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Theo Varella Costa Russo
SÍNTESE ONE-POT DE δ-LACTONAS E 2-PIRIDINONAS A
PARTIR DE BROMETOS ALÍLICOS FUNCIONALIZADOS EM
MEIO AQUOSO
Florianópolis-SC
2017
ii
iii
Theo Varella Costa Russo
SÍNTESE ONE-POT DE δ-LACTONAS E 2-PIRIDINONAS A
PARTIR DE BROMETOS ALÍLICOS FUNCIONALIZADOS EM
MEIO AQUOSO
Dissertação submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Química da
Universidade Federal de Santa Catarina
como parte dos requisitos para obtenção
do grau de Mestre em Química
Área de concentração: Química Orgânica
Orientador: Prof. Dr. Marcus Mandolesi
Sá
Florianópolis-SC
2017
iv
Dados Catalográficos
v
Theo Varella Costa Russo
SÍNTESE ONE-POT DE δ-LACTONAS E 2-PIRIDINONAS A
PARTIR DE BROMETOS ALÍLICOS FUNCIONALIZADOS EM MEIO AQUOSO
Essa Dissertação foi julgada e aprovada para obtenção do Título de
Mestre em Química no Programa de Pós-Graduação em Química da
Universidade Federal de Santa Catarina
Florianópolis, 21 de fevereiro de 2017.
Prof. Dr. Vanderlei Gageiro Machado
Coordenador do Curso
Banca Examinadora:
Prof. Dr. Marcus Mandolesi Sá
Orientador
Profa. Dr
a. Lidiane Meier
(UFSC-Blumenau)
Prof. Dr. Josiel Barbosa Domingos
(DQ-UFSC)
Prof. Dr. Ricardo Ferreira Affeldt
(DQ-UFSC)
vi
vii
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao professor Marcus Mandolesi Sá pela orientação,
incentivo e apoio para realização desse trabalho. Aos colegas do
laboratório 302 Taissa, Thais, Laieli, Adrielle, Mariane, Misael,
professora Tula, Jahn e ao professor Joussef pela boa convivência e
pelas discussões sobre química.
Aos funcionários da Central de Análises e aos demais
funcionários da UFSC pelos serviços prestados. Ao CEBIME
(Laboratório Central de Biologia Molecular e Estrutural) e à técnica Elis
pelas análises de EMAR. À Universidade Federal de Santa Catarina e ao
Curso de Pós-Graduação em Química pela estrutura e ao CNPq pela
concessão da Bolsa de Mestrado.
Aos meus pais e meus irmãos (Bartira, Momtchilo, Iris e
Tomás) pelo amor, carinho, incentivo e paciência. Aos meus amigos
Caio, Dudu, Gordão, Nath, Liara e Val pelas risadas e bons momentos.
viii
ix
Resumo
Nesse trabalho foram desenvolvidas rotas sintéticas para síntese
das α-arilideno e α-alquilideno-δ-lactonas-δ-metil substituídas, α-
arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas e 2-piridinonas-1,3,5,6-
tetrassubstituídas. Os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos (brometos
alílicos), derivados dos α-metileno-β-hidroxiésteres (adutos de Morita-
Baylis-Hillman), são conhecidos precursores de heterociclos e foram
utilizados como materiais de partida. A preparação dos α-metileno-β-
hidroxiésteres foi realizada pela reação entre aldeídos e acrilato de
metila, catalisada por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), em
rendimentos de 62 a 93%, após purificação. Subsequentemente, os α-
metileno-β-hidroxiésteres foram tratados com ácido sulfúrico e brometo
de lítio em acetonitrila, para gerar os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos
em bons rendimentos (70-90%). A síntese das δ-lactonas foi realizada
em quatro etapas reacionais a partir dos (Z)-2-(bromometil)-2-
alcenoatos de maneira one-pot em uma mistura de 2-propanol/água (1:1,
v/v) como solvente: inicialmente obteve-se os produtos de alquilação a
partir da reação entre (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos e acetoacetato de
etila ou propionilacetato de etila em meio básico; em seguida, após
adição de maior quantidade de base e aumento da temperatura, ocorreu a
hidrólise descarboxilativa dos produtos alquilados e se formaram os δ-
cetocarboxilatos, que foram reduzidos com boroidreto de sódio
conduzindo aos δ-hidroxicarboxilatos; posterior ciclização e formação
das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição
x
de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram obtidas em rendimentos globais
entre 34 e 62%, empregando-se condições simples, reagentes acessíveis
e de baixa toxicidade, além de gerar resíduos praticamente inócuos
(água, dióxido de carbono, sais de sódio e álcoois de baixo peso
molecular). Na síntese das α-alqulideno- e α-arilideno-δ-lactonas-δ-
metil substituídas utilizou-se aquecimento por radiação de micro-ondas,
diminuindo consideravelmente os tempos reacionais, em relação ao
aquecimento convencional.
