TheSecondNeurocri.calCareResearchConference

慈恵ICU勉強会2015年10月13日

齋藤慎二郎

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第1回 Neurocritical Care Research Conference

u 2009年u 主催：

Neurocri.calCareSociety(NCS)による研究調査委員会u 目的：

急性神経疾患の臨床、実験、予後研究の発展u 成果：

Neurocri.calCareResearchNetwork(NCRN)の創設：　国際的な共同研究や患者収集が可能に.

Neurocri.calCareSociety(NCS)について•  2003年,SCCMの支持を得て設立されたNPO•  24か国、700名以上の会員(2012年)•  2005年theUnitedCouncilofNeurological

Subspecial.esによって正式にneurologyとcri.calcaremedicineのsubspecialtyとして承認され、fellowshiptrainingprogramを持つ 2

ARDSNETの成功例•  1994年Thena.onalheart,

lung,andbloodins.tute(NHLBI)が大会の後に設立

•  ARDSの管理を改善する目的

•  多くの文献(131)を発表•  世界中のARDSの管理に大

きな影響を与えた•  Low.dalvolumeを始め多く

の治療戦略が浸透

3

TheSecondNeurocri.calCareResearchConference

u 2012年5月18-20日u 資金提供：

•  NINDS(theNa.onalIns.tuteofNeurologicalDisordersandStroke)

•  BaylorSt.Luke’sMedicalCenter(NeuroscienceCenter)inHouston

•  TheIntegraFounda.onu 目的：Mul.modality(多様式、集学的)Monitoring(MMM)

の研究を理解し、発展させることu 出席者：135名(theUnitedStates,Canada,La.nAmerica,

Europe,Japan,India,theMiddleEast)

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① GlobalBrainMonitoringintheNeurocri.calCareUnit

② RegionalBrainMonitoringintheNeurocri.calCareUnit

③ DataCollec.onandInterpreta.on④ Conven.onalClinicalTrialDesignof

Mul.modalityMonitoring⑤ Alterna.veClinicalTrialDesign

TheSecondNeurocri.calCareResearchConference

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①GLOBALMONITORINGINTHENEUROCRITICALCAREUNIT

•  Neuroprotec.on•  Intracranialpressure•  Electrophysiology•  Neuroimaging

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① GlobalMonitoringintheNeurocri.calCareUnit

Regionalmonitoring•  CerebralMicrodialysis•  BrainOxygenMonitoring

•  RegionalCBFMonitoring

•  Etc.

Globalmonitoring•  Neuroprotec.on•  Intracranialpressure•  Electrophysiology•  Neuroimaging

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GlobalMonitoringintheNeurocri.calCareUnit

•  Neuroprotec.onStrokeに対してこれまで2310以上の臨床試験

病態生理

（ターゲットの種類）

時間的変化

相互関係の変化（指数関数的）

空間的変化

施設間の差

例：測定方法の違い

病態生理の複雑性

再現性のあるEfficacyは示されていない！ 8

PDSAmethod(Plan–Do–Study–Act)降圧薬投与

有害性の評価

望ましい生理学的効果

現行治療に追加

SurrogateNeurologicOutcomesの評価

機能予後の評価

例）SAHに対する降圧薬投与の評価

9

ICPmonitoring

ICPモニタリングのControversy•  ICPの絶対値より、治療に対する反応性が予

後と関連？•  ICPモニタリングで予後は改善できるか？

TheBrainTraumaFounda.onや AANSrecommenda.ons（from2007） ICPmonitoringshouldbeini.atedforGCS3–8whenthereisevidenceofanintracraniallesion(Level—IIrecommenda.on).

10

NeurocritCare(2007)6:104–112

ICP>40vs. ICP<20 RefractoryICPvs.ICP<20mmHg

11

NEnglJMed.2012;367:2471–81.

