TEZA DE ABILITARE – OANA SORINA TICA

DE LA FARMACOLOGIE LA OBSTETRICA SI GINECOLOGIE

– O COMPLEXA CALATORIE MULTIDISCIPLINARA

REZUMAT

Deși principalul meu domeniu de interes profesional este ecografia în Obstetrică și Ginecologie,

primele mele activități de cercetare au fost în aria Farmacologiei.

În acest domeniu am fost concentrată către mecanismele de acțiune moleculare ale

diferitelorocitocite și tocolite, căile de semnalizare intracelulara, impactul hormonal, teratologia

și sarcina patologică, lucrând într-o echipă complexăincluzând Medicina Internă,

Morfopatologia, Genetica Moleculară, Biologia Celulară, Psihologia, Neurologia, Radiologia,

Gastroenterologia, Psihiatria ș.a.m.d.

Deși există suficiente informații atât despre caracteristicile morfologice cât și cele farmacologice

ale inervatieiautonome la nivel uterin, importanța exactă a componentei neurologice a modulației

uterine rămâne încă deschisă spre determinare. Fibrele nervoase autonome distribuite în uter

eliberează noradrenalină (din terminațiile simpatice), acetilocolina (din fibrele parasimpatice),

dar în același timp și un mare numar de compusi endogeni ce pot modela activitateamiometrială.

Trebuie menționată și dependența hormonala puternică a receptorilor specifici locali pentru

aproape toți neuromediatorii, in ceea ce privestetipul (sau subtipul), densitatea, sensibilitatea sau

căile de semnalizare intracelulară. De asemenea, asocierea placentei și a membranelor amniotice

(in perioada sarcinii), modifică, suplimentar, nu numai sensibilitatea miometralăfata

deneurotransmițătorii locali, dar și fibrele nervoase regionale, atat ca densitate cat si caeliberarea

mediatorilor.

GPER a fost identificat în mai multe țesuturi inclusiv miometrul. În primul rând, am observat

prezența expresiei GPER la miometrulnegravid de șobolan folosind rt-PCR și imunohistochimie.

Imunoreactivitatea GPER a fost identificată intracelular, așa cum a fost raportată într-o serie de

alte celule.Apoi, folosind un colorant cu difuziune transmembranara lenta, dependenta de

potential, am descoperit că administrarea G-1 (un agonist selectiv al GPER), produce

depolarizareaconcentratie-dependentă a celulelor miometriale. Depolarizarea G-1 indusă a fost

anulata in solutie Na+-free, indicând implicarea influxului de Na în răspuns. În celulele

miometriale, influxul de Na are loc prin intermediul canalelor membranarevoltaj-dependente și a

canalelor cationicenonselective din familia TRPC. Toți TRPC, cu excepția TRPC3, sunt

exprimați în miometrul șobolanului non-gravid, în timp ce miometrului uman îi lipsește TRPC2.

Mecanismul prin care GPER influenteazaconductanta canalelor membranare de Na+ ramane de

stabilit pe viitor. În miometru, similar cu alte țesuturi excitabile, depolarizarea indusa de diferiti

stimuli conduce la deschiderea canalelor membranare de Ca2+ de tip L, urmate de o creștere a

concentratiei de calciu in citosol. O serie de publicații recente, inclusiv a noastră, indică faptul că

administrarea extracelulară de G-1 a indus o creștere susținută a[Ca2+]i. Având în vedere că

apariția Ca2+ în miocitul uterin murin are loc aproape în totalitate prin intermediul canalelor

Ca2+ de tip-L, pre-tratamentul cu nifedipinareducand în mod marcat creșterea de [Ca2+]iG-1

indusă. În solutie Ca2+-free, răspunsul de G-1 a fost aproape nul, indicând o mica sau lipsă de

participare a calciului depozitat la nivelul reticulului sarcoplasmatic. Am examinat o

eventualaparticipare a SOCE în răspunsul la G-1. Epuizarea rezervelor interne de Ca2+ prin

tratament cu thapsigargina, a evocat un SOCE robust care nu a fost afectat prin tratament cu

nifedipina. Răspunsul indus de G-1 a [Ca2+]i a fost similar cu intrarea constitutivă de Ca2+ și nu

pare sa fi implicat mecanismul SOCE. Inițial, GPER a fost evidențiat ca fiind localizat în

reticulul endoplasmatic. În celulele miometriale, G-1 administrat intracelular, prin

microinjecție,produce o creștere rapidă și tranzitorie a [Ca2+]i, cu o amplitudine mărită față de

cea indusă prin administrare extracelulară a G-1 în aceeași concentrație. Având în vedere că G-1

este un compus membranar permeabil, am aplicat de asemenea G-1 pe partea extracelulară a

membranei prin microinjecție, folosind femptotipuri. În acest caz, am observat o creștere mică și

întârziată a [Ca2+]i a cărui formă și cinetică sunt similare cu cele produse de ambele aplicații de

G-1. Imagistica calciului și rezultatele imunocitochimicesusțin localizarea intracelulară a GPER

funcțional. Răspunsul a fost anulat de pre-tratamentul cu G-15 (un antagonist specific al GPER).

