한국임상약학회지 제18권 제2호Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2. 2008

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모델 기반학적 신약개발에서 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션의 역할

윤휘열1·백인환2·서정원2·배경진3·이만형3·강원구3·권광일2*

1중외제약 중앙연구소 신약연구실, 2충남대학교 약학대학 임상약학 연구실, 3대구가톨릭대학교 약학대학

The Role of PK/PD Modeling and Simulation in Model-based New Drug Development

Hwi-yeol Yun1, In-hwan Baek2, Jeong-won Seo2, Kyung-jin Bae3, Mann Hyung Lee2, Wonku Kang3

and Kwang-il Kwon2*

1Drug Dissovery Lab · (pk), Cerrtral Research Institute, Choongwae Pharma Corporation, Kyonggi, Korea2College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, Korea

3College of Pharmacy, Catholic University of Daegu, Daegu, Korea

In the recent, pharmacokinetic(PK)/pharmacodynamic(PD) modeling has appeared as a critical path tools in new drugdevelopment to optimize drug efficacy and safety. PK/PD modeling is the mathematical approaches of the relationshipsbetween PK and PD. This approach in new drug development can be estimated inaccessible PK and PD parameters,evaluated competing hypothesis, and predicted the response under new conditions. Additionally, PK/PD modeling pro-vides the information about systemic conditions for understanding the pharmacology and biology. These advantages ofPK/PD model development are to provide the early decision-making information in new drug development process, andto improve the prediction power for the success of clinical trials. The purpose of this review article is to summarize thePK/PD modeling process, and to provide the theoretical and practical information about widely used PK/PD models.This review also provides model schemes and the differential equations for the development of PK/PD model.

□ Key words - Pharmacokinetic(PK)/Pharmacodynamic(PD) modeling, new drug development process.

최근, 하나의 신약을 개발하는데 평균적으로 15년 이상의

기간이 소요되며 약 1조원($1.1~1.7billions)이상의 천문학적

금액이 투입되는 것으로 보고 있다1). 하지만 임상 관련 기초

의·약학 지식 및 평가 기술의 발전은 약물 개발 및 허가를

위한 임상 시험의 유효성 및 안전성 평가의 감도를 높이게

되었다.

그로 인해 전임상 시험 단계에서 확정된 신약 후보 물질

중 많은 물질이 임상 시험 실패로 인해 drop-out되고 있다.

Figure 1에서 보는 바와 같이 이러한 현상은 1990년대 중반

부터 시작되어 2000년대 후반인 현재 신약 개발 산업이 고

비용-고위험-저효율(high cost-high risk-low efficacy) 산업으

로 변화되어 가고 있는 실정이다2-4). 그러므로 전 세계의 제

약회사 및 Food and Drug Administration(FDA)를 비롯한

여러 허가관련 기관에서는 이러한 현상을 개선하기 위해 신

약 개발을 위한 R&D 생산성 재고에 필요성을 절실하게 느

끼고 있다. 이러한 해결책에 일환으로 미국의 FDA에서는

2004년 3월 “Innovation or Stagnation, Challenge andOpportunity on the Critical Path to New Medical Products”

의 보고서 발표를 시작으로 효율적인 신약 개발을 위하여

critical path 관련 문서를 제공하고 있다5-7).

2004년에 발행된 “Innovation or Stagnation, Challengeand Opportunity on the Critical path to New Medical

Products”및 “Critical path: Frequently asked questions”에

의하면 critical path의 정의는 신약 개발 방법의 효율성 향상

을 위해 기존의 경험에 의존한 신약 개발 방식을 탈피한 근

거에 기반한 과학적이고 효율적인 신약 개발의 과정이라 정

의하고 있으며 그 역할 및 critical path tools에 대한 예시는

다음과 같이 나타내고 있다1,8).

• 약물의 안전성과 유효성을 초기 단계에서 예측하여 신속

하고 효과적인 약물 개발 결정을 함

• 약물의 안전성과 유효성을 초기단계에서 예측하여 임상

Correspondence to : 권광일

충남대학교 약학대학

대전광역시 유성구 대학로 79 충남대학교 약학대학

406호 임상약학실 Tel: +82-42-821-7310, Fax: +82-42-823-6781E-mail: kwon@cnu.ac.kr

모델 기반학적 신약개발에서 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션의 역할 85

시험 적용 여부를 판단함

• 대량 생산 기술을 확보하고, 최종 생산물의 품질 보증을

확보함

• Critical path tool의 예시: Animal models of humandisease, Biomarker, modeling & clinical trial design, Quality

assessment technology

이와 같이 최근 신약 개발 과정은 고전적 경험 위주의 신

약 개발 방식에서 객관적 근거에 의한 신약 개발 방식으로

변화될 것으로 예상된다(Table 1). 이러한 신약 개발 과정에

서 객관성 및 효율성 확보를 위해서는 성공적인 임상 시험

수행 및 각 개발 단계에서의 시험 성공 예측력 확보가 반드

시 필요하고, 이를 위해서는 기존의 신약 개발 방식과는 다

른 새로운 관점의 신약 개발 접근이 필요하다. 이러한 새로

운 관점의 신약 개발 과정을 모델-기반학적 신약 개발

(model-based drug development)이라 한다.

모델-기반학적 신약 개발(model-based drug development)

은 전임상 및 임상 시험 수행을 위해 수학적-통계학적 모델

을 설정하고 설정된 모델을 바탕으로 simulation을 통해 예

측력을 확보함으로써 신약 개발의 결정 과정을 보다 객관적

으로 만들어 준다9). 이러한 추세에 발맞추어 FDA에서는 신

약 개발 전 과정에서 model 활용을 위한 시험 다자인 및 데

이터 분석을 위한 가이드라인인 “Guidance for industry:Exposure-response relationships (Study design, data analysis

and regulatory application)”을 2003년에 발행하여 신약 개

발 과정에 적극적으로 활용하고 있다10).