•  多施設RCT•  ICPモニタリングが予後を改善するか？•  ボリビア、エクアドルの病院に重症頭部外傷で入院した13歳以上の患者324人•  ICPモニタリングを行い治療プロトコールに従い治療した群

vs.画像所見と身体所見に基づき治療した群

BEST-TRIPstudy:ICPモニタリングの有用性を検討した初の多施設RCT

12

6ヶ月後の神経予後の複合アウトカム(21の測定項目：0から100%で表示。0が最悪）

ICU滞在期間や、有害事象も変わらず

画像や診察をしっかり行えばICPモニターを挿入しなくとも良いのではないか

13

ICPmonitoringThefutureofresearch•  閾値の設定–  Individualな閾値（現在の20mmHg：1991年Marmarouが外傷databankのデータより算出）

•  脳のコンプライアンスの推定–  ICPwaveform–  Cerebrovascularpressurereac.vityindex(PRx)

•  Regionalmonitoringとの連携–  PbTO2、脳血流

•  PDSAの活用？

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ElectrophysiologyMonitoring

•  Electroencephalogram(EEG)–  Clinicallysilentevents(e.g.,non-convulsiveseizures(NCSz))

–  Clinicallyapparentspells(e.g.,twitching,heartratechanges,nystagmus)

–  levelofseda.on(e.g.,burstsuppressionforhighICPmanagement)

–  Evaluateforbraindeath•  Evokedpoten.al(EP)–  Cri.calcareの場での有用性は確立していない

•  Con.nuousElectrophysiologyMonitoring(cEEG,cEP)

15

ElectrophysiologyMonitoring

Quan.ta.veEEG(qEEG)

定量化（e.g.フーリエ変換）

視覚化(e.g.

display)

データ保存（e.g.記憶媒体の

進歩）

16

US、カナダの27施設で調査が進行中

17

Neuroimaging•  CT　（利点と欠点）•  MRI

–  Cerebralvascularreac.vity•  アセタゾラミドとfunc.onalMRI(fMRI)

–  Oxygenextrac.onfrac.on•  magne.cresonancespectroscopy(MRS)

–  Tostudyrecoveryfromstrokeandprovideunderstandingneuroplas.city（脳の再組織化）•  fMRIとdiffusiontensorimaging

•  PET/SPECT–  分子/代謝レベルの感度が高い（MRIの約10倍）–  虚血、組織障害（分子レベル）の理解には必須–  PET/MRIandPET/CT 18

Neuroimaging

Thefutureofresearch•  診断、現時点での状態を把握•  予後評価•  治療効果のモニタリング•  ‘‘Neuroimagingbiomarkers’’としての役割– surrogate,quan.fiableendpoints

•  患者の層別化（どのパラメーターが有用か）•  Con.nuousmonitoringとの関連

19

Neuroimaging

Neuroimaging研究の障害•  患者背景の違いとアクセス制限•  パラメーターの標準化と撮影方法の統一•  資金•  Neuroimagingの限界

20

1)  CerebralMicrodialysis2)  BrainOxygenMonitoring3)  RegionalCBFMonitoring

②  REGIONALBRAINMONITORINGINTHENEUROCRITICALCAREUNIT

21

② RegionalBrainMonitoringintheNeurocri.calCareUnit

RegionalMMMtechniquesの紹介MMM:Mul.modality(多様式、集学的)Monitoring

1)  CerebralMicrodialysis2)  BrainOxygenMonitoring3)  RegionalCBFMonitoring

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1)CerebralMicrodialysis•  脳内の化学物質のモニタリ

ング•  正確で持続的•  実験室から臨床応用へ（20

年で163以上の文献）•  プローブの挿入方法

（Tunneling法、 bol.ng法）•  低分子量の物質（10,000–20,000daltons以下)

23

•  Glucoseの低値と予後•  Lactate/pyruvate(LPR)と代謝

障害•  LPRの正常値（LRP>25？

>40？)•  Glycerolの低値：細胞膜の障

害やリン脂質の低下•  Glutamateは後期傷害と関連

TBIにおける脳内の糖代謝異常やCMRO2（cerebralmetabolicrateforoxygen）の減少に関する研究で利用されている。

JCerebBloodFlowMetab.1992;12(1):12–24.JHeadTraumaRehabil.2001;16(2):135–48.

BrainRes.1991;567(1):1–10.JNeurotrauma.1988;5(4):315–30.