Administrarea de G-1 a produs un efect stimulant robust asupra contractilității țesutului uterin

prin creșterea frecvenței și amplitudinii contracțiilor uterine. Considerate împreună, rezultatele

noastre au susținut implicarea activării GPER în depolarizarea și contracția miometrială.

Spre deosebire de GPER, datele noastre au arătat că expunerea acută la E2inhibă intrarea de

calciu prin canalele de tip L deschise prin depolarizarea indusa de concentratii mari de K+.

Efectul nu a fost influențat de G-15, demonstrând că efectul E2este solitar datorită activării ERα.

Putem concluziona că,în mod frapant, efectele diferite asupra contractilității ale E2 și G-1

reprezintă rezultatul efectelor opuse a căilor de semnalizare intracelulara, inhibiția ERα-indusa

pe canalele de calciu de tip L fiind în același timp domninantă. De asemenea, este posibilă o

mascare / inhibiție a activității GPER prin ERα activat, ca o consecință a efectului modulator a

ERα asupra GPER membranar. În cele din urmă, este foarte probabil ca inhibiția contracției

induse de oxitocină prin ERα activat să fie de asemenea rezultatul descreșterii conductanței

canalelor de calciu de tip L, dar inhibiția altor entități ce aparțin căilor de semnalizare oxitocin-

dependente nu poate fi exclusă. Este foarte interesant că estrogenii, prin mecanismulgenomic

”lent” cresc atât structural cât și funcțional intregul complex de semnalizare oxitocin- dependent,

dar prin efectul de tip ”rapid” extranuclear sunt capabili să inhibe activitatea aceluiași complex.

În miometru, efectele ”rapide” ale GPER si ERasunt opuse, și, așa cum am precizat anterior,

acesta este cel puțin rezultatul actiunii asupra conductanței calciului prin canalele membranare de

tip L. De asemenea, E2, dupafixarea peERα, blochează probabil activarea nespecifică a GPER.

Xe C este un antagonist al receptoarilor-canale sensibile la IP3 și, în consecință, blochează

mobilizarea calciului indusa de IP3. Pe parcursul contracției AG II induse, IP3 a fost responsabil

pentru 34,12±11% din calciul total mobilizat în citosol. Efectul este mai puternic asupra

amplitudinii contracțiilor, întrucât frecvențaa scăzut cu doar 18,75±5%.

Receptorii Ry sunt canale de calciu, situate pe depozite intracelulare de calciu. Calciul din aceste

depozite poate fi mobilizat de Ca2+

, cADPR și Ry în concentrații nM. La concentrații înalte (ex:

μM) Ry blochează aceste canale. Bazându-ne pe rezultatele obținute, putem spune că, în

contracțiilemiometriale induse de AGII, Ry 10-6

M a arătat o descreștere a curbei contractilității

cu 11.62±4% și frecvenței oscilațiilor cu respectiv 9.78±7%. Este cu siguranță important să

amintim că 50-60% din veziculele endoplasmatice au ambele tipuri de canale de calciu: sensibile

la IP3, respectiv laRy. Doar 30% din depozitele de calciu Ry-sensibile au strict receptori

pentruRy (20% din toate depozitele endoplasmatice). Aceasta înseamnă că, deși Ry 10-6

M

blochează toate canalele Ry-sensibile, o mare parte a calciului stocat în reticulul endoplasmic

poate fi mobilizat prin canalele IP3 sensibile. Procentajul de 11.62±4% reflectă rolul depozitelor

endoplasmatice de calciu, având doar canale de calciu Ry-sensibile.

Scăderea lentă a acvitității uterine spontane după administrarea singulară de BAF, este mai mult

deact probabil rezultatul reducerii ușoare normale a contracțiilor autonome, după mai mult de o

oră de activitate a țesuturilor, decât efectul direct al BAF asupra miometrului. Aceasta înseamnă

că depozitele lizozomalede calciu nu au aproape nici un rol în depolarizarea membranară

spontană. Putem concluziona că activarea sistemului de semnalizare NAADP-dependentindusa

de E I este implicată în principiu in generarea fortei din timpul contracției uterine.

Studiul nostru in vitroasupra mușchiului miometrului sugerează că ionii Mg2+

inhibă temporar, la

concentrații terapeutice, activitatea spontanăa miometrului, într-o manieră dependentă de doză,

oprind-o complet la o concentrație Mg2+

de 3mM. Contracțiile miometriale induse de oxitocina

sunt ușor reduse, într-o manieră dependentă de timp și doză (efect maxim la 20 de minute), la

concentrații mult mai mari și cu diferențe nesemnificative între miometrul din timpul sarcinii și

din afara acesteia comparativ cu valorile de control. Aceste rezultate ar putea pune in discutie

utilitateaionului de magneziu in prevenirea travaliului prematur, dar nu și pentru hiperactivitatea

uterină din timpul travaliuluideclansat.