이 논문은 모델 기반한적 신약 개발을 위한 PK/PD model

개발의 방법 설정 및 자주 사용되고 있는 PK/PD model에

대한 수학적 수식, model에 따른 profile의 변화, 그리고

model의 특징들에 대해 기술하고, 요약하는 것을 주 목적으

로 하고 있다.

Pharmacokinetics(PKs)

Pharmacokinetic model은 투여된 용량에서 혈장에서의 시간

Table 1. Comparison between traditional drug developmentand model-based drug development9)

Traditional decision-making approaches

Model-based decision-making approaches

Data based Knowledge based

Hidden intuition Transparent logic

Empirical Predictive

Subjective Objective

Fig. 1. (A) 10-years trends in biomedical research sending1), (B) 10-years trends in major drug and biological product submission toFDA1), (C) The success rate all phase in drug development5)

86 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008

에 따른 약물 농도 경과를 해석하는 것이다. Compartmental

PK model(model dependent analysis)은 이러한 시간에 따른

혈장 농도 변화를 해석할 목적으로 가장 널리 사용되고 있다.

또한 non-compartmental PK analysis(model independent

analysis)로서 AUMC (Area Under the Moment Curve)를 이

용한 moment analysis가 활용이 되고 enzyme kinetic

(saturation kinetic)을 나타내는 Michaelis-Menten kinetic도 자

주 활용된다. 이러한 PK model은 농도 경과에 대해 정의함으

로써 PD model의 input function으로 제공된다.

Pharmacodynamics(PDs)

Pharmacodynamic model은 약물의 효과와 PK model에서

의 혈장 농도와의 관계를 설명하는 것이다.

Pharmacodynamic model은 효과가 유무로 나타나는 all or

none response와 농도의 전 범위에 걸쳐 약물의 효과를 나타

내면서 hyperbolic의 관계(graded response)를 가지는 linearmodel(eq. 2), Emax model(eq. 1), sigmoid Emax model(eq. 3)

로 분류될 수 있다11).

여기서 E는 effect, C는 effect site에서의 농도이다. Emax는

약물이 나타내는 최대효과를 나타내며 EC50은 Emax의 50%

를 나타내는 농도를 의미하고, γ은 Emax model의 곡선의 기

울기를 변화 시키는 factor이다. Linear model은 약물농도(C)

가 EC50에 비해 매우 낮은 경우(C<<EC50)이며 S는 직선의

기울기이다(eq. 2).

eq.2:E = S×C

Sigmoid Emax model은 Emax model을 변형시킨 것으로 γ값

을 갖는다. γ은 곡선의 기울기에 영향을 미치는 값으로 곡선

의 sigmoidicity를 나타낸다.

때로는 약물농도가 zero일 때에도 약리적 효과가 측정될

수 있는데(예를 들면 혈압이나 심박동수, 호흡률 등) 이런

경우를 baseline effect (E0)라고 부르며 앞의 model에 E0을

포함하여 나타낼 수 있다(eq. 4) 12).

Baseline effect와 마찬가지로 약물의 효과가 약리적 효과

평형 상태(E0)에서 일정하게 inhibition하는 경우에는 다음과

같은 식으로 표현할 수 있다(eq. 5) 13).

약물농도가 일정한 농도 이상에서 약리적 효과가 측정되는

경우(threshold concentration)에는 threshold concentration을

나타내는 농도(C0)를 포함하여 나타낼 수 있다(eq. 6) 13).

PK/PD model의 개념

Pharmacokinetic(PK)/pharmacodynamic(PD) relationship

Pharmacokinetics(PK)는 투여된 약물의 시간 경과에 따른

농도변화 추이를 나타내며 Pharmacodynamics(PD)는 약물이

작용부위에서 나타내는 약리학적 반응 또는 약물과 수용체간

의 상호작용으로 나타나는 약리학적 효과와 약물농도와의 관

계라고 정의할 수 있다12). 투여된 약물이 혈장 또는 다른 생

리액에서의 약물농도에 따라 직-간접적으로 약리학적 효과를

나타낼 때 약물의 흡수, 분포와 약물의 효과발현과의 연관성

연구를 통해 각각 측정된 parameter를 연결하여 PK/PD

model을 만드는 것이 가능하다. 이러한 model은 약물농도

및 용량에 따른 약리 효과를 적절한 함수로 표현하여 시간

경과에 따른 효과의 강도를 예측하는데 사용될 수 있다11).

일반적으로 요약하면 약효와 혈중 농도 간의 관계는 지연

현상에 따라 3가지로 나타낼 수 있다. 첫 번째 관계는 약물

의 혈중 농도와 약효가 일치하는 관계이다. 이 관계는 약효

의 지연현상이 나타나지 않는 경우로서 figure 2-(A)와 같이

혈중 농도 대 약효의 관계 그림이 일직선을 나타나게 된다.

하지만 대부분의 약물은 혈중 농도와 약효가 정확하게 일치

하지 않고 여러 이유로 인해 지연현상이 나타나거나 내성이

나 내약성으로 인해 약효가 빠르게 나타나게 된다.

혈중 농도에 비하여 약효가 지연되는 경우는 figure 2-(B)

와 같이 혈중 농도 대 약효의 관계 그림에서 counter-

clockwise hysteresis가 나타나게 된다. 이러한 경우는 일반적

으로 PK상 또는 biophase상의 분포의 지연으로 나타나게 되

거나, 약물의 작용 mechanism상 약효의 생성 및 소실에 간

접적 매개체를 통해 나타나는 지연, 약물 수용체와 약물 간

지연된 해리 속도로 인한 영향 등으로 나타나게 된다. 또한

약효가 감작(sensitization)되어 나타날 때와 유효 성분에 의해

약효가 나타날 때도 혈중 농도 대 약효의 관계그림이

counter-clockwise hysteresis로 나타날 수 있다 (Figure 2-(c)).