今後さらに高分子量の物質を測定できるプローベの開発•  インターフェロンや神経伝達物質の測定•  介入研究で治療薬物がターゲットに十分な量が届いているか

24

2)BrainOxygenMonitoringPressureofoxygeninbrain.ssue(PbtO2)

影響する因子Localfactors•  O2消費（neurons,glia）•  O2拡散•  毛細血管の数•  毛細血管の径と長さ•  毛細血管の還流率とflowparern•  ヘモグロビンの酸素放出率Systemicfactors•  血圧•  ICP•  PaO2、PaCO2、pH•  体温•  ヘモグロビンの濃度•  粘性•  ヘマトクリット

NeurocritCare.2011;14(3):361–9.

治療により脳組織の低酸素を改善できるか？

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CritCareMed2009;37:2057–2063

TBI患者のPbtO2モニタリングによる低BtO2と予後の関係を検討したsystema.creview•  1993から2008年•  基準：

n  10人以上n  BtO2monitorn  脳低酸素の定義：BtO2<10mmHgfor>15or30minutesn  ６ヶ月後のアウトカムデータ

以下の３つの文献（150人）のレビュー

26

神経予後（GOS1-3vs.4.5）

　Mortality

unfavorableoutcome:73%vs.43%

55%vs.22%

安全性：292人のレビューでadverseeventsは2名のみ。（血腫）

PbtO2モニタリングによる管理は予後を改善するか？27

PbtO2+ICP/CPP-guidedtherapyvs.ICP/CPP(単独)-guidedtherapyのレビュー•  TBI患者、491名•  RCTなし（2つのProspec.ve、2つのHistoricalcontrol）

unfavorableoutcome:38.3%vs.61.2%

Limita.onが多い•  観察研究、historicalcontrols、異質性（治療介入の種類、機会、患者背景・・）、アウ

トカムの時期

多施設RCTの必要性 28

BrainTissueOxygenMonitoringinTraumaEcBrainInjury(TBI)(BOOST2)

•  Mul.-center,phaseII,randomized,singleblind,controlledstudy•  介入：PbtO2+ICP/CPP-guidedtherapyvs.ICP/CPP(単独)-guidedtherapy•  予定登録者数：182名•  Primaryoutcome：組織低酸素（<20mmHg）の時間の減少•  Secondaryoutcomes：安全性と実行可能性•  予定登録期間　2009年10月から2014年8月まで

ICP<20 ICP≥20

PbtO2≥20 シナリオA介入なし

シナリオCICPを下げる治療プロトコール

PbtO2<20 シナリオBPbtO2を上げる治療プロトコール

シナリオDPbtO2を上げて、ICPを下げる

結果はまだ公表されていない 29

30

3)RegionalCBFMonitoring

CBFEEG

NIRS

TCD ICP

PbtO2

SjO2ect

InvasiveNon-Invasive

単独のモニタリングでは臨床的価値が少ない31

Correla.oncoefficientの応用Pressure-Reac.vityIndex(PRx)–  血圧vs.ICPのcorrela.oncoefficient　（+1

から-1の値をとる)

•  通常の状態ではPRxは-1〜0

•  ICPの上昇に不応性になると+1に近づく Neurosurgery.1997;41(1):11–7discussion17–19.予後との関連性 32

Correla.oncoefficientの応用

ICPvs.AMPの比例係数AMP:•  ICP波形の構成成分の

一つ•  頭蓋内容積の変化を

反映つまりRAPindexは頭蓋内のコンプライアンスの指標（0に近いほど予備能がある）

Thepressure–volumecompensatoryreserve(RAP)index

JNeurosurg.2008;108(1):66–73.

開頭減圧後のRAPの変化

33

Research-orientedsovwareの利用

hrp://www.neurosurg.cam.ac.uk/pages/ICM/about.php34

Cerebralautoregula.onindex

Correla.oncoefficient•  TCD:flowvelocity(FV)– Diastolic,meanandsystoliccomponentsofFVvs.CPP⇨Dx,Mx,Sx

– Diastolic,meanandsystoliccomponentsofFVvs.ABP⇨Dxa,Mxa,Sxa

•  NIRS:.ssueoxygenindex(TOI)–  TOIvs.CPP⇨TOx–  TOIvs.ABP⇨TOxa

35

•  目的：TCDから算出されるautoregula.onindexでどのindexが最も予後と関連するか

•  方法：300名のTBI患者のデータからindex(Mx,Sx,Dx,Mxa,Sxa,Dxa)を算出•  Outcome:死亡 (GOS1vs.3,4,and5),unfavorableoutcome(GOS1and3vs.GOS

4and5).