Magneziul posedă un efect vasodilatator direct - 51±14%, in primul rand – 60,74% printr-o

acțiune directa asupra mușchiului vasular neted, diferența (39,26%) reprezentand rezultatul

efectului asupra endoteliului. În același timp, dacă L-NAME inhibă relaxarea indusă de

magneziu asupra aortei normale cu aproximativ aceeași intensitate ca cea obținută prin

administrarea de Mg în preparările dezendotelizate (28±7% față de 31±11%), putem concluziona

ca acțiunea magneziului asupra endoteliului este datorită aproape in totalitate producerii de NO.

În contracția AGII indusă, efectul relaxant uterin al sulfatului de magneziu este dependent de

timp. Este foarte probabil ca acțiunea sa principală să fie reprezentata de o inhibare a mobilizării

calciului intrcelular, în special din depozitele IP3 sensibile.

Contractilitatea uterină spontană și AGII-indusă este puternic dependenta de ciclul ovarian la

sobolan, spre deosebire de miometrul uman,unde doar pe parcursul sarcinii se pot observa

modificări semnificative ale sensibilitatii. De asemeena, nu există nici o corelație între diferitele

faze ale cilului ovarien între om și șobolan, probabil din cauza distribuției complet diferite și

variabilitatea receptorilor specifici, in functie de nivelele hormonale plasmatice.

Am descoperit că fluoxetina și aripriprazolul cresc valorile finale salivare de L-FABP și HJV

comparativ cu valorile inițiale, observate în trei grupuri tratate, demonstrând că ambele

medicamente pot determina modificări salivare detectabile ale concentrațiilor acestorbiomarkeri.

Corelațiile pozitive, fie puternice sau foarte puternice, dintre ser și nivelele din salivă ale L-

FABP și HJV, indică faptul că analiza acestor biomarkeri poate fi realizata utilizând saliva în

locul determinării sanguine. De asemenea, rezultatele sugerează că această combinație nu

produce modificări ale funcției hepatice. Aceste descoperiri indică faptul că nivelele de L-

FABP/FABP1 și HJV/RGM-C pot fi folositoare ca biomarkeri pentru evaluarea functiei

hepatice, și că determinarea salivară o poate înlocui pe cea din ser.

În alt studiu am concluzionat că tratamentul cu aripiprazol poate fi benefic pentru creșterea în

greutate și reglarea metabolică lipidică a pacienților tratați cu mirtazapina și că această

combinație nu produce modificări suplimentare ale funcției hepatice. Cunoștiințele câștigate în

urma acestui studiu arată că nivelele salivare de TNF-α, L-FABP/FABP1 și RGM-C/HJV pot fi

folositoare ca biomarkeri pentru tulburările metabolice și pentru funcția hepatocitelor și că

determinarea lor o poate înlocui pe cea din ser.

Flavonoidele sunt compuși fenolici prezenți în pigmenții fructelor, legumelor, ceaiului verde și

vinului roșu. Au efecte anti-alergice, anti-inflamatorii, anti-canceroase, anti-coagulante și anti-

colesterolice. De asemenea,au fost descrise câteva mecanisme moleculare prin care

flavonoideleisiexercită acțiunea lor anti-canceroasă. Unul dintre aceste mecanismele moleculare

îl reprezintă activitatea anti-oxidantă, care este exercitată prin îndepărtarea directă a radicalilor

liberi, interacțiunea cu membranele celulare sau inhibarea activității xantin-oxidazică, o

importantă sursă de SOR (specii de oxigen radical). Un altul se referă la interacțiunea

flavonoidelor cu căile de semnalizare intracelulara dependente de P13-kinase, Akt/Pkb, tirosin-

kinase, P1KC și MAP-kinase. Aceleași flavonoide pot altera semnalizarea intracelulara indusa de

factorii de crestere, prin inhibarea fosforilăriireceptorilor sau prin blocarea fixarii acestor factori

de receptorii specifici. Activarea genelor implicate in apoptoză reprezintă o caracteristică a

quercetinei (un flavonol) care, în concentrații mari, induce apoptozatimidilat mediată.

Un alt domeniu de cercetare a fost aspectul clinic al terapiei medicamentoase: eficiență,

mecanism de acțiune, efecte adverse, profilaxie.

Am descoperit o corelație puternică între frecvența amenoreei neuroleptic indusă și rata disocierii

antipsihoticelor de receptorii D3 dar nu si de receptorii D2. In acelasi timp, blocarea receptorilor

5HT2a/2cpare să nu aibă nici o implicare în tulburările menstruale.

Sulfatul de mangeziu este un medicament eficient în prevenirea si oprirea crizelor eclamptice,

fără a influența semnificativ valorile presiunii sanguine. Zona sa de acțiune este CNS, probabil

cortexul, structură în care are loc răspândirea valurilor de excitație, responsabile pentru crizele

eclamptice de tiptonico-clonic.