이와 반대로 인체의 homeostasis또는 약물의 내성 및 내약성

의 발현으로 인해 약효가 혈중 농도에 비하여 빠르게 나타나

는 경우가 생기는데 이러한 경우 혈중 농도 vs. 약효의 관계

graph 는 clockwise hysteresis를 보이게 된다 (Figure 2-(c).

이처럼 약물 농도와 약물 효과를 연결할 수 있는 model을

개발하는 것은 최적의 약물치료를 위해 중요한 의미를 갖는

다. PK/PD model은 투여된 약물의 효과가 발현되는 시점,

효과의 크기 정도 및 효과의 지속시간을 나타내주어 약물

농도-효과 관계를 잘 이해함으로써 실제 임상에서 효과적인

eq .1 :EEmax C×EC50 C+------------------------ γ 1=( )=

eq .3 :EEmax C

γ×

EC50γ

Cγ

+--------------------------=

eq .4 :E E0

Emax Cγ×

EC50γ

Cγ

+--------------------------+=

eq .5 :E E0

Emax Cγ×

EC50γ

Cγ

+--------------------------–=

eq .6 :EEmax C C0–( )γ×

EC50 C0–( )γC C0–( )γ

+--------------------------------------------------------------=

모델 기반학적 신약개발에서 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션의 역할 87

약물 투여 용법(dose regimen)을 적정화하는데 이용될 수 있

다14). 또한 신약 개발 과정에서 사용되는 biomarker의

clinical validation을 위해서도 PK/PD modeling이 효과적으로

활용될 수 있으며 특히 신약 개발 단계의 진행에 따라 우여

약물 용량을 결정하는 데에도 활용될 수 있다. 즉 임상 1상

시험 결과 생성된 PK 및 PD 데이터로 도출된 PK/PD

model로부터 임상 2상에 사용될 수 있는 적정한 투여 방법

을 simulation할 수 있어 임상 2상 시험을 위한 약물 투여

용량 결정 및 이에 따른 효과를 예측하는 것이 가능하다.

Model Components

Pharmacokinetic (PK) parameter 산출을 위한 약물의 혈중

농도는 약물 투여 후 직접 측정하거나 그 약물에 대하여 이

미 확립되어 있는 약물동태에 기초하여 예측된 값을 사용할

수 있다. 약물동태학적 (pharmacokinetic) 특성은 약물의 흡

수속도(ka), 흡수정도(F), 소실속도(kel) 및 반감기(t1/2), 분포용

적(Vd) 등과 소실형태(linear 및 nonlinear 등) 등의 PK

parameter로서 파악될 수 있다. 약물의 효과를 나타내는

pharmacodynamic (PD) parameter는 약물 투여 후 나타나는

생리적 반응을 직-간접적으로 측정하여 산출한다14). 약물의

약물동력학(pharmacodynamic)적인 특성은 수용체에 대한 친

화력 (affinity, EC50), 약물의 활성 (efficacy, Emax) 및 효과-

농도 곡선에서의 sigmodity (Hill coefficient, ã)로서 표현된

다(Figure 3)11,12,14-16).

PK/PD model의 종류 및 특징

Figure 3에서 보는 바와 같이 체내에 흡수 또는 투여된 약

물이 약효를 나타내는데 까지는 여러 과정을 거치게 된다.

이러한 과정을 간단히 표현하면 약물의 PK와 PD는 약물 용

량에 대한 시간에 따른 약효 또는 약효 발현을 위한 과정상

의 변화에 대한 함수로 표현 가능하게 된다. 이러한 함수는

기존의 약물동태학적 정보와 약물동력학적 정보의 수학적 연

관성을 부여하게 되어 기존의 주관적 방식의 데이터 해석이

아닌 객관적 방식의 데이터 해석을 가능하게 해준다. 다시

말하면 PK/PD modeling의 기본적인 목적은 약물 동태학적

정보와 약물동력학적 정보의 수학적 연관성을 부여하여 해석

하는 것이라 할 수 있다.

정확한 PK/PD modeling을 위해서는 약물동태학적 정보를

포함하여 약물의 기전, 약효의 특성에 대한 종합적인 이해를

바탕으로 하여야 한다. 이렇게 개발된 PK/PD model은 임상

적인 데이터 및 파라미터의 정량화, 실제 실험을 통해 검증

하기 힘든 가설의 검증, 기존 데이터를 사용하여 새로운 환

경에 적용 시 예측을 가능하게 함으로써 신약 개발 시에서

장점으로 작용할 수 있다. 현재까지 전세계적으로 널리 사용

되거나 약물의 특성에 따른 대표적인 PK/PD model은 table

2에 나타내었다. Table 2에서 보는 바와 같이 다양한 model

들이 데이터 해석을 위해 사용되고 있지만 이 논문에서는

가장 대표적으로 사용되고 있는 simple direct effect model,biophase distribution model, slow receptor-binding model,

indirect response model에 대해 요약 및 언급하도록 하겠다.