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•  目的：SAH患者のDelayedcerebralischemia(DCI)をTCDやNIRSから導き出される指数(SxaとTOxa：autoregula.on障害の指数） で予測できるか。

•  方法：対象：入院から5日以内のSAH患者98名。エンドポイント：発症21日以内のDCI

•  結果：n  Autoregula.on障害の指標Sxa:はOR,7.46;95%CI,3.03–18.40と指標

TOxaはOR,4.52;95%CI,1.84–11.07.TCD-vasospasmは OR,1.36;95%CI,0.56–3.33.

n  多変量解析だと指標SxaはOR,12.66;95%CI,2.97–54.07,指標TOxaはOR,5.34;95%CI,1.25–22.84.

Stroke.2012;43(12):3230–7.

37

上記例•  前脈絡叢動脈瘤のSAH•  ABP,ICP,CPPは正常範囲•  TCDではスパズム所見なし•  10日目、左の片麻痺出現、CTでMCA領域の還流障害所見とTCDでスパズム所

見出現

0.5に近い値

4日目の所見

38

1)  DataAcquisiEonandStandardizaEon2)  DataDisplayandVisualizaEon3)  ConnecEvityandIntegraEon4)  DataAnalysisandInterpretaEon

③  DATACOLLECTIONANDINTERPRETATION

39

③ DataCollec.onandInterpreta.on

評価、意思決

定序列データ

記事

画像

時系列データ（ラボデータ

など）

連続データ（波形など）

観察項目

NCCUは特に情報量が集中

様々な形態人間の脳は一度に６つ以上の情報を処理できない

•  そのため多くは単変量的な方法、つまり閾値を設けて一つずつ情報を処理して行動に移している（例えばtemperature>38.5°C、 ICP>20mmHgなど）

一人の患者あたり平均して２００もの変数に直面

Mul.-ModalityMonitoring(MMM)

最大限生かすために

多変量的or非線形的解釈

閾値はすでに臓器障害の限界の表示かも？

40

Clinical-orbio-informaEcsの進歩

interdependentcomponents:1)  DataAcquisiEonandStandardizaEon

²  データを標準化して一つのデータベースへ2)  DataDisplayandVisualizaEon3)  ConnecEvityandIntegraEon

²  各種情報を統合、扱いやすい形にして臨床応用へ4)  DataAnalysisandInterpretaEon

²  生データから重要な情報の抽出、行動可能な情報への変換

Clinical-orbio-informa.csとは　生化学データ、情報、その獲得方法、保存、取り出し、統合、表示、分析、そして意思決定までの適正利用を扱う学問

MMMと臨床研究にはこの情報学のインフラ整備が必須！

41

1)  DataAcquisiEonandStandardizaEon

•  データの収集と保存– 世界中で一貫した方法で行うことが重要

Kiosk-type

• 可動性

• 管理が楽

• フォーマットの制限

• 研究には一手間かかる

Enterprise-levelcentralservers

• 大量のデータ管理ができる

• 管理に専門スタッフを要する（技術、security)

• 研究向き42

•  未解決の問題p データの種類と頻度

ü どれくらいの間隔でデータを記録するか（10分間隔？、5秒間隔？）

ü どのようなデータを記録するか（誰が？どのように？いつ？）

ü 他のデータとの時間的関係性は？

例）ü  有害事象の観察であれば間隔は短い方が良い（調査の目的によっ

て間隔が異なる）ü  １時間おきにマニュアルで記録した値は、平均やコンピュータで１時

間おきに記録したものや15分毎の記録によく相関する 。一方、マニュアルと連続値の間では有意な相違があるとも報告あり

ü  ICP上昇のエピソードの20-40％は誤測定の可能性。

1)  DataAcquisiEonandStandardizaEon

ガイドライン的なものが必要 43

•  デバイスの利用–  ICM+,ICUPilot,BedmasterXA,AxonSystemsEclipseNeurologicalWorksta.on,theCNSMonitor.