Într-un studiu pe endometru am arătat că ERαesteaproapeexlusiv situat înnucleu, fiind implicat

înprincipalul mecanism de acțiune ale estrogenilor – cel genomic, mecanism

responsabilpentrucreștereasi proliferarea celulara. Creșterea graduală a densitățiiERαîn

endometrul normal de faza proliferativa și,maimult,înhiperplaziasimplă, fiind maxim

înhiperplaziaendometrială complexa, demonstreazăefectulde tip proliferativ al activăriiERα.

FaptulcădensitateaERαscadeînhiperplaziaendometrialăatipicășiestemultmai mic

înadenocarcinoamelede grad scazutsauchiarmaimult, încele de grad inalt,

demonstreazăcăERαeste implicat doarîncreștereașiproliferareacelulelor cu arhitectură conservată

(celule hiperplazicenormalesaubenigne). În celulele atipice șiîn mod special

încazulcelulelormaligne, ERαesteîn mod semnificativmaipuținexprimat, expresiaredusăfiind un

semn de prognostic negativși/saude leziune de grad înalt. Înproliferărilenormaleșibenigne,

expresia GPER este proportional crescutădatorităunuiefect inductor al ERαasupragenelor GPER.

Încelulelecanceroase, proporția GPER/ERαeste constant crescutăcomparativ cu

proliferărilenormalesaubenigne, evidențiindposibilitatea ca in adenocarcinoameleendometriale

GPER săaibă un efect malign ca atare. Susținândaceastă idee existășiobservațiacățesuturile cu un

raport supraunitar GPER/ERαsaumaimult, încele cu GPER pozitive, darERαnegative, au

fostobținute din leziuni severe.

Am publicat un studiu despreutilitateaanalgezicelorșisedativelorînanestezieșiînunitățile de terapie

intensiva. Am concluzionatcă un nivelapropiat de analgezieșisedarereprezintă un scop major

înUnitățile de TerapieIntensivă (ICU), carearputeaîmbunătățiimediatprogonozelepostoperatorii

(reducereaperioadei de spitalizare, reducereariscului de complicațiipulmonare, cardio-

circulatoriișichiarneurologice) și care ar reduce riscul de durerecronică, persistentă,

secundarăintervențieichirurgicale.Există multe substante medicamentoase cu efecteanalgeziceși

sedative care suntfolositoareîn ICU: anestezicelegenerale, analgeziceleopioide, inhibitorii COX,

anestezicele locale etc.

De asemenea, îndepărtareadurerii, a episoadelor de agitațieșiepisoadele convulsive,

folosindmăsurileanalgezice, sedative și anticonvulsivante, reprezintă o parte

importantăîntratamentulleziunilortraumatice ale creierului (TBI).

Acestemăsuriterapeuticelimitează, încelemaimultecazuri, efecteleleziunilorcerebralepost-

traumaticeprimareși, pe de altă parte, previnleziunilecerebralesecundare.

O provocare fundamentala astăzi este descoperirea cat mai precoce a posibilelor anomalii ale

fătului, în special la pacientele care au fost expuse în mod voluntar sau nu la medicamente cu

potential teratogen.

Am raportat un caz de sirenomalie după tratamentul cu carbamazepină și fenobarbital în primele

16 săptămâni de sarcină, fapt care a evidențiat ipoteza foarte interesantă a unei posibile relații

cauzale între terapia cu fenobarbital combinat cu carbamazepină, pe parcursul perioadei

organogenezei fetale și apariția sirenomaliei. Aceasta este probabil consecința efectului

teratogenicsinergetic al celor două antiepileptice. Mecanismul prin care aceste medicamente (sau

derivatele lor epoxide / hidroxide) duc la dezvoltarea anormala a vaselor de sânge, conducând la

aparitia ”arterei viteline”, rămâne spre a fi elucidat. Între timp, acest raport sprijină în continuare

recomandarea de a folosi doar un singur antiepileptic în cazul femeilor însărcinate, pentru a

preveni interacțiunile adverse medicament-medicament. În plus, un screening 2D/3D atent este

absolut necesar pentru toate pacientele epileptice pe parcursul primul trimestru de sarcină pentru

detectarea precoce a posibilelor anomalii fetale, din cauza riscului teratogenic atât indus de

crizele convulsive cât și de terapia antiepileptică.

Tratamentul cu clomifen îmbunătățește fertilitatea prin ovulația indusă, putând fi urmat de o

frecvență mai mare a sarcinilor cu gemeni – 10%, comparativ cu 0,5% în populația normală. De

asemenea, așa cum am arătat în cercetarea prezentă, administrarea acestuia poate „dezamorsa

sistemul baby-maker”: după prima sarcină indusă cu clomifen, alte două sarcini au apărut la un

interval relativ scurt. Din păcate, una din ele a fost de asemenea o molă parțială, iar cealaltă a

fost avort prematur. Aceste observații ridică o problemă serioasă: este foarte probabil ca

clomifenul nu numai că a indus ovulația, dar a și crescut riscul generariiunuia sau mai multe

ovule defectuoase, aspect nu foarte clar menționat în literatura medicală. Faptul că a doua molă

parțială, histologic a fost mai severă, ne conduce la ideea că este foarte probabil să fie rezultatul

de evoluție ”normală a moleihidaditiforme recurente și nu o consecință a terapiei cu citrat de

clomifen.