A síntese das 2-piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas foi
realizada a partir dos intermediários alquilados (obtidos pela reação dos
(Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos e acetoacetato de etila em meio básico)
em duas etapas reacionais de maneira one-pot utilizando 2-propanol
como solvente: inicialmente os produtos de alquilação reagiram com
butilamina ou benzilamina (com adição ou não de ácido acético como
catalisador) em reator de micro-ondas para formar os β-enaminoésteres
(compostos instáveis que não puderam ser isolados) in situ; na
sequência, foi adicionado boroidreto de sódio (e ácido acético, caso não
tenha sido adicionado anteriormente) e a reação prosseguiu a
temperatura ambiente por 16 horas conduzindo a formação das 2-
piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas em rendimentos globais entre 32 e
62%. As 2-piridinonas obtidas são compostos inéditos e realizou-se
variações estruturais na posição 1 (variando-se a amina) e na posição 3
do anel (variando-se os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos, precursores
dos intermediários alquilados). Os compostos sintetizados foram
xi
caracterizados por análises de infravermelho e de ressonância magnética
nuclear de hidrogênio e carbono. As 2-piridinonas foram caracterizadas
pelas técnicas já citadas e também pela análise bidimensional HMBC.
Palavras-chave: δ-lactonas, 2-piridinonas, brometos alílicos, síntese one-
pot, micro-ondas, química verde.
xii
xiii
Abstract
In this work, the synthesis of δ-methyl substituted α-arylidene
and α-alkylidene-δ-lactones, δ-ethyl substituted α-arylidene-δ-lactones
and 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-pyridinones was developed. (Z)-2-
Bromomethyl-2-alkenoates (allylic bromides) derived from α-
methylene-β-hydroxi esters (Morita-Baylis-Hillman adducts) are well-
known heterocyclic precursors and were used as the starting materials.
These compounds were prepared through the reaction of aldehydes and
methyl acrylate catalyzed by 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, with yields
ranging between 62-93%. After purification, the α-methylene-β-hydroxi
esters were treated with sulphuric acid and lithium bromide to give (Z)-
2-bromomethyl-2-alkenoates in good yields (70-90%). The synthesis of
δ-lactones was performed in aqueous medium (2-propanol/water, 1:1,
v/v) in a one-pot way involving four reaction steps: initially, the
alkylation products were obtained starting from (Z)-2-bromomethyl-2-
alkenoates and ethyl acetoacetate or propionylacetate in alkaline
medium; then, more base was added and the temperature was increased
to promote the decarboxylative hydrolysis of the alkylation products; the
resulting δ-keto carboxylates were reduced with sodium borohydride to
give δ-hydroxicarboxylates; subsequent cyclization with formation of δ-
lactones occurred after addition of hydrochloric acid. The target δ-
Lactones were obtained with overall yields between 34-62% under
simple conditions, using readily accessible reagents of low toxicity and
generating mostly innocuous residues (water, carbon dioxide, sodium
xiv
salts and alcohols of low molecular weight). The synthesis of δ-methyl-
substituted δ-lactones was also accomplished in a microwave reactor,
which considerably reduced the reaction rates, compared with
conventional heat. The synthesis of 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-
pyridinones was performed from the same alkylated intermediates
(obtained through the base-mediated reaction of (Z)-2-bromomethyl-2-
alkenoates and ethyl acetoacetate) in a one-pot, two-step process using
2-propanol as the solvent: initially, the alkylated products reacted with
butylamine or benzylamine (with or without acetic acid as catalyst) in a
microwave reactor to form the β-enaminoesters (unstable compounds
which could not be isolated); then sodium borohydride (and acetic acid,
if it was not previously added) was added to the reaction mixture and
after 16 hours at room temperature the expecting 1,3,5,6-tetrasubstituted
2-pyridinones were obtained in overall yields between 32-62%. These 2-
pyridinones are novel compounds and structural variations were
performed at the 1-position of the ring (varying the amine) as well as the
3-position (varying the (Z)-2-bromomethyl-2-alkenoates, precursors of
the alkylated intermediates). All compounds synthesized were
characterized by infrared and nuclear magnetic resonance analysis
(hydrogen and carbon). The novel 2-pyridinones were characterized by
the techniques already mentioned and also by two-dimensional HMBC
analysis.
Keywords: δ-lactones, 2-pyridinones, allylic bromides, one-pot
synthesis, microwave, green chemistry
xv
i
Lista de Esquemas
Esquema 1. Reação de MBH para preparação dos α-
metileno-β-hidroxi ésteres 4.......................................................
Esquema 2. Mecanismo proposto por Hoffmann/Hill Isaacs
para reação de MBH...................................................................
Esquema 3. Mecanismo proposto por McQuade e
colaboradores para reação de MBH em meio aprótico...........
Esquema 4. Mecanismo proposto por Aggarwal e
colaboradores para catálise em meio prótico...........................
Esquema 5. Método clássico para preparação dos brometos
alílicos 18 a partir dos adutos de MBH 4..................................
Esquema 6. Método desenvolvido por Ferreira e
colaboradores para preparação dos brometos 18....................
Esquema 7. Síntese dos indóis azocinos 19 a partir dos
brometos alílicos 18.....................................................................
Esquema 8. Síntese da indolizina 25 a partir do brometo
alílico 24.......................................................................................
Esquema 9. Método de Sá e colaboradores para síntese das
tiazinonas 30 a partir dos brometos 18.....................................