Simple direct effect model

Simple direct effect model은 약물의 혈중 농도 변화

profile과 약효 변화 profile이 일치하는 경우를 설명할 수 있

는 모델로서 model scheme은 figure 4에 나타내었다. 약효와

혈중 농도의 peak time이 일치하는 경향이 있으며 혈중 농

도 변화에 따른 약효는 다음과 같은linear(eq7-1), log-

linear(eq7-2), Emax(eq7-3), sigmoid Emax model(eq13-4) 등

의 수식으로 설명할 수 있다. 이 모델의 경우 약효의 지연

현상이 나타나지 않으므로 약효 발현의 속도 결정은 약물의

PK특성에 의해 결정되며 용량 변화에 따른 PK 및 PD

profile의 변화는 figure 4나타내었다17-20).

eq.7-1:E = m·A+εeq.7-2:E = log(A)+ε

eq7 3 :E–Emax C×EC50 C+-----------------------=

eq7 4 :E–Emax C

γ×

EC50γ

Cγ

+-------------------------=

Fig. 2. The relationships between plasma concentration anddrug effect

Fig. 3. Basic components of pharmacodynamic models of drugaction.14)

88 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008

Direct effect: slowly reversible (Slow receptor binding

model)

Slow receptor binding model은 혈중 농도의 영향이 약효

에 직접적으로 영향을 주는 개념으로 simple direct effect

model과 유사하다. 하지만 simple direct effect model과는 다

르게 혈중 농도를 표현하는 central compartment의 약물이

약물 반응을 매개하는 receptor와 결합하는 속도가 약효 발

현의 속도 결정 단계로서 작용한다고 가정 하고 있다. 그러

기 때문에 약물이 receptor에 association되는 속도에 따라 약

효의 지연현상이 나타날 수 있다. 이 모델의 model scheme

과 모델 설명을 위한 differential equation은 figure 5와 eq.8-

1에 각각 나타내었다.

이 모델의 경우 약물과 receptor간의 in vitro실험을 통한

equilibrium dissociation constant(kd) 가 model 을 설정하기

위한 중요한 정보로 사용될 수 있는데 일반적으로 in-vitro

실험을 통해 kon값과 koff값을 산출하는 것은 불가능 하지만

equilibrium dissociation constant(kd)는 관찰이 가능하다. 관찰

된 kd값을 선행 정보로 하고 eq. 8-2 식을 사용하면 model

parameter중 kon또는 koff값 중 한가지 값을 secondary

parameter로 설정 가능하며, 이는 모델 파라미터 개수를 줄이

게 되어 model 설정 시 장점으로 작용한다. 이 모델은 주로

1일 1회 요법으로 사용되는 calcium channel blocker의 PK/

PD model 설정 시 유용하게 사용될 수 있다21,22).

Biophase distribution model

혈중 약물 농도는 보통 혈장의 것을 측정하지만 PD

model에 연결되어 효과에 직접적으로 영향을 주는 PD

model에서의 input은 효과부위(effect site)에서의 약물농도에

해당한다. 혈장에서의 약물농도와 효과부위에서의 약물농도

간의 관계는 항상 같을 수도 있고 시간에 따라 그 비율이

변할 수도 있다.

정상상태 (steady-state)에서는 혈장과 효과부위에서의 약물

농도는 평형을 이룬 상태여서 그 비율은 일정하다. 그러나

정상상태가 아닌 경우 혈장과 효과 부위와의 농도 평형은

분포과정 때문에 느려질 수 있다. 이러한 분포상의 지연으로

두 농도간 비율이 시간에 따라 변하며 시간 경과에 따라 측

정된 농도와 관찰된 효과를 나타내보면 시간 차이가 생기게

된다. 예를 들면 최대 효과가 나타나기 전에 혈중 최고 농도

에 도달하거나, 혈중 농도가 감소함에도 불구하고 효과의 강

도가 증가하게 되며 혈중 농도가 더 이상 측정되지 않을 때

까지도 효과가 지속되기도 한다. 이런 효과발현의 지연 형태

를 혈중 농도 변화 (x축)에 따른 효과 (y축) 곡선으로 나타낼

때 counter-clockwise hysteresis loop를 관찰할 수 있다23-26).

혈장과 수용체 부위와의 약물평형이 지연되는 것 이외에도

활성 대사체가 생성되는 경우 또는 항상성 반응이 일어나는

경우 약리적 반응이 지연될 수 있다. 이러한 여러 요인이 더

욱 복잡한 model을 필요로 하게 되고 혈장농도-효과 곡선으

로 나타낼 때 hysteresis loop가 관찰된다. 이러한 특징을 나

eq.8 1 :dRC

dt-----------– kon RT RC–( ) C koff RC⋅–⋅ ⋅=

eq.8 2 :kd kon koff⁄=–

Table 2. Principle mechanisms of action of drugs andassociated PK/PD models16)

PK/PD models

Reversible response

Simple direct effects

Biophase distribution

Slow receptor-binding

Basic and extended indirect effects

Signal transduction

Irreversible response

Cell or target inactivation

Enzyme inactivation

Signal transduction

Tolerance response

Counter-regulation

Desensitization

Up- or down-regulation

Precursor pool depletion

Fig. 4. Simple direct effect model and PK/PD profiles39)Fig. 5. Direct effect: Slowly reversible(Slow receptor bindingmodel)

모델 기반학적 신약개발에서 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션의 역할 89

타내는 약물은 같은 혈장농도라 하더라도 loop의 상승부위

또는 하강부위에 위치하느냐에 따라 약리적 반응은 아주 다

르게 나타나게 된다. 이렇게 약물학적 효과가 지연되거나 간

접적으로 나타날 때는 하나의 분리된 가상의 effect

compartment를 pharmacokinetic model에 더하여 나타낼 수도

있다 (Figure 6) 23-26).

이러한 effect compartment는 효과 부위에서의 농도를 나

타내며 PK model의 한 부분이 아니라 central 또는 peripheral

compartment에 연결되는 PD compartment에 해당한다. 또한

mass balance는 고려하지 않고 단지 효과 부위의 시간에 따

른 농도 변화만을 설명하는 것이다.