Unul dintre cele mai sensibile domenii în Obstetrică și Ginecologie rămâne Oncologia

Ginecologică, din cauza impactului său imediat dar și viitor asupra pacientei. Mai dificil este

atunci când boala oncologică complică o sarcină.

Am raportat un caz cu PMCN și, fără un protocol anterior, opțiunea noastră a fost operația

cezariană în momentul declanșării travaliului din cauza mărimii fătului și a tumorii, dar pacienta

a refuzat sfatul medical și, fără alte complicații, a născut un făt sănătos, 3.620 g (fără forceps sau

vid-extracție aplicate în timpul expulziei). Deoarece trei paciente au avut o naștere normală fără

complicații, în ciuda prezenței unui PMCN mare (18/17/12cm; 11.6/10.3/10.5cm; 12/11/5,5cm),

a fost rezonabil să considerăm scazutriscul unei leziuni a chistului pe parcursul manevrei

Valsalva, putandfi inca mai redus prin aplicarea forcepsului in timpul expulziei. Daca IUGR ar fi

survenit, riscul ar fi fost, în mod logic, chiar mai mic. În final, am concluzionat că fără alte

condiții obstetricale speciale, chiar și în prezența unui PMCN mare și a unui făt relativ mare,

nașterea vaginală a nou-născutului este sigură și pe deplin recomandată.

În ultimii ani, de departe cel mai important domeniu de interes pentru mine a fost identificarea

ecografică a sarcinii. Sunt (am fost) focusată pe descoperirea cât mai precoce a posibilelor

anomalii la nivel structural sau funcțional a complexului utero-placento-fetal și să stabilesc

etiologia: genetică, infecțioasă și, foarte important, terapia asociată. Am susținut prezentări

despre morfologia și starea de bine a fătului la cele mai importante evenimente în domeniu:

Congresul Mondial de Ecografie în Obstetrică și Ginecologie, dar și la alte întâlniri, conferinte

etc. specifice.

Am descoperit că terapia cu dexametazonă a fost asociată cu restabilirea tranzitorie a fluxului

end-diastolic în artera ombilicală în mai mult de jumătate din fetii restricționați intrauterin în

sarcinile complicate de preeclampsia severă timpurie. Efectul asupra fluxului Doppler a fost în

concordanță cu o îmbunătățire semnificativă a prognosticului neonatal comparativ cu fetii

arătând un flux end-diastolic persistent absent după administrarea de corticoid.

Ultrasonografia este cea mai importanta metoda de metoda de diagnostic si prognostic in

predictia unui travaliu prematur în sarcina multipla. CL este principalul parametru cu mare

specificitate. Alți parametri precum orificiul intern al colului uterin sau canalul uterin cresc ratele

de predicție până la 85% atunci când sunt asociate cu CL. Lungimea colului uterin de mai puțin

de 2,5 cm intre 14 si 24 săptămâni de sarcină este asociată cu nașterea înainte de termen și

prognostic neonatal mai rezervat.

Tehnicile de sonografie imagistică 3D și 4D sunt fără îndoială folositoare pentru evaluarea

progresului sarcinii, morbiditate și rezultatul ABS. 3D/4D crește acuratețea examinării feței

fetale, relația dintre față și o eventuala banda amniotica și atrage atenția asupra

interferențelordintre banda amniotică și făt. În studiul nostru a reieșit că cu cât banda amniotică

este mai subțire și mai lungă, cu atât rezultatul sarcinii este mai sărac, și cu cât este mai groasă și

scurta, cu atât mai bune sunt rezultatul și prognoza sarcinii.

Am observat că artera ombilicală unica poate fi considerată un factor de risc independent pentru

rezultatul sarcinii și morbiditatea perinatală. SUA poate fi considerat un fundal morfologic în

cazurile cu IUGR. Sarcinile diagnosticate cu SUA izolat ar trebui să beneficieze de o serie de

evaluări ale creșterii fătului. Diagnosticul de SUA nu este o indicație de rutină pentrucariotipare,

dar pentru că rata malformațiilor cardiace asociate cu SUA este ridicată, ecocardiograma fătului

ar trebui efectuată în cazuri suspecte. Nou-născuții ar trebui re-examinați imediat după naștere.

Am raportat că tocoliza cu nifedipinacu eliberare lenta nu determina schimbări ale

hemodinamicii materne si nu a avut nicio influență nici asupra circulației fătului. Astfel,

considerăm că terapia cu nifedipina, in scot tocolitic, pe parcursul trimesterlor doi și trei de

sarcină, este sigură atat pentru mamă cat și pentru făt, inclusiv la pacienții normotensivi.