4
5
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8
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12
ii
Esquema 10. Síntese das pirano[3,2-c]cumarinas 35 e 36 a
partir dos brometos alílicos 18...................................................
Esquema 11. Rota para formação da δ-hidróxi nitrila 38,
precursora de δ-lactonas............................................................
Esquema 12. Preparação da δ-lactona 33 pelo método de
Tsunoi..........................................................................................
Esquema 13. Síntese das lactonas 45 pelo método de Li e
colaboradores..............................................................................
Esquema 14. Sintese das α-metileno-γ-lactonas pelo método
de Zhang e colaboradores..........................................................
Esquema 15. Método de Batra e colaboradores para síntese
das lactonas 57.............................................................................
Esquema 16. Método de Ramachandran e Bhattacharyya
para síntese das lactonas 49........................................................
Esquema 17. Síntese das lactonas 67 e 68 pelo método de
Roy e colaboradores....................................................................
Esquema 18 Preparação das 2-piridinonas 75 pelo método
de Zhao e colaboradores.............................................................
Esquema 19. Síntese dos corantes 2-piridinonas 78.................
13
15
16
16
17
20
21
21
23
23
iii
Esquema 20. Síntese da 2-piridinonas 81 pelo método de Lee
e colaboradores............................................................................
Esquema 21. Síntese das 2-piridinonas espiro isoxazolinas
86...................................................................................................
Esquema 22. Síntese das 2-piridinonas 85 a partir da reação
de MBH........................................................................................
Esquema 23. Proposta para síntese das δ-lactonas 89 e
possível rota para síntese dos heterociclos nitrogenados 95,
96, 97, e 98....................................................................................
Esquema 24. Formação do carbocátion 99 em reações de
substituição do álcool 4 em meio ácido......................................
Esquema 25. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89 a partir
dos brometos alílicos 18..............................................................
Esquema 26. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89
utilizando aquecimento por micro-ondas e formação do
subproduto 102............................................................................
Esquema 27. Síntese one-pot da δ-lactona
89a.................................................................................................
Esquema 28. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89....
24
24
25
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33
36
37
38
39
iv
Esquema 29. Formação da δ-lactona 89 e do δ-hidroxiácido
104...............................................................................................
Esquema 30. Síntese one-pot das α-alquilideno-δ-lactonas 89
Esquema 31. Mecanismo simplificado proposto para
formação das δ-lactonas 89.......................................................
Esquema 32. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos
brometos alílicos 18 e propionilacetato de etila (108).............
Esquema 33. Possível rota sintética para obtenção de N-
heterociclos..................................................................................
Esquema 34. Preparação dos ceto ácidos 92............................
Esquema 35. Tentativa de obtenção da imina 94 e possível
formação dos subprodutos 113 ou 114......................................
Esquema 36. Preparação do ceto éster 115...............................
Esquema 37. Possível rota sintética para formação de N-
heterociclos..................................................................................
Esquema 38. Método para preparação do β-enamino éster
117.................................................................................................
40
42
44
46
53
54
55
55
57
57
v
Esquema 39. Formação do β-enamino éster 93a em
equilíbrio com o ceto diéster 91a................................................
Esquema 40. Síntese one-pot do N-heterociclo 96 ou 96´.........
Esquema 41. Síntese one-pot da 2-piridinona 96i a partir de
91i..................................................................................................
Esquema 42. Proposta mecanística para formação das 2-
piridinonas 96..............................................................................
Esquema 43. Preparação dos brometos alílicos 18 e síntese
one-pot das δ-lactonas 89 e 107..................................................
Esquema 44. Síntese das 2-piridinonas 96 e possível
formação da δ-lactama 95..........................................................
60
64
66
69
74
76
vi
Lista de Figuras
Figura 1. Centros eletrofílicos dos brometos alílicos
18...................................................................................................
Figura 2. Estruturas de α-metileno-γ e δ-lactonas...................
Figura 3. Estrutura do aminoácido cisteína (57) e do
peptídeo glutationa (58)..............................................................
Figura 4. Moléculas bioativas que possuem o fragmento 2-
piridinona.....................................................................................
Figura 5. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 3-
(4-clorofenil)-3-hidróxi-2-metilenopropanoato de metila (4d)
Figura 6. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 2-
bromometil-3-(2-clorofenil)-2-propenoato de metila (18d).....
Figura 7. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da
mistura de 104k e 89k.................................................................
Figura 8. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-
lactona 107a.................................................................................
Figura 9. Ampliação do sinal do hidrogênio HA na lactona
107a...............................................................................................
10
18
19
22
30
34
41
48
49
vii
Figura 10. Ampliação do sinal do hidrogênio HB na lactona
107a...............................................................................................
Figura 11. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do
hidrogênio HD na lactona 107a...................................................
Figura 12. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do
hidrogênio HE na lactona 107a...................................................
Figura 13. Ampliação do sinal do hidrogênio HF na lactona
107a...............................................................................................
Figura 14. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do
cetoéster 115................................................................................
Figura 15. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do β-
enaminoéster 117.........................................................................