약물의 effect compartment로의 출입을 나타내는 keo는 delay

parameter로서first-order constant이다. Effect compartment로의

약물의 이동(influx)은 first-order process에 의해 일어나지만

그 양은 PK model의 central과 peripheral compartment 사이

의 약물 이동과 비교하면 거의 무시할만하며 effect

compartment로부터 plasma compartment로의 약물 이동은 거

의 이루어지지 않는다. 따라서 plasma compartment와 effect

compartment간의 약물 평형은 delay parameter (keo)에 의해

서 결정되며, 약리적 반응의 크기는 effect compartment에서

의 약물농도와 속도 상수 keo에 의해 결정된다26). 이 모델을

설명하기 위한 differential equation은 eq.9.로 표현할 수 있

으며 또한 keo의 증가에 따라 지연효과는 더욱 뚜렷하게 나

타나게 된다.

하지만 용량이 증가 하더라도 keo값에 변화가 있는 것이

아니기 때문에 용량 증가에 따른 최고 효과 도달 시간

(TEmax)은 용량과 무관하게 동일한 값을 가진다(Figure 7).

Indirect response model

약물농도 변화와 효과 간의 일시적인 지연은 indirect

response mechanism에 의해서도 일어난다. 약물 반응이 나타

나기까지 내인성 물질을 합성하거나 분해하는 과정에서 반응

시간이 소비되는 것이다. 이처럼 약물 농도와 효과 사이의

시간 차이가 분포 과정에 의한 것이 아니라면 반응 기전에

기반한 indirect response model을 적용하여야 한다. 실제로

많은 약물들이 indirect response에 의한 약효 반응을 일으키

는 것으로 추측되고 있다.

Indirect response model은 prothrombin complex activity

synthesis rate의 변화에 의해 나타나는 warfarin의 항혈액응

고작용을 나타내기 위해 nagashima 등에 의해 사용되었으며

또한 fluticasone propionate의 혈중 농도에 따른 cortisol의

억제 반응, methylprednisolone 투여 후 basophile의

trafficking 반응 등의 설명에 사용되어 왔다 27,28). 이러한 각

각의 경우 약물의 용량을 증가시켜 이 반응을 조절하는 요

소를 자극 또는 저해하여도 반응의 증가는 천천히 일어난다.

관찰되는 반응은 실제로는 약물의 유입과 분포를 자극 또는

저해하는 과정에 의해서 증가하거나 감소한다.

Dayneka 등은 이러한 개념을 정리하여 가장 일반적인 반응

의 유형을 계산할 수 있는 네 가지의 indirect pharmacodynamic

response model을 제시하였다27-32). 기본적인 indirect response

model을 통하여 이론적인 근거를 제시하고 관찰된 반응을

적용할 수 있다. 먼저 반응의 변화율은 반응의 유입 또는 생

성을 결정하는 zero-order rate constant인 kin와 반응 소실을

결정하는 first-order rate constant kout에 의해 조절된다. 효과

부위의 농도가 Emax-model로 연결되는 kin을 자극하거나 저

해함으로써 또는 kout를 자극하거나 저해함으로써 반응이 변

화한다.

모든 model에서 R(response)은 미리 정한 baseline 값(R0)

에서 출발하며 악물 투여 후 시간 경과에 따라 변화하고 결

국은 R0로 되돌아간다고 가정한다. 또한 이 model들에서 R

은 실측된 반응의 변화를 나타내는 반면 효과 부위는 약물의

작용으로 자극 또는 저해 기전이 일어나는 구분된 장소를 의

미하고 있다(eq. 10-1).

Figure 8에서 model I과 II 저해 기전에 따라 일어나는 전

형적인 저해 반응의 과정을 보여주고 있다. Model I은 반응

의 유입을 결정하는 kin을(eq.10-2), model II는 반응의 소실을

결정하는 kout을 각각 저해하여 반응이 일어나는 과정을 나타

낸다(eq.10-3). Cp는 시간에 따른 혈장 내의 약물 농도이며

IC50은 효과 부위에서 최대 저해의 50 %를 나타내는 약물의

농도를 뜻한다. 마찬가지로 model III(eq.10-4)과 IV(eq.10-5)

는 각각 약물의 유입과 소실을 조절하는 요인을 자극하여 약

물 반응이 일어나는 과정을 나타낸다. Smax는 약물의 최대 효

eq .9 :dCe

dt--------- keo Cp Ce–( )⋅=

Fig. 6. Biophase distribution model39)

90 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008

과이며 SC50은 최대 자극의 50 % 효과를 나타내는 효과 부

위에서의 약물 농도이다.

실제로 많은 약물이 내인성의 생리적 물질의 분비를 저해

하거나 자극하는 기전을 통해 약효를 나타내므로 indirect

response modeling은 많은 약물에 광범위하게 응용되며 보다

복잡한 모델이 개발되어 다양한 약물에 적용되고 있다30,31).

Vitamin K epoxide reductase inhibitor로 작용하는 warfarin

의 prothrombin complex activity를 감소 작용29,33), H2-

receptor antagonist 약물인 nizatidine의 gastric acid분비의 감

소 작용29,34), 스테로이드 제제인 prednisolone의 cortisol

secretion 분비 억제 및 면역 반응 세포(T-cell, basophile 등)

의 traficking 작용29,34-37)등은 indirect response model I의 예

로 설명이 가능하다.