•  ガイドライン的なもの–  theNINDSCommonDataElementsproject

（hrp://www.ninds.nih.gov/research/clinical_research/toolkit/CDE_flyer_tbi.pdf）

–  BrainIt

1)  DataAcquisiEonandStandardizaEon

ActaNeurochir(Wien).2010;152:1859–71.

44

2)  DataDisplayandVisualizaEon

•  文章で表示された情報は、エラーの可能性を増加させる

–  vol.169.NewYork:AcademicPress;1991.p.188.•  グラフィック化された情報と予後

IntJMedInform.2008;77:765–77.45

データ表示と可視化で考慮すべき事項

データの統合

直感的に分かりやすい像への変換

データの精製

注釈の付けやすさ

注釈の時間整合性

　オンラインでの利用

ソフトウエアに対する柔軟性

意思決定のサポート（アラームなど）

データベースへの連続性

ガイドラインや参考値の引用

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3)  ConnecEvityandIntegraEon

•  Connec.vity（相互通信能力）現在の問題点1.  Vitalsignmonitorは地域や施設毎に異なる製造業者を使用する傾

向がある。2.  データの出力形式を持たないモニターもある。あっても形式が多様。3.  輸液ポンプのようにリアルタイムでデータを出力しないものがある4.  不完全なデータ（単位を持たない）5.  通信規格の誤使用6.  データの漏洩

企業と政府機関、神経集中治療医のコラボレーションが必要47

FDAのmul.plemedicalmonitors　統合の構想

目標：機器からのあらゆる情報をデータベースへ送り管理すること第一に：あらゆる機器間で情報をやり取りできるインターフェースを確立すること(plugandplay).

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4)  DataAnalysisandInterpretaEon

将来へ向けて–複雑性科学（Complexityscience）の応用–

（Complexityscience：chaostheory,nonlineardynamics,complexadap.vesystems,systemstheoryを扱う学問）Nonlinearanalysis•  Movingcorrela.oncoefficients•  DynamicBayesiannetworks•  Ar.ficialneuralnetworks•  Kohonenself-organizingmaps•  Hierarchicalclusteranalysis•  Timeseriesanalysis(variability,approximateentropy,detrendedfluctua.on

analysisなど).

これらの分析に適応できる高い解像度のデータ管理とツールの開発が重要

49

ComplexityscienceのICU患者研究の例•  53名のICU患者の日々の脈

拍数の変動（600秒）と予後との比較

•  Heartratevariability、 exponenta2、 approximateentropy(ApEn)

エントロピーが低い患者は予後不良で重症度も高い

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1)  Samplesizecalcula.ons2)  Canwedemonstratetheefficacyofmonitoring?3)  Efficacyendpoints4)  Pa.entselec.onandrecruitment

④  CONVENTIONALCLINICALTRIALDESIGNOFMULTIMODALITYMONITORING

51

④ Conven.onalClinicalTrialDesignofMul.modalityMonitoring

Mul.-modalityNeuro-Monitoring(MMM)のRCT1)  Samplesizecalcula.ons2)  Canwedemonstratetheefficacyof

monitoring?3)  Efficacyendpoints4)  Pa.entselec.onandrecruitment

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1)Samplesizecalcula.onsせっかくの研究がfalsenega.vetrialにならないために!

•  小さすぎると検出力不足•  大きすぎると過大評価と研究疲労

•  Effectsizeと nuisance(control)parameters–  正確に推定することが適切なサンプルサイズ算出のカギ

•  計算の基礎はシンプルだが・・・

•  研究の障害となる問題–  enrollmentofineligiblepa.ents–  randomiza.onerrors–  treatmentcrossovers–  failuretoadheretoprotocol-specifiedtreatmentadministra.onand/

orclinicalcare–  lossofpa.entstofollow-up.

53

SampleSizeRe-calcula.on(InternalPilotStudy)の推奨

•  Effectsizeとnuisance(control)parametersの推定をより正確にできる

•  使用されたデータは最終データ解析に含む•  修正内容は研究前に設定する(中間解析の結果で修正する

より優れる）•  通常のPilotStudyはEffectsizeを高く見積もりがち•  以前の研究からの推定は限定的で古い•  Blindedsamplesizere-calcula.on：typeⅠ,Ⅱエラー を最小

限にできる。（実行するのは難しい）•  Par.allyunblindedsamplesizere-calcula.onでtypeⅠエラー

を最小限にしながら検出力を保つことができる

統計の専門家との協力が重要

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2)CanWeDemonstratetheEfficacyofMonitoring?