În alt studiu am concluzionat că bradicardia timpurie a embrionului este asociată cu decesul

embrionului într-u număr semnificativ de cazuri. Atunci când ritmul cardiac al embrionului este

diagnosticat ca fiind lent, există o rata ridicată de anomalii cromozomiale. Există o creștere

semnificativă a procentajului de trisomie 16,18 și 21 în embrionii bradicardiaci. Studiul

evidențiază ca bradicardia timpurie din primul trimestru poate fi asociată cu o prognoză și

rezultat slab pentru sarcină. Bradicardia timpurie persistentă a embrionului sub 85 bpm este mai

mult decât probabil să fie considerată ca un semn de deces iminent al embrionului.

Sindromul transfuzor-transfuzat (TTTS) este rezultatul unei transfuzii de sânge intrauterină de la

un geamăn către al geamăn. TTTS este o condiție fetală serioasă care poate conduce la o

prognoză nefavorabilă maternă și fetala, inclusiv o coagulare intravasculara diseminată.

Am analizat eficiența noastră în detectarea anomaliilor cardiace în săptămânile 11-13 și am

concluzionat că ecografia de cord în primul trimestru este benefică, chiar numai pentru selectarea

unui grup cu risc crescut, care sa fierecomandat pentru o ecocardiografie detaliată la 15

săptămâni de sarcină.

În ceea ce privește activitatea mea didactică, din 2002 până în 2008 am fost preparator

universitar, iar din 2008 până în 2012, asistent universitar în cadrul Disciplinei de Farmacologie,

Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova. În aceată perioadă

am fost efectuat lucrarile practice cu studenții din anul III, de la Facultatea de Medicină, dar și cu

cei din anii II si IV de la Facultatea de Asistenta Medicala si Moase.

Împreună cu colectivul de la Disciplinei de Farmacologie am publicat Ghidul pentru

demonstrațiile experimentale.

Din 2013 până în 2014am fost asistent universitar în cadrul Disciplinei de Obstetrică și

Ginecologie și am lucrat intens cu studenții din anul VIaiFacultatii de Medicină, prezentând

pacienți, etiologia și terapia afectiunilor patologice din obstetrică și ginecologie.

În 2013 am scris cea mai importantă lucrare a mea: Farmacoterapia Obstetricală, 248p,

Editura Medicală Universitară.

Din 2014 sunt sef de lucrari în cadrul Disciplinei de Obstetrică și Ginecologie, Facultatea de

Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova. Încă sunt responsabilă pentru

educația practică și clinică a unor serii de grupe de studenți din anul șase de la Facultatea de

Medicină, dar sunt și lector pentru cursurile despre hemoragiile din trimestrele doi și trei de

sarcină și despre terapia perinatală.

Începând cu 2014 am fost de asemenea lector al cursului Farmacoterapie Obstetricală pentru

studenții din anul patru de la Facultatea de Asistenta Medicala si Moase, Universitatea de

Medicină și Farmacie din Craiova.

Din 2014 sunt membru al Boardului Editorial al CurrentHealthSciences Journal, indexat in

PUBMED CENTRAL.

În toată această perioadă am activat în diverse Comitete și Societăți Stiințifice: Membru,

Societatea Internațională de Endocrinologie Ginecologică, din 2010; Membru, Societatea

Internațională pentru Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie (ISUOG), din 2009; Membru

al Societății Române de Obstetrică și Ginecologie, din 2005; Membru al Societății Române de

Farmacologie, Terapie și Toxicologie Clinică, din 2006.

Din 2013 sunt doctor primar în obstetrică și ginecologie.

Activitatea mea clinică are loc în cadrul Clinicii I de Obstetrică și Ginecologie de la Spitalul

Județean de Urgență din Craiova. De asemenea, am fost invitata și am acceptat colaborarea cu

clinicile private PAN-MED, ALFA-MED si MED LIFE.

Am fost permanent preocupată de creșterea nivelului meu de pregatireclinică, participând astfel

la diferite cursuri postuniversitare: Programul Național de Prim-Ajutor, București, România,

2000; Training în Programare IT pe computere compatibile IBM, Craiova, România, 2000 –

2001; Curs de colposcopie, Craiova, Romania, 2004; Beneficiile contraceptivelor orale

combinate. Eficiență, Reversibilitate, Perspective. Pastila de a doua zi. Craiova, România, 2005;

Curs de pregătire pentru personalul didactic, Craiova, România, 2004; Curs, Contracepția –

posibilități și limite, Craiova, România, 2005; Contracepție pe bază stiintifica, București,

România, 2006; Curs de ecografie în Obstetrică și Ginecologie, Cluj-Napoca, România, 2007-

2008; Curs de ecografie transvaginală, Cluj-Napoca, România, 2007-2008; Curs de colposcopie,

București, România, 2008; Al 3-lea Curs Ian Donald, Filiala Română – Cluj-Napoca, 2011;

ISUOG Curs Educațional, Tehnici Avansate de Sonografie pentru Diagnosticarea Anomaliilor

Congenitale și Ecocardiografiei Fătului, Paris, Franța, 2012.