Model II의 예로서는 이뇨제로 많이 사용되는 furosemide

의 Na+, Cl-이온의 분비의 증가 작용29,37), cholinesterase

inhibitor로 사용되는 pyridostigmine의 muscle response의 증

가 작용29,37)등이 대표적 예이다. 천식 치료제로 사용되는

terbutaline의 호흡량 증가 작용29,37)은 model III로 설명될 수

있으며, 부작용인 hypokalaemia는 model IV로 설명이 가능

하다29,37).

eq .10 1 :dR0

dt---------– kin kout R0⋅–=

eq .10 2 :dRdt-------– kin 1

Imax Cp×IC50 Cp+------------------------–

⎝ ⎠⎛ ⎞ kout R⋅–⋅=

eq .10 3 :dRdt-------– kin kout 1

Imax Cp×IC50 Cp+------------------------–⎝ ⎠

⎛ ⎞ R⋅ ⋅–=

eq .10 4 :dRdt-------– kin 1

Smax Cp×SC50 Cp+-------------------------+⎝ ⎠

⎛ ⎞ kout R⋅–⋅=

eq .10 5 :dRdt-------– kin kout– 1

Smax Cp×SC50 Cp+-------------------------+⎝ ⎠

⎛ ⎞ R⋅ ⋅=

Fig. 7. Characteristics of PK and PD profile using biophase distribution model16)

Fig. 8. Indirect response models29)

모델 기반학적 신약개발에서 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션의 역할 91

Model estimation methods

우리가 실험을 통해 얻는 데이터는 다음과 같은 수식으로

간단하게 표현할 수 있다(eq. 11) 38).

eq.11:Data = Systematic component+Error

위 수식을 통해 볼 때 systematic component는 우리에게

information을 제공하는 data이고 error는 data의 noise로서

data해석에 장애 요인으로 작용한다. 모든 model의 목적을

위 두 가지 요소를 서로 분리해 내는 것을 궁극적인 목적으

로 하지만 error와 systemic component간의 구분을 정확하게

하는 것은 불가능하기 때문에 error를 최소로 하여 가장 실

측치에 가까운 이론치를 산출하는 것을 목표로 한다. 이러한

목표를 수학적 표현으로 다시 말하면 목적함수 값(OBJF,

objective function value)의 최소화로 설명할 수 있다.

여기서 목적함수 값(OBJF)은 이론치와 실측치의 차이인

잔차(residual)의 제곱의 합으로 표현될 수 있다.

Ordinary Least Squares(OLS)

Random error가 관측값의 크기에 상관없이 등분산을 가진

다고 가정하는 경우로서 OLS법을 사용하여 OBJF값을 아래

와 같은 식(eq.12)으로 나타낼 수 있다. OLS법은 관측값의

범위가 넓지 않은 경우 효율적으로 사용될 수 있다38,39).

Weighted Least Squares(WLS)

OLS법의 경우 관측값의 크기에 상관없이 등분산을 가정하

고 있으므로 model을 이용한 fitting시에 낮은 관측값에 비하

여 높은 관측값이 fiiting에 더욱 많은 영향을 주게 된다. 즉

다시 말하면 높은 관측값이 낮은 관측값에 비하여 fitting에

더욱 중요한 요소로 작용하게 된다. 하지만 일반적으로 관측

값의 크기가 커짐에 따라 분산도 증가하게 되고 관측 범위에

서 실측된 관측값 모두가 fitting에 필요한 동일한 요소로 작

용하여야 한다. 이러한 현상을 고려하기 위해 사용할 수 있

는 estimation method가 weighted least square(WLS)법이다.

WLS법은 random error의 분산이 관측값의 크기에 따라

propotional하게 증가한다고 가정하고 그에 따라 관측값에 가

중치를 부여함으로써 모든 관측값이 fitting시 동일한 요소로

작용할 수 있도록 해주며 이때의 OBJF값은 아래와 같은 식

(eq.13)으로 나타낼 수 있다39,40).

WLS법의 수식은 OLS의 수식에 weighting factor(w)를 곱

해줌으로써 각각의 값에 가중치를 부여한다. 일반적으로 w는

1/y, 1/y2으로 준다. 여기서 사용되는 y는 관측값 또는 예측값

모두 사용될 수 있다.

Maximum Likelihood(ML) method

OLS법과 WLS법과는 달리 variance parameter의 model을

지정해 줄 수 있는 extended least square(ELS)법을 사용한

maximum likelihood(ML)법을 통해 관측값을 예측할 있다.

ML방법을 수식으로 표현하면 아래와 같이 표현할 수 있다(eq. 14)39,41).

l: Number of model output

m: Number of observation time

var: variance equation of each output

ML방법은 OLS법과 WLS법과는 달리 관측값에서의 최대

likelihood값을 구하고 이를 사용하여 model selection criteria

로 사용하여 가장 적절한 model을 구할 수 있게 된다.

Modeling selection criteria

PK/PD modeling에서의 model dependent analysis는

compartment theory를 이용하는 방법으로 PK와 PD의 수학

적 관계를 설명하기 위하여 compartment model을 설정하고

이 model을 사용하여 PK parameter와 PD parameter를

estimation하게 된다.

적절한 model의 선택을 위해서는 visual examination을 통

한 fitting line의 적절성 판단, 모델 선택을 위한 객관적 수

치를 제공하는 akaike information criteria(AIC), schwarz

crtierion(SC)값의 모델간 비교, residual의 sum of square값,

model parameter의 표준편차 및 model parameter간의

correlation정도의 종합적인 비교를 통해 가장 최적화된 모델

을 선정하여야 한다. 이러한 model selection criteria는 아래

표에 나타내었다(Table 3)13).

Model 선정의 판단 자료인 visual examination(goodness of

fit)에서는 parsimony의 원리를 고려하여야 한다. Model

complexity와 goodness of fit간의 관계는 hyperbolic한 관계로

증가 하게 되고 model complexity와 model generalizability는

일정 수준을 넘을 경우 오히려 감소하게 되는 overfitting 현

상이 나타날 수 있게 된다(Figure 9-(A)).

Figure 9-(A)의 경우 관측된 실측값을 model로서 적절하게

설명하지 못한 경우로서 model 설정에 실패한 경우이다.