•  Interpreta.onofMonitoringData– モニタリングデータをどのように解釈するか。– 解釈の一貫性、普遍性の重要性

•  Therapeu.cInterven.ons– 医師個人の判断に任せるのか– プロトコール化するのか

•  IssueswithTrialDesign–  RCTによるmisalignmentの可能性–  Effectsizeの設定が適切か？（8%のabsoluteriskreduc.on）

55

EEGtech:EEGTechnicians;Neuro:NeurologyResidents;NSG:Neuro-surgeryResidents;FloorN:FloorNurse;NICUN:NeuroICUNurse;MICUF:MedicalICUFellow;MICUN:MedicalICUNurse

IntensiveCareMed.2004;30(2):207–12.

•  目的：職種、専門科でEEGの解釈に差があるか。判別能力は介入で改善できるか

•  方法：50人に24問のEEG判読テストを行った。その後レクチャーを行って正答率を比較

56

RCTのTherapeu.cInterven.onsによる違い

医師個人の判断に任せるのか？

プロトコール化するのか？

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2)CanWeDemonstratetheEfficacyofMonitoring?

過去の過ちを繰り返さないために！•  モニタリングの解釈のトレーニングが必要、習熟度

のSurveillanceの継続•  よりPowerfulな分析方法の採用（propor.onaloddslogis.cregression、 slidingdichotomyなど.　後述）

•  現実的なEffectsizeの推定（たとえNが増えても）•  そのためにNeurocri.calCareResearchNetworkの

活用が必要！

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3)EfficacyEndpoints

Efficacyとは•  ‘‘Thepowertoproduceaneffect.’’•  単に機能予後だけでなく– 生理学的パラメーター– バイオマーカー– 画像所見– Qualityoflife　など

•  Efficacyendpointの選択と結果解釈の関連性が複雑

59

CritCareMed.2005;33(10):2207–13.

解釈の例–上昇したICPは増悪因子ではない–ICPを知ることはbeneficialではない –ICPをモニタリングしなくともある程度の診療を提供できる–ICP-directedtherapiesは潜在的なbenefitを相殺するharmを持っているかもしれない

目的：ICPを指標とした管理を行う施設としていない施設の患者予後を比較デザイン：後ろ向きcohort研究介入：

•  ICP使用施設-maintainingICP<20mmHgandCPP>70mmHg•  ICP使用しない施設-MAP90mmHg以上保つ

結果：In-hospitalmortalityrate：34%vs.33%(p=0.87)TheoddsraEoforamorefavorablefunc.onaloutcomefollowingICP/CPP-targetedtherapy： 0.95(95%CI,0.62–1.44).

60

3)EfficacyEndpoints考慮すべき事

•  研究結果は誰に向けたものか？

–  患者ではなく医療者•  新しいアウトカムスケールが必要か

–  ThemodifiedRankinscale(mRS),theGlasgowoutcomescale(GOS)aswellastheextendedGOS

–  これまで十分検討されたスケールがある•  連続変数か2変量変数か

–  Ordinalregressionや shivanalysis•  予後に基づいたアウトカムを利用するべきか

–  患者の重症度に応じてfavorableoutcomeを定義すべき

61

4)Pa.entSelec.onandRecruitment患者選択の概要

62

4)Pa.entSelec.onandRecruitment

除外基準の条件•  安全性：介入の禁忌がある可能性•  倫理面：強制される可能性のある対象（e.g.,prisoners.） •  実施場所や費用面：例として対象が調査施設か

ら遠くに住んでいるなど•  追跡困難:薬物乱用者、未保険者など•  併存疾患：予後が制限されたりや解析に影響を

与える既往や合併症を持つ患者

63

4)Pa.entSelec.onandRecruitment

Highlyorminimallyrestric.veselec.on?•  Highlyrestric.veselec.on– 利点：患者背景の違いによる影響が少ない。内的妥