Figura 16. Acoplamentos 3J hidrogênio-carbono distintos
nos compostos 96f e 96´f.............................................................
Figura 17. Análise bidimensional de HMBC do composto
96f..................................................................................................
Figura 18. Ampliação do espetro HMBC do composto
96f..................................................................................................
49
50
51
52
56
59
70
71
72
viii
Figura 19. Ampliação do espetro HMBC do composto
96f..................................................................................................
73
ix
Lista de Tabelas
Tabela 1. Preparação dos adutos de MBH 4................................
Tabela 2. Preparação dos brometos alílicos 18............................
Tabela 3. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89...........................
Tabela 4. Síntese das α-alquilideno-δ-lactonas 89.......................
Tabela 5. Síntese das δ-lactonas 107.............................................
Tabela 6. Preparação dos β-enaminoésteres 93a..........................
Tabela 7. Síntese one-pot das 2-piridinonas 96 a partir dos
cetodiésteres 91................................................................................
29
32
39
42
47
61
65
x
Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos
δ
Ac
apt
Ar
ATF
CCD
Cp
d
DABCO
DBU
dddd
ddq
EMAR
HMBC
EtOH
Deslocamento químico, delta
Acetato
Tripleto aparente
Aril
Ácido trifluoroacético
Cromatografia em camada delgada
Ciclopentenil
Dubleto
1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Duplo duplo duplo dubleto
Duplo duplo quarteto
Espectrometria de massas de alta resolução
Heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy
Etanol
xi
Hz
i-PrOH
LDA
m
MBH
n-BuLi
ppm
q
RMN de 1H
RMN de 13
C
s
sl
SN1
SN2
SN2´
SNacílica
Hertz
Isopropanol
Diisopropilamideto de lítio
Multipleto
Morita-Baylis-Hillman
n-Butil lítio
Partes por milhão
Quarteto
Ressonância magnética nuclear de hidrogênio
Ressonância magnética nuclear de carbono
Singleto
Singleto largo
Substituição nucleofílica unimolecular
Substituição nucleofílica bimolecular
Substituição nucleofílica bimolecular´
Substituição nucleofílica acílica
xii
sxt
t
TAC
THF
Tt
sexteto
Tripleto
Tetra acetato de chumbo
Tetraidrofurano
Triplo tripleto
xiii
Sumário
1. Introdução............................................................................
2. Revisão bibliográfica...........................................................
2.1. Reação de Morita-Baylis-Hillman.....................................
2.2. Brometos alílicos derivados dos adutos de MBH.............
2.3. Lactonas...............................................................................
2.4. 2-Piridinonas.......................................................................
3. Justificativa.........................................................................
4. Objetivos ............................................................................
5. Resultados e discussão.......................................................
5.1. Preparação dos α-metileno-β-hidroxiésteres 4...............
5.2. Preparação dos brometos alílicos 18................................
5.3. Síntese one-pot das δ-lactonas 89......................................
5.3.1. Estudos preliminares...................................................
5.3.2. Síntese das α-arilideno e α-alquilideno-δ-lactonas
89...................................................................................
1
4
4
9
13
22
25
26
28
28
31
35
35
38
xiv
5.4. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 107..............................
5.5. Síntese de N-heterociclos...................................................
5.6. Análise bidimensional da 2-piridinona 96f......................
6. Conclusões e perspectivas..................................................
7. Parte experimental.............................................................
7.1. Considerações gerais..........................................................
7.2. Preparação dos adutos de MBH 4....................................
7.3. Preparação dos brometos alílicos 18................................
7.4. Síntese das δ-lactonas 89 a partir dos brometos alílicos
18..........................................................................................
7.5. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos brometos alílicos
18 e do propionilacetato de etila (108)...............................
7.6. Síntese das 2-piridinonas 96 a partir dos brometos
alílicos 18..............................................................................
8. Referências...........................................................................
Apêndice – Espectros dos compostos sintetizados...........
45
52
70
73
77
77
78
78
79
90
92
98
113
1
1. Introdução
A busca por moléculas complexas que possuem aplicações
científicas e tecnológicas, bem como a descoberta de novas reações e a
procura por métodos sintéticos e analíticos eficientes para preparação e
caracterização de compostos orgânicos, levaram a avanços significativos
na síntese orgânica a partir da segunda metade do século XX.[1, 2]
A síntese orgânica pode ser definida como “a área da química
que estuda a criação e/ou transformação de compostos orgânicos através
de uma sequência de reações químicas planejadas a partir de substrato(s)
simples”.[1]
A partir dessas reações orgânicas se obtém uma ampla gama
de compostos empregados na preparação de uma série de bens de
consumo como medicamentos, produtos de higiene pessoal, insumos
agrícolas, e materiais de uso doméstico e industrial.
A atividade industrial vem causando problemas de poluição
ambiental em praticamente todo planeta e, para mudar esse panorama,
os químicos têm buscado reações mais limpas e sustentáveis. Então,
surge o conceito de química verde, definido como “o planejamento de
produtos e processos químicos buscando reduzir ou eliminar o uso e/ou
formação de substâncias tóxicas”.[3]
Dessa forma, sempre que possível,
práticas de química verde são incorporadas aos métodos sintéticos,
buscando eliminar o uso e a formação de substâncias tóxicas, reduzir ou
eliminar o uso de solventes e auxiliares, bem como obter uma alta
seletividade reacional e elevada economia atômica, evitando a formação
2
de subprodutos. Além disso, busca-se realizar as reações em condições
brandas, considerando os impactos ambientais e econômicos de
processos dispendiosos energeticamente.