Figure 9-(C)의 경우 Figure 9-(A), (B), (C) 세 가지 model

중 가장 실측값을 잘 설명하고 있지만 너무 많은 parameter

를 사용하게 되어 model generalizability가 떨어져 model의

목적인 예측력의 확보에 장애가 생기고 여러 상황에 적용될

eq .12 :0OLS obsj predj–( )2∑=

eq.13:OWLS obsj predj–( )2w⋅[ ]∑=

eq .14:ONLL l m In 2π( ) 2d( )⁄⋅ ⋅=

ob sjd predj–

2

varj----------------------------------- In varj( )+∑+

92 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008

수 없기 때문에 model flexibility가 떨어지게 되므로 좋은

model 선택이라 할 수 없다38).

실제 PK/PD model 개발 시에는 이러한 overfitting의 정도

를 목측법으로 확인하기 어렵기 때문에 통계학적인 criteria

를 필요로 하게 되는데 가장 대표적인 criteria가 Akaike

Information Criteria(AIC)와 Baysian information criteria(BIC,

Schwarz criterion, SC)이다.

일반적인 경우의 AIC와 BIC(SC)는 다음과 같은 수식으로

표현할 수 있다(eq. 15, eq. 16) 17,18).

eq.15-1:AIC = 2k-2In(L)

eq.15-2:AIC = 2k+nln(SSE)

eq.16-1:BIC = kln(n)-2ln(L)

eq.16-2:BIC = kIn(n)+nln(SSE)

k = Number of parameters

L =Maximized value of the likelihood

n =Number of observation

SSE= Error of sum of squares

AIC와 BIC(SC)는 모두 compartment 및 parameter 추가/제

거에 따른 model의 개선 유무를 판단할 수 있다. 두 criteria

모두 감소량과는 관계없이 낮은 값을 가지는 model이 높은

값을 가지는 model에 비하여 개선된 model로 판단할 수 있

다. BIC(SC)는 parameter의 증가 및 감소에 대하여 AIC에

비하여 좀더 민감하게 반응 하는 경향이 있다. AIC 및

BIC(SC) 감소량이 -2.19 이상의 경우 OBJF에서 3.84 이상의

감소를 말하므로 유의수준 95% (p<0.05)에서 model 간의

유의한 차이를 말할 수 있다. 하지만 parameter 개수만 증가

또는 감소(nested model)의 경우 AIC 또는 BIC(SC)의 차이

가 변화가 없거나 -2.19 이하로 감소하는 경향이 있다. 이러

한 경우 parameter의 추가(full model) 또는 제거(reduced

model)의 선택은 likelihood ratio test(LRT)방식을 통하여 p-

value를 측정한 후 원하는 유의확률 이하(p<0.05, 0.01)일 경

우 parameter를 추가 또는 제거를 하게 된다. 파라미터 n개

와 m개를 가지는 nested model의 LRT 방식은 아래 식으로

유도할 수 있다(eq. 17) 38).

eq.17-1:AICn = 2n−2LLn

eq.17-2:AICm = 2m−2LLm

eq.17-3:LRT = AICn-AIC+2(n−m)

Eq. 17-3에 의해 계산된 LRT의 값은 p-value로 변환이 가

능하고 p-value가 원하는 유의수준보다 낮은 경우 full model

이 reduced model에 비하여 개선된 model로 생각할 수 있다.

Modeling process및 model properties

Table 3과 같은 model selection criteria에 의해 개발된 PK/

PD model의 가장 큰 목적은 다양한 임상 상황에서의 시험

성공률을 높이기 위한 것이므로 유용한 PK/PD model의 경우

Table 4와 같은 특징을 가져야 한다. 위와 같은 유용한 PK/

PD model을 개발하기 위한 흐름도는 Figure 10에 나타내었

Fig. 9. Relationship between goodness of fit and generalizability as a functions of model complexity38)

모델 기반학적 신약개발에서 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션의 역할 93

다. 효과적인 model을 개발하기 위해서는 model개발을 위한

문제의 설정이 잘 이루어져야 한다. 그 후 시험 목적에 맞는

시험을 수행하고 최대한 정제된 데이터를 얻어야 하며 model

의 목적 및 model selection criteria에 만족하는 model을 설정

하고 model validation을 통한 model을 확인하며 model

robustness 및 flexibility를 확보할 수 있어야 한다38).

Model parameter 변화에 따른 monte carlo simulation

위에서 소개한 model을 바탕으로 주어진 데이터의 PK/PD

특징을 고려하여 적절한 model 설정 및 validation 확보가

이루어지면, 그 다음 단계로 simulation을 통하여 예측력을

확보하는 것이다. 구축된 model을 통한 simulation은 신약

개발 단계 및 임상 시험에서 다음과 같은 활용성을 가진다.

• 전임상 시험 데이터의 simulation를 통한 임상 1상 시험

결과 예측 및 시험 디자인 설정

• 임상 1상 시험 데이터의 simulation를 통한 임상 2상 시

험 결과 예측 및 시험 디자인 설정

• 임상 시험에서 새로운 투여 용량 및 투여 방법에 대한

실험 결과 예측

• 환자 치료 시 simulation을 통한 용량-효과 상관성 예측

본 연구자는 항혈소판 제제인 cilostazol, clopidogrel,

triflusal의 PK와 혈소판 응집효과인 PD와의 상관성을 규명하

기 위하여 적절한 PK/PD 모델을 확립하였고, PK와 PD와의

상관성을 설명하는 K value의 변화에 따른 혈소판 응집효과의

변화를 simulation함으로써 예측력을 확보하였다 (figure 11).

항혈소판 제제 약물 X 100mg을 12시간 간격으로 총 5회

반복 투여 한 약물 혈중 농도의 simulation 결과는 figure 11-

(A)에 나타내었고, PK와 PD의 상관성을 설명하는 model

parameter ‘K value’에 따른 platelet aggregation(%)의

simulation 결과는 figure 11-(B)에 나타내었다. 이 연구 결과

를 통해 구축된 PK/PD model의 parameter인 K value를 통해

simulation하여 platelet aggregation(%)을 예측함으로써 model

을 통한 simulation의 활용 예를 적절히 보여주었다.