当性が高まる。– 欠点：コストと時間がかかる。実臨床への応用に制限

がかかる。•  Minimallyrestric.veselec.on– 利点：結果を一般化しやすい。上記欠点の反対。– 欠点：治療効果が曖昧。サブグループの効果は信頼

できる結果を示すには小さすぎる。

64

Lancet.2004;364(9442):1321–8.MinimallyrestricEveselecEonの例

•  TBI患者に対するステロイドの効果を検討した大規模RCT

65

LancetNeurol.2011;10(2):131–9.

highlyrestricEveselecEonの例

66

2075人スクリーニングされて最終的に解析されたのは97人だけ！

67

CritCareMed.2009;37(10):2683–90.

以下の３つの方法でサンプルサイズを減らせるか？1)  Selec.onaccordingtobaselinecharacteris.cs(i.e.,stringentselec.onof

pa.entsmostlikelytorespond)2)  Prognos.ctarge.ng(i.e.,excludingpa.entswithextremeprognosis)3)  Covariate-adjustedanalysis.

68

結果•  患者選択基準を厳密にすることや予後基準を設けることででサンプル

サイズは減らせるがその分登録期間が延びるのでそのメリットは相殺される。

•  Covariate-adjustedanalysisはサンプルサイズをRCTでは16%減らすことができる。

69

4)Pa.entSelec.onandRecruitmentHowcanrecruitmentbemaximized?

•  治療が中央化されている疾患（外傷など）–  24時間調査員が常駐–  対象患者入院時の自動電子通知の使用

•  それ以外の疾患–  Telemedicine–  Networkによる研究参加施設へ搬送

•  Emergencystudyの同意書免除–  Life-threateningsitua.on.–  Obtainingconsentisnotfeasible.–  Exis.ngtherapiesareunsa.sfactory.–  Theinterven.onhasdirectpoten.albenefit.–  Researchcanprac.callynotbecarriedoutwithoutwaivingconsent.–  Thereisadefinedtherapeu.cwindow.–  TheIns.tu.onalReviewBoardhasreviewedandapprovedconsent

documentsthataretobeusedwhenconsentisfeasible.

70

4)Pa.entSelec.onandRecruitment

Forafuturetrialofmul.-modalitymonitoring•  モニタリングをすることによる利益が大きい疾

患を選択する•  リクルートプランを立てる– Broadenrollmentandcovariate-adjustedanalysis

•  各地の研究協力者を利用する

71

⑤  ALTERNATIVECLINICALTRIALDESIGNINNEUROCRITICALCARE

1)  Compara.veEffec.venessResearch2)  Sta.s.csandMethods3)  RandomizedControlledTrials:ReasonsforFailure

72

⑤ Alterna.veClinicalTrialDesigninNeurocri.calCare

•  Neurocri.calCareは脳の障害だけでなく、それに随伴する全身の臓器障害を対象とする複雑な分野である

•  未だに推奨される治療のエビデンスの質は低い

•  理由– 病態生理の理解が不十分である– 質の良い、標準化された前向きデータが不

足している– RCTの成功例が少ない

なんとか理解とエビデンスの質を高めることはできないか73

1)Compara.veEffec.venessResearch(CER)

Efficacy

Canitwork?

RCT

Effec.veness

Doesitwork?

CER!74

JNeurotrauma.2012;29:32–46.75

2)Sta.s.csandMethods

mRS

GOS

ExtendedGOS

Others

BarthelIndex

Ordinalscales

“yes/no”(dichotomized)で良いのか？ 76

Lancet.1998;352:1245–1251.

Alteplase 77

“yes/no”(dichotomized)アプローチの欠点

•  実臨床にそぐわない–  “Alterna.velyitmaybeshownthatanagenteffec.velymovespa.ents

fromthesevereoutcometothemoderatedisabilitygroupandfromthemoderatedisabilitytotherecoveredgroup,i.e.,thatthedrugeffectappliesacrossallgradesofseverityofstroke,movingpa.entstoahighergradeofindependenceintheirac.vi.esofdailyliving.Again,forthiskindofanalysis,clinicallyrelevantshivsneedtobedefinedandjus.fiedinthestudyprotocol.Inthiscaseacategoricalanalysispro-videsmoreinforma.ononthedrugeffectthanadichotomicanalysis.”

bytheCommireeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)(2001)

•  感度の不足とサンプルサイズの誤算WhyHaveRecentTrialsofNeuroprotec.veAgentsinHead

InjuryFailedtoShowConvincingEfficacy?APragma.cAnalysisandTheore.calConsidera.ons

Neurosurgery.1999Jun;44(6):1286-98.78

Neurosurgery.1999Jun;44(6):1286-98.