Compostos heterocíclicos são frequentes alvos sintéticos,
principalmente devido às suas potenciais aplicações em química
medicinal.[4]
Diversos fragmentos heterocíclicos estão presentes em
biomoléculas (vitaminas, hormônios, hemoglobina, DNA, aminoácidos
essenciais, alcaloides), medicamentos, produtos naturais e compostos
biologicamente ativos, que possuem largo espectro de ação como
anticâncer, anti-inflamatória, antidiabética, antialérgica, antibacteriana,
antifúngica, herbicida, fungicida, inseticida, e inúmeras outras.
Heterociclos também são utilizados como blocos de construção na
síntese de variados materiais como corantes, sensores fluorescentes,
plásticos, reagentes analíticos, células fotovoltaicas, entre outros.
Finalmente, compostos heterocíclicos também exibem propriedades
solvatocrômicas, fotocrômicas e bioquimioluminescentes. Devido à
importância e aplicabilidade desses compostos o desenvolvimento de
novos métodos para síntese de heterociclos é de alta relevância.[5, 6]
Nesse contexto, é importante citar a reação de Morita-Baylis-
Hillman (MBH), uma reação de formação de ligação carbono-carbono
que geralmente ocorre entre acrilatos e aldeídos, na presença de um
catalisador nucleofílico.[7]
Essa reação procede em condições simples,
possui completa economia atômica (todos os átomos dos reagentes são
incorporados no produto), emprega substratos de fácil acesso e dispensa
3
o uso de metais tóxicos, estando de acordo com uma série de princípios
da química verde.[3]
Os produtos da reação de MBH, chamados de adutos de MBH,
e seus derivados são moléculas polifuncionalizadas empregadas como
blocos de construção em síntese orgânica[8]
e utilizados para obtenção
de variados compostos, dentre eles heterociclos.[9, 10]
Dentre os
derivados dos adutos de MBH mais comuns pode-se citar os acetatos e
brometos alílicos, compostos que são mais reativos que os produtos da
reação de MBH e têm elevada aplicabilidade.
Nesse trabalho expandiu-se o escopo do método para
preparação de α-arilideno-δ-lactonas a partir de brometos alílicos
derivados da reação de MBH.[11, 12]
Variados precursores contendo
grupos aril foram testados com sucesso e também conseguiu-se preparar
α-alquilideno-δ-lactonas com algumas adaptações no método. A
reatividade de alguns intermediários sintéticos dessa rota frente à aminas
foi analisada buscando desenvolver um método correlato para
preparação de N-heterociclos.
4
2. Revisão bibliográfica
2.1. Reação de Morita-Baylis-Hillman
A reação de MBH, conhecida desde 1968,[13]
forma novas
ligações carbono-carbono entre um carbono eletrofílico sp2 e um
carbono nucleofílico na posição α de um composto carbonílico α,β-
insaturado (alceno ativado) mediado por um catalisador nucleofílico
(aminas ou fosfinas terciárias). Essa reação é versátil e pode empregar
diferentes eletrófilos como aldeídos, cetonas e iminas. Dentre os alcenos
ativados utilizados como nucleófilos destacam-se os que possuem os
grupos funcionais ésteres, amidas, nitrilas, sulfonatos, sulfonas,
sulfóxidos, fosfatos e cetonas.[7, 14]
Tradicionalmente, a reação de MBH ocorre entre aldeídos 1 e
acrilato 2; o catalisador mais empregado é o 1,4-
diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, 3) e, nesse caso, formam-se como
produto os α-metileno-β-hidroxi ésteres 4, chamados adutos de MBH
(Esquema 1).
Esquema 1. Reação de MBH para preparação dos α-metileno-β-hidroxi ésteres 4.
5
Existem diferentes mecanismos que foram propostos para
reação de MBH.[7, 15, 16]
A partir de estudos com acrilonitrila (5),
Hoffman foi o primeiro a propor um mecanismo para a reação (Esquema
2), e teve a contribuição de estudos cinéticos subsequentes realizados
por Hill e Isaacs.[17]
Nessa proposta mecanística, na primeira etapa
ocorre uma adição de Michael (adição 1,4) do catalisador nucleofílico
R´3X (6), que pode ser uma amina terciária ou fosfina, ao carbono β da
acrilonitrila (5) formando o intermediário zwiteriônico 7. Em seguida,
na segunda etapa, o zwitterion 7 faz um ataque nucleofílico no aldeído 1
levando a formação da espécie zwitteriônica 8 que, na terceira etapa,
sofre uma transferência de próton gerando o intermediário 9. Na quarta e
última etapa, o intermediário 9 converte-se nas α-metileno-β-hidroxi
nitrilas 10 correspondentes eliminando o catalisador R´3X (6).
