefinite clinic, cristalele lichide pot ajuta la determinarea locului leziunilor inflamatorii. Un exemplu concret este cazul unui pacient diagnosticat cu artrită reumatoidă juvenilă, cu implicări severe ale tuturor articulaţiilor, mai ales ale articulaţiilor mici ale mâinii.

Figura 3.2. Termograma artritei reumatoide la mâini (a) înainte de tratament şi

(b) după tratament. Termografia cristalelor lichide se foloseşte de asemenea pentru a determina prezenţa şi

extinderea diferitelor tumori.

Figura 3.3. Termograma unor afecţiuni

vasculare la membrele inferioare.

Figura 3.4. Termograma unei tumori la

genunchi.

Compuşii cu proprietăţi de cristale lichide din domeniul farmaceutic pot fi utilizaţi ca: medicamente cu proprietăţi de cristale lichide, cristale lichide pentru îmbunătăţirea solubilităţii produselor farmaceutice, dispersii coloidale cu rol farmaceutic, nanoparticule smectice cu rol farmaceutic, aplicaţii dermice ale cristalelor lichide, sisteme de eliberare a medicamentului.

4

CONTRIBUŢII PERSONALE Capitolul 4. Sinteza şi caracterizarea fizico-chimică a unor noi azomonoeteramide

cu proprietăţi de cristale lichide

4.1. Sinteza azomonoeteramidelor Sinteza azomonoeteramidelor s-a realizat prin condensarea în mediu alcalin a unor

4-(fenilazo) fenoli şi anume: 4-(fenilazo) fenol, şi anume 4-(4'-metil-fenilazo) fenol, 4-(4'-trifluorometil-fenilazo) fenol, 4-(4'-cloro-fenilazo) fenol, 4-(4'-nitro-fenilazo) fenol, 4-(4'-ciano-fenilazo) fenol cu 4-etil-N-cloroacetilanilina, după un mecanism de substituţie nucleofilă bimoleculară (SN

2) [199,200]:

N NR O-Na+ + ClCH2 C NH

O

CH2 CH3

+ NaCl N NR CH2 C NHO

O

CH2 CH3

R = H, CH3, CF3, Cl, NO2, CN.

4.2. Rezultate şi discuţii Randamentele de reacţie ridicate sunt dependente de solubilitatea produşilor de reacţie în

solventul folosit. Temperaturile de topire ridicate sunt datorate prezenţei diferiţilor substituenţi din poziţia

para.

Tabelul 4.1. Date de sinteză ale celor şase azomonoeteramide

Nr. crt.

Formula structurală Denumirea

Formula moleculară M T.t. oC η

%

1. N NN N CH2 CH3CH2 C NHO

O

CH2 C NHO

O 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzen

C22H21N3O2 359 197–198 75,26

2. CH3 N NN N CH2 CH3CH2 C NHO

O

CH2 C NHO

O 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzen

C23H23N3O2 373 191–192 70,72

3. F3C N NN N CH2 CH3CH2 C NHO

O

CH2 C NHO

O 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzen

C23H20N3O2F3 427 185–186 80,18

4. Cl N NN N CH2 CH3CH2 C NHO

O

CH2 C NHO

O 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzen

C22H20N3O2Cl 393,5 210–211 82,65

5. CH2 CH3N NO2N CH2 C NHO

O

N NO2N CH2 C NHO

O 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzen

C22H20N4O4 404 220–221 71,23

6. NC N NN N CH2 CH3CH2 C NHO

O

CH2 C NHO

O 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzen

C23H20N4O2 384 181–182 76,14

5

Se observă că cele şase noi azomonoeteramide prezintă un interval de temperatură pe care topesc lucru necesar substanţelor care prezintă proprietăţi de cristale lichide nematice şi smectice.

Conform cromatogramelor obţinute cu ajutorul unui spectrometru HPGC-MS 5890 MD 5971 la 70 eV, gazul purtător fiind He la 2 ml/min se poate observa că aceşti compuşi sunt puri, fapt demonstrat de apariţia unui singur pic.

Analizele elementală şi spectrale (UV-Vis, FTIR, 1H-RMN, 13C-RMN şi spectre de masă) au confirmat structurile noilor compuşi sintetizaţi.

4.3. Cercetarea proprietăţilor de cristale lichide [199, 200, 209]

4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (1) prezintă un domeniu îngust de temperaturi de existenţă a fazei nematice la răcire.

Fig. 4.38. Diagrama DSC Fig. 4.39. Apariţia fazei nematice din lichidul izotrop la răcire

4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (2) prezintă la încălzire un polimorfism de fază solidă, iar la răcire o fază nematică urmată de o fază smectică A.