Am obținut două competente: în Ecografie din obstetrică și ginecologie (2008)și Colposcopie

(2009) si un master in Management sanitar.

Întreaga mea activitate a fost premiată cu trei Titluri și Distincții:

- THE XI INTERNATIONAL CONGRESS OF PHARMACOLOGY, THERAPEUTICS AND

CLINICAL TOXICOLOGY BEST MANUSCRIPT AWARD FOR THE ORIGINAL PAPER:

“Membranalreceptors ER and GPER – thetwo “guilties” for “rapid” estrogenseffects.” A.A.

Tica, Oana Sorina Tica, C.C. Georgescu, Florica Popescu, Sabina Berceanu, D. Hertzog, Alice

Vaduva, 2010, Oradea, ROMANIA.

- INTERNATIONAL SOCIETY OF GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY GRANT

AWARDED FOR THE ORIGINAL PAPER: “Amenorrhea in schizophrenic women -

Correlation with the pharmacodynamic particularities of both "typical" and "atypical"

antipsychotics.”O.S. Tica, A. Chirita, A.A. Tica, M. Barbu, C. Berceanu., at the 14th Word

Congress of GynecologicalEndocrinology, Firenze – Italy, 2010.

- calificativul ”MAGNA CUM LAUDE” din partea comitetului stiințificpentru Teza de

Doctorat: ”Proangiotensina 12: intre rolul de precursor al angiotensinei II si cel de efector

direct. Particularitati pe fibra musculara neteda uterina.” Universitatea de Medicină și Farmacie

Craiova – România, conducatorstiintific: Prof. Dr. Florica Popescu, 2011.

Examinarea ecografică rămâne principala mea preocupare în Obstetrică și Ginecologie și nu

numai. Voi continua studiereaimagistica a patologiei fetale, strâns conectată cu Genetica

medicală, Genetica moleculară și Disciplina de anatomie patologică.

În perioada în care am lucrat în sala de nașteri am fost interesată în mod particular de studierea

preeclampsiei severe cu debut precoce, alegerea momentului optim pentru extracția fătului fiind

o provocare pentru orice obstetrician. Aceasta patologie va ramane un domeniu de interes pentru

mine.

Farmacoterapia în sarcină și lactație reprezintă un aspect cu totul deosebit, impactul posibil

asupra fătului sau copilului fiind extrem de important. De aceea, voi continua cercetarea în

această zonă, încercând să contribui la reducerea riscului reacțiilor adverse provocate de

medicamente în sarcină și in lactație.

Ca farmacolog, principala mea preocupare a fost și continuă să fie miometrul, ocitocicele și

tocolitele, receptorii implicați, căile intracelulare de semnalizare.

Am beneficiat de un grant: G_021_20081210. „Study of GPER as a ”rapid” receptor for

estrogen in myometrialsmoothmuscle”. ProvidedbySunset Molecular Discovery LLC, Santa Fe,

New Mexico, USA. Main investigators:, Andrei Adrian Tica, Oana Sorina Tica. 2009-2011.

Mai mult, datele obținute au reprezentat premizele câștigării unei burse postdoctorale in 2015, in

cadrul Proiectul no. POSDRU/159/1.5/S/136893.2014-2015, prin aplicatia intitulata: GPER

asupra miometrului: o contractilitate uterină regulată și un model pentru descoperirea unor noi

terapii asupra proliferărilor benigne și maligne estrogen-dependente.

Îmi voi continua cercetarea în acest Proiect, care este un studiu multidisciplinar care va folosi

tehnici de top: injecție intracelulară, vizualizare fluorescentă, micrscopieconfocală, PCR în timp

real, western blot, imunohistochimie, și care va veni de asemenea să valorifice infrastructura

obținută prin proiectul: CENTRU DE CERCETARE EXPERIMENTALĂ ASUPRA

ÎMBĂTRÂNIRII NORMALE ȘI PATOLOGICE (ARES). În prezentul proiect dorim să

demonstrăm rolul biologic al GPER în miometrul uman și, în plus, prin folosirea datelor

obținute, sa cream un model funcțional vizand GPER, valid pentru alte țesuturi estrogen-

dependenta. Studiul nostru are patru obiective principale: a) stabilirea pentru prima dată, a

localizării membranare și/sau intracelulare a GPER; b) măsurarea pentru prima dată a variațiilor

densității GPER la nivelul miometrului, în concordanță cu impregnarea hormonala: miometrul

uman negravid (în diferite faze al ciclului ovarian: proliferativ, ovulator și luteal), și gravid (in

sarcina la termen); c) stabilirea efectului stimulării GPER, atât membranarcat și intracelular, cu

G1 (agonist specific al GPER), în absența sau prezența G36 (antagonist specific al GPER) prin

măsurarea dinamicii [Ca]i și variației potentialuluimembranar. Aceasta reprezintă o noutate

absolută; d) studiul relației tamoxifen/GPER asupra miocitelor uterine prin măsurarea dinamicii