[7, 15]
Esquema 2. Mecanismo proposto por Hoffmann/Hill-Isaacs para reação de MBH.
[17]
6
Nos estudos de Hill e Isaacs utilizando acrilonitrila (5) como
nucleófilo observou-se um baixo efeito isotópico cinético e considerou-
se a Etapa II como a etapa determinante para velocidade da reação.
Porém, esse mecanismo não explicava completamente alguns resultados
experimentais que apareciam na literatura, como baixas velocidades de
reação,[7]
formação de dioxanonas,[18]
autocatálise,[19]
e aumento da
velocidade reacional utilizando aditivos próticos.[20]
Em estudos posteriores, a reação de MBH foi realizada
utilizando acrilato de metila (2) e o aldeído 1, na presença de DABCO
(3) como catalisador. Utilizando esses substratos se observou que a
reação é de segunda ordem em relação ao aldeído 1 e apresenta
considerável efeito isotópico cinético, principalmente quando realizada
sem solventes ou em solventes apróticos, indicando que ocorre
desprotonação na etapa determinante da velocidade da reação.[21-23]
McQuade e colaboradores[21, 22]
propuseram um mecanismo
para reação de MBH em solventes apróticos (Esquema 3): inicialmente
ocorre uma adição de Michael entre o DABCO (3) e o acrilato 2 para
formar o intermediário zwitteriônico 11. Na segunda etapa ocorre uma
adição aldólica entre o zwitterion 11 e o aldeído 12 formando o
intermediário 13. Em seguida, na terceira etapa, 13 faz um ataque
nucleofílico em uma segunda molécula do aldeído 12 levando ao
hemiacetal 14. Na etapa determinante da velocidade da reação (Etapa
IV) ocorre uma transferência de próton intramolecular, a ligação C-H no
carbono α é quebrada, o DABCO (3) é eliminado (retorno ao ciclo
7
catalítico) e o produto 16 é formado. O intermediário 13 não é capaz de
sofrer transferência de próton intramolecular devido a restrições
conformacionais, mas o hemiacetal 14 pode sofrer a desprotonação do
carbono α passando por um estado de transição de 6 membros 15. O
composto 16 é possivelmente convertido no aduto de MBH após
múltiplas etapas, uma vez que observou-se o deutério removido da
posição α no grupo hidroxila do aduto de MBH.[21]
Esquema 3. Mecanismo descrito por McQuade e colaboradores para reação de MBH em meio aprótico.
Considerando o aumento na velocidade da reação de MBH
quando a mesma é realizada em água ou em outros solventes próticos,
ou na presença de aditivos doadores de ligação de hidrogênio,[20]
Aggarwal e colaboradores[23]
sugeriram um mecanismo para reação no
8
qual o intermediário 13 pode sofrer desprotonação no carbono α pela
catálise de espécies doadoras e aceptoras de ligação de hidrogênio
(Esquema 4).
Esquema 4. Mecanismo descrito por Aggarwal e colaboradores para
catálise em meio prótico.
O aduto de MBH 17 tem sítios doadores e aceptores de ligação
de hidrogênio e o mesmo pode atuar como catalisador.[19]
Portanto, dois
mecanismos são possíveis: na ausência de espécies próticas a reação
ocorre via intermediário acetal 14, e à medida que o produto 17 se
forma, o mesmo atua como catalisador (doador e aceptor de ligação de
hidrogênio) conduzindo a conversão do intermediário 13 nos adutos de
MBH 17.[15]
9
2.2. Brometos alílicos derivados dos adutos de MBH
Os brometos alílicos 18 podem ser facilmente obtidos partindo-
se dos adutos de MBH 4 e vários métodos para sua preparação foram
reportados na literatura.[24-29]
Classicamente, essa reação é realizada pelo
método descrito por Hoffmann e colaboradores,[24]
onde os álcoois 4 são
tratados com ácido sulfúrico e ácido bromídrico em diclorometano
(Esquema 5).
Esquema 5. Método clássico para preparação dos brometos alílicos 18 a
partir dos adutos de MBH 4.[24]
Nosso grupo de pesquisa desenvolveu um método para
obtenção dos brometos 18 sob condições reacionais simples e brandas,
em curtos tempos, com bons rendimentos e diastereosseletividade. Esse
método consiste no tratamento dos adutos de MBH 4 com brometo de
lítio e ácido sulfúrico concentrado em acetonitrila como solvente
(Esquema 6).[30]
A vantagem desse método é evitar o uso de compostos
tóxicos como ácido bromídrico e diclorometano, além de menores
tempos reacionais.
10
Esquema 6. Método desenvolvido por Ferreira e colaboradores para
preparação dos brometos 18.[30]
Os brometos alílicos 18 têm sido utilizados como blocos de
construção versáteis em síntese orgânica para preparação de importantes
compostos, como na síntese de produtos naturais,[31, 32]
de
heterociclos[33, 34]
e de moléculas biologicamente ativas. Os brometos 18
possuem três centros eletrofílicos que podem ser explorados em reações
de substituição nucleofílica (SN2, SN2´ e SNacílica) e de adição de
Michael (adição 1,4), como indicado na Figura 1.