Fig. 4.40. Diagrama DSC a 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

(a) (b) (c)

Fig. 4.41. Texturile fazelor (a) solidă, (b) smectică şi (c) nematică

(a) (b) Fig. 4.42. Mezofaza nematică, caracterizată de aşa-numita

textură droplets (a), textura Schlieren (b)

6

(a) (b)

Fig. 4.43. Tranziţia de fază nematic-smectic (a), fază caracterizată de textura evantai (b) 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (3) prezintă la încălzire o

fază smectică A pe un domeniu foarte îngust şi o fază nematică paramorfă.

Fig. 4.44. Diagrama DSC Fig. 4.45. Faza smectică paramorfă

4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4) prezintă texturile nematice şi smectice.

Fig. 4.46. Diagrama DSC Fig. 4.47. Textura tranziţiei N-SA

4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (5) prezintă un efect exoterm la încălzirea din faza solidă şi o succesiune de faze nematic-smectic A la răcire.

Fig. 4.48. Diagrama DSC Fig. 4.49. Faza smectică poligonală

4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (6) prezintă o fază smectic A mai stabilă decât compusul 2 cu substituent metil.

7

Fig. 4.50. Diagrama DSC Fig. 4.51. Faza smectică A

4.5. Corelare structură-proprietate (QSAR)

Am corelat temperaturile de topire ale celor şase noi azomonoeteramide sintetizate, de structurile chimice reprezentate prin diferite proprietăţi structurale denumite generic descriptori. Aceşti descriptori structurali (electrostatici, topologici, termodinamici sau cuanto-moleculari), care reprezintă structurile chimice sunt de fapt o interfaţă între structurile chimice propriu-zise şi proprietatea fizico-chimică studiată. Procedeul de corelare statistică între aceşti descriptori moleculari şi proprietate (activitate) se face prin regresii liniare multiple care este denumit QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) sau QSPR (Quantitative Structure Property Relationship) [210].

4.6. Utilizări ale cristalelor lichide

Starea de cristale lichide constituie probabil cea mai interesantă stare a materiei, care a atras oamenii de ştiinţă din diferite discipline precum chimie, fizică, ştiinţa materialelor, inginerie, medicină şi farmacie [211,212].

CONCLUZII

1. Sinteza azomoeteramidelor constă în condensarea în mediu alcalin a unor 4-(fenilazo) fenoli şi anume: 4-(fenilazo) fenol, şi anume 4-(4'-metil-fenilazo) fenol, 4-(4'-trifluorometil-fenilazo) fenol, 4-(4'-cloro-fenilazo) fenol, 4-(4'-nitro-fenilazo) fenol, 4-(4'-ciano-fenilazo) fenol cu 4-etil-N-cloroacetilanilina, după un mecanism de substituţie nucleofilă bimoleculară (SN

2). Sinteza celor şase noi compuşi s-a efectuat într-un mediu anhidru, acest lucru s-a realizat

cu ajutorul unei distilări azeotrope în care se îndepărtează un amestec azeotrop apă-etanol-benzen, deoarece sinteza azofenoxidului s-a făcut într-un amestec benzen-etanol (1:1 în volume). Durata sintezei este de 5–6 ore, depinzând de natura reactanţilor. Produşii de reacţie sunt frumos cristalizaţi, de culoare galbenă până la brun, cu temperaturi de topire ridicate.

2. Randamentele de obţinere au fost cu atât mai mari cu cât solubilitatea azomonoeteramidelor la rece în solventul ales pentru recristalizare este mai mică.

3. Temperaturile de topire depind de substituenţii prezenţi în poziţia para din structura compuşilor, fiind în general ridicate.

Temperaturile de topire au fost determinate atât în capilar (baie de acid sulfuric) cât şi cu ajutorul aparatelor Boetius şi Sanyo Gallenkamp.

4. Purificarea compuşilor a fost realizată prin recristalizare din toluen. De asemenea puritatea lor a fost verificată cu ajutorul cromatografiei de gaze (HPGC-MS). Cromatogramele au evidenţiat prezenţa unui singur pic pentru fiecare compus purificat.

5. Analiza elementală a fost efectuată cu ajutorul unui analizor CHNOS Vario El. 6. Toţi aceşti compuşi au fost caracterizaţi fizico-chimic (spectre UV-VIS, FTIR, de masă,

1H-RMN şi 13C-RMN). 7. Spectre UV-VIS. Benzile de absorbţie de intensitate medie au putut fi înregistrate la 240–

271 nm, ele fiind consecinţa prezenţei unor benzi de tip benzenoid E sau B. De asemenea s-au

8

observat benzi de absorbţie intense date de benzile de tip K la 347–369 nm şi nişte benzi de intensitate slabă de tip R înregistrate la 408–457 nm.