[Ca]i și a potențialuluimembranar prin fluorescență – o altă premieră. Administrarea substanței

intracelulare va fi făcută prin injecție intracelulară. Dacă tamoxifenul activează GPER, G36 ar

putea preveni cele mai severe reacții adverse ale tamoxifenului, de exemplu apariția cancerului

endometrial, foarte agresiv la pacienții cu cancer de sân, estrogen receptor pozitiv. În plus, G36

(și analogii săi) poate fi un mijloc terapeutic în cazul cancerului de sân, estrogen receptor pozitiv,

rezistent la tamoxifen, având în vedere faptul că s-a demonstrat efectul proliferativ al G1 asupra

liniilor celulare mamare și ovariane maligne, estrogen sensibile. Folosirea asocierii

tamoxifen/G36, cu efect complet anti-estrogenic, ar fi foarte importantă în terapia altor boli

benigne estrogen dependente: fibromatoza uterină, mastita fibrocistică, hiperplazia endometrială.

Efectul ocitocic al G1 ar putea initia sinteza unor noi clase ocitocice, care pot evita efectele

adverse ale anumitor compusi ”clasici”, cum ar fi ergotamina și prostaglandinele (oxitocina este,

în general, bine tolerata). Daca G36 blochează acțiunea ocitocică a G1,aceasta ar putea contribui

la profilaxia prematură a travaliului, cel puțin ca medicație adjuvantă.

Proangiotensina 12 reprezintă ”cea mai recentă” prezenta în familia angiotensinelor. Teza mea

de doctorat s-a axat pe studiul comparativ al proangiotensinei 12 și angiotensinei II vizand

efectele asupra mușchiul uterin. Rezultatele obținute au fost mai mult decât încurajatoare

determinându-mă să continui cercetarea acestui aspect, principalele obiective fiind: a)

demonstrarea localizării membranare și intracelulare a receptorilor pentru proangiotensina 12,

prin imunohistochimie și tehnici microscopice; b) a doua direcție va viza evidentiereadiferenței

efectelor stimulării receptorilor membranei de cei intracelulari, atât prin măsurarea variației

dinamicii calciului intracelular cat și a potențialul membranar. Tehnicile de măsurare prin

fluorescenta vor fi folosite pentru masurareaCa2+ intracelular și pentru determinarea

modificarilor de potentialmembranar. c) complementar, voi face determinări pe fragmente de

miometru uman. d) a treia direcție va studia similitudinile și diferențele dintre caracteristicile

farmacodinamice ale AGII și cele ale proangiotensinei 12, folsind atât celulele izolate,cat și

fragmente de miometrului uman; e) a patra direcție va fi studiul impactului hormonal asupra

contracției miometruluiPRO12 și AGII indusa.

Intenționez să continui investigarea, în Farmacologia experimentală, a rolului depozitelor

intracelulare decalciu în contracția uterină.

Magneziul este folosit ca medicație profilactică în pre-eclampsie, pentru a preveni crizele de tip

eclamptic. Cu toate acestea, folosirea sa ca tocolitic este încă dezbătută. Am demonstrat, fără

îndoială, că magneziul este un tocolitic eficient într-o manieră dependentă de timp: consider că

acest subiect este foarte interesant și voi continua să îl studiez în mod special din punct de vedere

clinic și terapeutic, dar și experimental.

Intenționez să-mi îmbunătățesc sistemul de prezentare din cadrullucrărilor practice, micro-

cursurilor sau cursurilor de Obstetrică și Ginecologie. Intentionez să mă implic intensiv în

organizarea predării / planului de pregătire a studenților pentru disciplina de Obstetrică și

Ginecologie. De asemenea, doresc să particip la organizarea dezbaterilor științifice studențești

viitoare în domeniul Obstetricii și Ginecologiei.

O alte provocare, pentru care mă voi pregăti intens, va fi predarea în limba engleza începând cu

2017.

Voi continua de asemenea să lucrez cu rezidenții în obstetrică și ginecologie. Specializarea în

obstetrică este una cu totul specială, în grija medicului fiind atât mama cât și fătul. Astfel, este o

responsabilitate foarte mare pregătirea atât teoretică, dar și practică a unui viitor obstetrician. Voi

încerca și sunt sigură că voi reuși să ma achit de această responsabilitate la un nivel foarte ridicat.

Intenționez să mă implic intensiv în organizarea tuturor evenimentelor specifice: simpozioane,

conferințe, mese rotunde, seminarii, care vor avea loc în cadrul disciplinei de Obstetrică și

Ginecologie, Departamentul 8 – Mama și Copilul.

Creșterea vizibilității va fi un rezultat direct al intensificării activității mele științifice viitoare.

Îmi voi continua activitatea ca membru al comitetului editorial al CHSJ și sper să acced de

asemenea și la altele, ca un rezultat al numărului crescut al publicațiilor în reviste cu factor de

impact semnificativ. Voi încerca să-mi intensific activitatea și să-mi diversific participarea în

diverse Societăți Naționale și Internaționale/ Comisii/ Comitete Științifice.