Figura 1. Centros eletrofílicos dos brometos alílicos 18.
Os diferentes centros eletrofílicos dos brometos 18 podem ser
utilizados na preparação de compostos heterocíclicos como reportado
por Batra e colaboradores.[35]
Nesse trabalho foram sintetizados os
indóis azocinos 19 em quatro etapas reacionais partindo-se dos brometos
alílicos 18 (Esquema 7). Primeiramente foi realizada uma reação de
substituição entre o brometo 18 e a amina 20, formando o intermediário
11
21. Em seguida, houve a proteção dos grupos amino utilizando cloreto
de fenilsulfonila gerando 22, seguida da hidrólise do grupo carboxilato
com hidróxido de lítio que formou o ácido carboxílico 23. Por sua vez, o
ácido 23 reage com cloreto de tionila para formar cloreto de acila, o qual
foi tratado com cloreto de alumínio de maneira one-pot. Uma reação de
acilação de Friedel-Crafts intramolecular fornece o produto indol
azocino 19.
Esquema 7. Síntese dos indóis azocinos 19 a partir dos brometos
alílicos 18.
Utilizando o brometo alílico 24, Kim e colaboradores
reportaram a síntese da indolizina 25 (Esquema 8)[36]
: inicialmente
ocorre uma reação de substituição entre o brometo 24 e o pirrol-2-
caboxialdeído (26), na presença de carbonato de césio em acetonitrila;
essa reação de substituição conduz à formação do intermediário 27, que
por sua vez é tratado com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 28)
em THF gerando o ânion 29, estabilizado pelo grupo retirador de
12
elétrons; posterior reação de condensação aldólica intramolecular forma
o produto 25.
Esquema 8. Síntese da indolizina 25 a partir do brometo alílico 24.
Sá e colaboradores sintetizaram as tiazinonas 30 a partir da
reação dos brometos alílicos 18 com tiouréia (31).[34]
Inicialmente
formam-se os sais de isotiurônio 32 (Esquema 9), em seguida, os
mesmos são tratados com solução de hidrogenocarbonato de sódio e
geram os intermediários 33 que conduzem à formação das tiazinonas 30.
Esquema 9. Método de Sá e colaboradores para síntese das tiazinonas
30 a partir dos brometos 18.
13
Outro exemplo da aplicação dos brometos alílicos 18 na síntese
de heterociclos é descrito no trabalho de Ge e colaboradores,[37]
no qual
os brometos 18 reagem com a cumarina 34 para formar os
diastereoisômeros das pirano[3,2-c]cumarinas 35 e 36 (Esquema 10).
Inicialmente, os brometos 18 reagem com DABCO via reação SN2
formando um sal de amônio in situ como intermediário e este, por sua
vez reage com a 4-hidroxicumarina via SN2 .́ Uma reação de adição de
Michael intramolecular conduz aos produtos diastereoisoméricos 35 e
36.
Esquema 10. Síntese das pirano[3,2-c]cumarinas 35 e 36 a partir dos
brometos alílicos 18.
2.3. Lactonas
Lactonas são ésteres cíclicos de ampla ocorrência natural, sendo
as de 5 e 6 membros mais abundantes na natureza.[38]
O fragmento do
anel lactônico possui muitas fontes naturais, estando presente nas mais
variadas estruturas químicas, com o tamanho do anel variando de 4 a 60
membros.[39]
14
Muitas moléculas de origem natural ou sintética que possuem o
anel lactônico apresentam atividades biológicas desejáveis[40,41]
e
geralmente esse anel é crucial para essas atividades. Há lactonas que
apresentam atividades anticâncer,[42,43]
antimalárica,[44]
antibacteriana,[45]
entre outras. Devido ao largo espectro de atividades biológicas das
lactonas, as mesmas são amplamente empregadas na indústria
farmacêutica, e medicamentos já disponíveis ou em fase de teste
possuem o anel lactônico em sua estrutura.[39]
Algumas lactonas são utilizadas como perfumes ou fragrâncias
de alimentos devido ao seu odor característico,[46]
e o anel lactônico
também está presente em compostos utilizados como intermediários
sintéticos.[47-50]
Lactonas substituídas podem apresentar centros
estereogênicos importantes para síntese assimétrica e muitas vezes
determinantes para atividade biológica.
As lactonas de ocorrência natural de maior abundância são as γ-
lactonas, porém as δ-lactonas também estão presentes em um número
significativo de produtos naturais e compostos bioativos, sendo um alvo
comum de estudos sintéticos e biológicos. [38, 42, 51-54]
Kozikowski e colaboradores
[55] reportaram a síntese de δ-
lactonas (Esquema 11), como o antibiótico malingolida (37), a partir da
ciclização da δ-hidroxinitrila 38, obtida pela reação do mercurial 39 com
metacrilonitrila em diclorometano, seguida pela adição de trimetóxi
borohidreto de sódio em tetrahidrofurano. A preparação do mercurial 39
15
foi realizada em 3 etapas: inicialmente o 2-metil-2-propen-1-ol (40) foi
tratado com n-butillítio, levando a formação do diânion 41 que após
reação com o 1-iodooctano e proteção do grupo hidroxil com
tetrahidropiranil éter formou o alceno 42; finalmente o alceno 42 sofreu
uma reação de hidroxi mercuração gerando o mercurial 39.