Benzile de intensitate slabă de tip R din VIS sunt o consecinţă a prezenţei în aceşti compuşi a grupei cromofore –N=N–.

Conjugarea electronilor л din nucleele benzenice duc la apariţia benzilor de intensitate medie de tip E sau B, pe când benzile intense de tip K se datorează sistemului conjugat Ar–N=N–Ar.

Spectrele electronice au fost înregistrate cu un spectrofotometru Jasco V-530 în domeniul 200–700 nm. Soluţiile dioxanice (4 . 10-5) au fost preparate cu 24 ore înainte de înregistrarea spectrelor şi păstrate în loc întunecos.

8. Spectre FTIR. Înregistrarea spectrelor FTIR a scos în evidenţă benzi datorate vibraţiilor de valenţă corespunzătoare νN=N,

2CHOCAr −−ν asimetrice şi simetrice şi νCO-NH amidă I şi amidă II, dar şi benzi datorate nucleelor benzenice, benzi ce caracterizează toţi noii compuşi.

Spectrele FTIR au fost înregistrate în pastilă de bromură de potasiu (KBr-Merck) cu un spectrometru Bio-Rad FTS 135 în domeniul 3500–400 cm-1.

9. Spectrele de masă. Cu ajutorul spectrelor de masă s-au stabilit cu exactitate masele moleculare.

Fragmentele ce caracterizează cei şase compuşi s-au obţinut din ionul molecular prin scindarea unor legături ca O–CH2, CO–NH.

Spectrele de masă au fost obţinute cu ajutorul unui spectrometru HPGC-MS 5890 MD 5971 la 70 eV, gazul purtător fiind He la 2 ml/min.

10. Spectre 1H-RMN şi 13C-RMN. Spectrele de rezonanţă magnetică protonică, au confirmat formulele de structură deduse din ecuaţiile reacţiilor chimice de sinteză.

Spectrele 1H-RMN au fost înregistrate cu un spectrometru Varian EM-360 la 300 MHz în CDCl3 şi DMSO-d6. Deplasările chimice au fost înregistrate faţă de un standard de referinţă intern, şi anume tetrametilsilanul (TMS).

Spectrele 13C-RMN au fost înregistrate cu un spectrometru Varian NMR-System 300 la 125,7 MHz în CDCl3 şi DMSO-d6.

11. Azomonoeteramidelor sintetizate le-a fost studiat caracterul mezomorf prin următoarele metode: microscopie în lumină polarizată ("polarizing optical microscopy" - POM) şi calorimetrie diferenţială ("differential scanning calorimetry" - DSC).

Prima metodă s-a realizat cu ajutorul unui microscop cu lumină polarizată de tip IOR MC-5A echipat cu măsuţă încălzită la viteze de 10oC/min atât la încălzire cât şi la răcire.

Cea de-a doua metodă a constat în analiza compuşilor cu ajutorul unui aparat de tip Perkin Elmer DSC-2 cu aceeaşi viteză de încălzire-răcire (10oC/min). Uneori, pentru separarea picurilor de tranziţie, studiul s-a efectuat şi la viteze mai mici (5oC/min, 2oC/min). Aparatul a fost fixat la o sensibilitate de 5 mcal/s în atmosferă inertă de argon.

12. Majoritatea compuşilor ce prezintă proprietăţi de cristal lichid au fost găsiţi a fi smectogeni cu comportare monotropă prezentând de cele mai multe ori polimorfism al fazei solide. S-a pus în evidenţă pentru unii compuşi şi prezenţa fazei nematice în general paramorfă cu textură marmorată. De asemenea s-a remarcat în cazul mezofazei nematice, aşa-numita textură droplets care, cu scăderea temperaturii se transformă în textură Schlieren , dar şi s-a observat şi tranziţia de fază nematic-smectic, fază caracterizată de textura evantai.

13. De asemenea s-a făcut o corelare între temperaturile de topire şi structurile chimice reprezentate prin diferite proprietăţi structurale denumite generic descriptori. Aceşti descriptori structurali (electrostatici, topologici, termodinamici sau cuanto-moleculari), care reprezintă structurile chimice sunt de fapt o interfaţă între structurile chimice propriu-zise şi proprietatea fizico-chimică studiată. Procedeul de corelare statică între aceşti descriptori moleculari şi proprietate (activitate) se face prin regresii liniare multiple care este denumit QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) sau QSPR (Quantitative Structure Property Relationship).