ほとんどの研究で•  想定される治療効

果50%→60%

•  5%の有意差で検出力80%を設定

•  サンプルサイズ800人

Machadoらの研究ではほぼ致命的な予後を持つ患者30％が含まれていた。結果として検出力は43％まで減少するJNeurotrauma.1999Dec;16(12):1131-8.

患者の予後が大きく異なる事が問題 79

Stroke.2007;38:1911-1915.

Rankが小さい方が効果が高い80

統計的に有意（<0.05)となった研究の割合

Conclusions—　機能スケールをアウトカムとした脳卒中の研究では、順序を考慮した検定を使用する方がより効果的で信頼性が高い結果を生む。適した検定方法としてordinallogis.cregression,ttest,androbustrankstestなどが推奨される。

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Alterna.vetypesofanalysis

•  Par.alpropor.onaloddsmodels•  Shivanalysis(distribu.onofoutcomesacrosstheen.reordinalscale)

•  Theglobalteststa.s.c(combinesseveraloutcomemeasuresintoonesummarymeasure)

•  Slidingdichotomy

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JNeurotrauma.2005;22:511–7.‘‘slidingdichotomy’’とは•  1998年にBarerによって提唱•  統計学的powerの低下と実臨床にそぐわないという２つの欠点を補う新

しい方法•  患者個人の予後に合わせて”good”や”bad”の基準を調整する•  例：予後の良い患者はfullrecoveryを”goodoutcome”とし、予後の悪い

患者は生存を”goodoutcome”に設定する

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91vs.59

86vs.75

Favorableoutcomesの数Ac.vegroup252人（58.6%）vs.Placebogroup218人(50.7%).(95%CI,1.3–14.5%,p︎=0.020).Thecorrespondingoddsra.ois1.38(95%CI,1.05–1.80).

263人(61.2%)vs.206(47.9%).(95%CI,6.6–19.7%,p=0.001).Thecorrespondingoddsra.ois1.71(95%CI,1.31–2.24).サンプルサイズを倍以上にしたpowerを持つ 84

3)  RandomizedControlledTrials:ReasonsforFailure

最近、集中治療領域におけるRCTの失敗の問題点や理由に関する文献が増えてきたが・・・VincentJL.Weshouldabandonrandomizedcontrolledtrialsintheintensivecareunit.

CritCareMed.2010;38:S534–8.MenonDK.Uniquechallengesinclinicaltrialsintrauma.cbraininjury.

CritCareMed.2009;37:S129–35.

•  再現性がない：単施設研究、コントロール群の治療の質の向上•  有用性より有害性が示される傾向•  Preclinicalse�ngとclinicalse�ngの違い•  Preclinicalse�ngでの薬理作用の検討不備•  介入のタイミングの問題

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今カンファレンスの現在の狙い•  MMMによって適切なSurrogatemeasuresのモデルを

追求する

適切なSurrogatemeasuresがこれらの問題解決に役に立つと信じる・・・

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TheSecondNeurocri.calCareResearchConferenceの成果

•  2つのコンセンサス1)  共通の言語を必要とする

²  技術や情報管理2)  Technologyだけでは予後を改善できない

²  特別な手法や介入が必要

•  2つのプロジェクト1)  国際的、多学的カンファレンス

²  NCS,ESICM,SCCM,La.nAmericanBrainInjuryConsor.umの協力

2)  SAHに関するCommonDataElementsプロジェクト²  SubarachnoidHemorrhageInterna.onalTrialistsCollabora.on

と共同で行う

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まとめ

Neurocri.calCareの質を高め患者の予後を改善するために

•  MMMを活用して病態生理の理解と臨床研究を進

める必要がある•  新しい情報学と解析方法を利用するためのインフラ

を整える必要がある•  広いネットワークの確立が必要である

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