Conclusions

최근 기초 과학의 발달은 인류의 복지와 보건 향상에 지

대한 영향을 미쳤지만 이러한 발달에도 불구하고 약물의 유

효성과 안전성 확보에 대한 문제는 신약 개발 산업을 고비

용-저효율 산업화 시키고 있다. 이처럼 제약 산업의 고비용-

저효율화의 주된 원인은 신약 연구 개발 비용이 급격하게

증가하기 시작하는 임상 시험 단계에서의 시험 실패율의 증

가로 인한 것으로 판단된다. 그러므로 미국을 비롯한 선진국

은 신약 개발의 방식을 기존의 경험적인 방식(empirical

Table 3. Model selection criteria.

Criteria

1. Visual examination: Goodness of fit

2. Akaike information criteria(AIC)

3. Baysian information criteria(BIC, Schwartz criterion, SC)

4. Sum of squares of residuals(SSR)

5. Standard deviation of parameter estimates

6. Correlations between parameters

Table 4. Properties of a useful model38)

Properties

1. Ability characterize the observed data and to include the most important features of the data

2. Makes accurate and precise predictions

3. Increases understanding of the system

4. The model is actually used

5. The model is completed on time

6. Logically consistent, plausible

7. Validated by empirical observations

8. Robust to small changes in the data

9. Appropriated level of precision and detail

10. As simple as possible

11. Judged on what it is intended to do

12. Has flexibility

13. Is effective as a communication tool

14. Serves many different purposes

15. May allow for extrapolation outside the data range

Fig. 10. The model development process38)

94 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 18, No. 2, 2008

clinical trial)에서 모델 기반학적 방식(model-based drug

development)으로 전환시키기 위한 여러 가지 방안을 마련하

고 있고, 전임상 단계의 정보를 통한 임상 시험에서의 성공

률 예측을 위한 새로운 기법 개발에 힘을 쓰고 있다.

FDA는 이러한 근거에 기반한 과학적이고 효율적인 신약

의 개발을 위한 연구를 ‘critical path research’라 명명하였다.

Critical path research에는 유효성과 안전성이 확보된 신약

개발의 기간 및 비용을 줄일 수 있는 모든 기술들이 포함되

며, 특히 생체표지자(biomarker), 대리결과변수(surrogate

endpoint) 및 모델링(modeling), 시뮬레이션(simulation) 기술

이 중추적인 역할을 담당하게 된다.

신약 개발 과정에 적합한 생체표지자(biomarker)와 대리결

과변수(surrogate endpoint)의 개발은 신약 개발 초기 단계에

서 개발 결정의 중요한 정보를 제공할 수 있고, PK/PD

model 적용을 위한 초기 정보를 제공한다. 생체표지자

(biomarker)와 대리결과변수(surrogate endpoint)를 PD marker

로 적용한 PK/PD model은 수학적인 상관성을 신약에 부여

함으로써 신약이 우리 몸에 어떠한 작용을 하는지에 대한

더 많은 정보를 제공하게 될 뿐 아니라, PK/PD model을 통

한 예측력의 확보는 서로 다른 환경에서의 simulation을 가

능하게 하여 신약 개발의 실패율을 낮출 수 있다.

이러한 생체표지자(biomarker)와 대리결과변수(surrogate

endpoint)를 사용한 PK/PD model 기술의 활용은 점점 신약

개발의 효율성을 높이기 위한 필수 도구화 되어가고 있다.

비록 현재의 생체표지자(biomarker)와 대리결과변수(surrogate

endpoint)의 개발 및 분석 기술과 이를 활용한 PK/PD model

기술이 약물의 유효성 및 안전성 확보를 위한 절대적인 정

보를 모두 제공하지는 않지만, 현재 신약 개발의 효율성 확

보를 위한 최선의 대안으로 떠오르고 있으며, 차세대 신약

개발 기술의 발전 방향에 대한 확실한 방향성을 제시하고

있다.

Glossary Acknowledgement

이 논문은 2007년 식품의약품안전청 용역연구개발사업

“07082 의약안 231-생체표지자 및 대리 결과 변수의 PK/PD

모델링 적용에 관한 연구 (The study for evaluation of PK/

PD modeling using biomarker and surrogate endpoint)”의 재

원으로 수행된 연구 결과입니다.

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Fig. 11. (A) PK simulation of anti-platelet drug, (B) Plateletaggregation(%) simulation of anti-platelet drug.

AIC Akaike information criteria

AUMC Area under the moment curve

BIC Baysian information criteria

C Drug concentration in plasma

C0 Threshold concentration of drug effects

E0 Baseline effect

EC50 Drug concentration at half-maximal effect

Emax Maximum effect

IDR Indirect response

k Number of parameter

ka Absorption rate constant

kd Equilibrium dissociation constant

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kel Elimination rate constant

keo Delay parameter

kinZero-order production rate endogenous com-pounds

koff Dissociation rate constant

kon Association rate constant

koutFirst-order disposition rate constant for endoge-nous compounds

L Maximized value of the likelihood

l Number of model output

LRT Likelihood ratio test

m Number of observation time

ML Maximum likelihood

n Number of observation

OBJF Objective function value

obsj Objective value of jth subject

OLS Ordinary least squares

PD Pharmacodynamic

PK Pharmacokinetics

predj Predictive value of jth subject

RC Receptor-drug complex

RT Total receptor

SC Schwarz criterion

SSE Error pf sum of squares

t1/2 Half life

var Variance equation of each output

Vd Volume of distribution

w Weighting factor

WLS Weighted least squares

ε Intercept term

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