14. Cristalele lichide termotrope sau liotrope se utilizează sub formă de medicamente (în tratarea bolilor virale, precum herpesul, dar şi în combaterea tumorilor, precum diferite tipuri de

9

cancer), creme, unguente, geluri, dispersii coloidale şi plasturi transdermici în industria farmaceutică şi în cea cosmetică, datorită toxicităţii lor foarte scăzute.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

13. Stasiek J, Jewartowski M, Kowalewski TA. The Use of Liquid Crystal Thermography in Selected Technical and Medical Applications – Recent Development. Journal of Crystallization Process and Technology 2014; 4: 46–59. 19. Martin-Bertelsen B, Korsholm KS, Rose F et al. The supramolecular structure is decisive for the immunostimulatory properties of synthetic analogues of a mycobacterial lipid in vitro. RSC Advances 2013; 3: 20673–20683. 33. Mikielewicz D, Stasiek A, Jewartowski M, Stasiek J. Measurements of Heat Transfer Enhanced by the Use of Transverse Vortex Generators. Applied Thermal Engineering 2012; 49: 61–72. 49. Tietz JI, Mastriana JR, Sampson P, Seed AJ. Novel 5-(4-alkoxyphenyl)thienol[3,2-b] thiophene-2-carboxylate esters: Highly efficient synthesis and mesogenic evaluation of a new class of materials exhibithing the smectic C phase. Liq. Cryst. 2012; 39: 515–530. 50. Chia W-L, Lin X-M. Synthesis and Thermotropic Studies of a New Series of Teraryl Liquid Crystals 2-(4'-Alkoxybiphen-4-yl)-5-Cyanopyridines. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14: 18809–18823. 51. Wei R, Li Y, Zhengan Y. Decay of the nematic liquid crystal system. Mathematical Methods in the Applied Sciences, Wiley Online Library, 2015. 71. Crawford GP, Woltman SJ. Liquid Crystals: A Unique Phase of Matter. In: Liquid crystals: frontiers in biomedical applications, World Scientific Publishing Co.Pte.Ltd., 2014, chapter 1: 1–15. 72. Gaikwad PP, Desai MT. Liquid Crystalline Phase & its Pharma Applications. International Journal of Pharma Research & Review, 2013; 2(12): 40–52. 156. Vardanyan KK, Thiel A, Fickas B, Daykin A. Multicomponent nematic systems with doped gold nanoparticles. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 445–455. 199. Manuela Ileana Petrescu, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Denisa Constantina Amzoiu, Johny Neamţu, Gabriela Rău. Azomonoetheramides with liquid crystals properties. Current Health Sciences Journal 2015; 41 (suplimentul 3): 24–29, ISSN: 2067-0656, electronic edition ISSN: 2069– 4032. 200. Gabriela Rău, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Manuela Ileana Petrescu, Denisa Constantina Amzoiu. Nematic and smectic thermotropic liquid crystals. Revista de Chimie 2015; ISSN 0034-7752, trimis spre publicare. 201. Rău G, Moanţă A, Mogoşanu G-D. Novel azoderivatives as liquid crystals. Revue Roumaine de Chimie 2008; 53(12): 1089–1095, ISSN 0035-3930. 202. Rău G, Mogoşanu GD, Pisoschi CG, Stănciulescu CE. Synthesis, physico-chemical characterization and mesomorphic properties of a novel azoderivatives. Farmacia 2014; 62(3): 486–495, ISSN (print) 0014–8237, ISSN (online) 2065-0019. 204. Manuela Ileana Petrescu, Denisa Constantina Amzoiu, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Johny Neamţu, Gabriela Rău. Electron impact mass spectrometry of some azomonoetheramides. Current Health Sciences Journal 2015; 41 (suplimentul 2): 31–36, ISSN: 2067-0656, electronic edition ISSN: 2069 – 4032. 209. Petrescu Manuela Ileana, Amzoiu Denisa-Constantina, Stoian (Bulearcă) Anca-Mihaela, Stănciulescu Camelia Elena, Berbecaru Anca, Pisoschi Cătălina Gabriela, Neamţu Johny, Rău Gabriela. Cristale lichide – Aplicaţii în medicină şi farmacie. Zilele UMF din Craiova, 5–6 iunie 2015, volum rezumate, XLV: 412, Editura Medicală Universitară Craiova 2015; ISSN 1843-2441. 211. Petrescu Manuela Ileana, Stoian (Bulearcă) Anca-Mihaela, Amzoiu Denisa-Constantina, Berbecaru Anca, Stănciulescu Camelia Elena, Pisoschi Cătălina Gabriela, Neamţu Johny, Rău Gabriela. Cristale lichide – Aspecte generale. Zilele UMF din Craiova, 5–6 iunie 2015, volum de rezumate, XLV: 411, Editura Medicală Universitară Craiova 2015; ISSN 1843-2441.