Esquema 11. Rota para formação da δ-hidróxi nitrila 38, precursora de
δ-lactonas.
Utilizando álcoois saturados, monóxido de carbono sob pressão
e tetracetato de chumbo (TAC) em benzeno, Tsunoi e colaboradores[56]
sintetizaram δ-lactonas monossubstituídas e dissubstituídas com grupos
alquil, além de uma δ-lactona 1,2-dissubstituída e uma δ-lactona 1,2,2-
trissubstituída ligadas a sistemas carbocíclicos saturados. No Esquema
16
12 está ilustrado o exemplo da preparação da δ-lactona 43 partindo-se
do octanol (44).
Esquema 12. Preparação da δ-lactona 33 pelo método de Tsunoi.[56]
Os métodos de Kozikowski[55]
e Tsunoi[56]
empregam
compostos de elevada toxicidade, por exemplo, diacetato de mercúrio,
benzeno como solvente e TAC como oxidante. Novos métodos para
preparação de δ-lactonas que evitam o uso dessas e outras espécies
tóxicas vêm sendo desenvolvidos. Li e colaboradores[57]
descrevem a
preparação das δ-lactonas-γ,δ-insaturadas 45 via reação de acoplamento
tricomponente catalisado por paládio, utilizando monóxido de carbono,
1,3-dicetonas 46 e alcinos terminais 47 em líquido iônico (Esquema 13).
Esquema 13. Síntese das lactonas 45 pelo método de Li e colaboradores.
[57]
Recentemente, Zhang e colaboradores[58]
reportaram a síntese
das α-metileno-γ-lactonas 48 utilizando os aldeídos 49 e o ácido 2-
bromometil-2-propenóico, análogo do brometo alílico 18 (R = H), na
presença de indio em pó em THF e água, via reação de Barbier que
17
conduz aos intermediários α-metileno-γ-aril-γ-hidroxicarboxilatos 50.
Após isolados, esses intermediários são tratados com ácido clorídrico e
sofrem ciclização formando as γ-lactonas 48 (Esquema 14).
Esquema 14. Sintese das α-metileno-γ-lactonas pelo método de Zhang e colaboradores.
[58]
As estruturas das α-metileno-γ-lactonas 51 estão presentes numa
série de compostos de origem natural e sintética que apresentam largo
espectro de atividades biológicas.[59, 60]
Já as α-metileno-δ-lactonas 52
foram menos estudadas com relação a sua bioatividade e síntese. No
entanto, algumas α-metileno-δ-lactonas de origem natural, como a
crassina (53), a artemisanina (54) e a α-metileno-δ-lactona esteroidal 55,
foram isoladas e submetidas a testes biológicos.[59]
A crassina (53)
apresentou atividade contra células KB em ensaios in vitro e o seu
acetato 56 apresentou atividade antibiótica.[61]
A artemisanina (54)
exibiu moderada atividade antimalárica e auxiliou no desenvolvimento
de potentes agentes antimaláricos[44]
(Figura 2).
18
Figura 2. Estruturas de α-metileno-γ e δ-lactonas.
Os compostos biologicamente ativos ilustrados na Figura 2
apresentam variadas estruturas, mas todos possuem em comum uma
dupla ligação exocíclica (carbono α) conjugada ao grupo carboxilato do
anel lactônico. Estudos com α-metileno-γ-lactonas mostraram que
compostos que apresentam esse fragmento atuam como aceptores de
Michael e reagem com bionucleófilos, principalmente com grupos tióis
de resíduos de cisteína (57) presentes em enzimas e outras proteínas ou
com glutationa livre (58) no meio intracelular (Figura 3).[62-64]
Compostos que possuem em sua estrutura o fragmento α-metileno-δ-
lactona também têm apresentado atividades biológicas desejáveis, e isso
estimula o desenvolvimento de novos métodos sintéticos para essa
classe.[64, 65]
19
Figura 3. Estrutura do aminoácido cisteína (57) e do peptídeo glutationa
(58).
Batra e colaboradores[66]
desenvolveram a síntese das α-
metileno-δ-lactonas-β-aril-δ-metil dissubstituídas 59 utilizando os
acetatos alílicos 60 (Esquema 15), derivados dos adutos de MBH 4.
Com os acetatos 60 realizou-se a alilação da acetilacetona (61) na
presença de DABCO (3) em THF e água, levando aos diceto ésteres 62.
Com a adição de solução de hidróxido de sódio e aquecimento do meio
reacional sob refluxo ocorre a hidrólise e desacetilação de 62 formando
os δ-ceto carboxilatos 63. Em seguida, os intermediários 63 foram
reduzidos com boroidreto de sódio à temperatura ambiente gerando os
δ-hidroxicarboxilatos 64 in situ; e ocorre a ciclização e formação das δ-
lactonas 59 após a acidificação e aquecimento do meio reacional.
20
Esquema 15. Método de Batra e colaboradores para síntese das lactonas 59.
Utilizando os acetatos 60, Ramachandran e Bhattacharyya[67]
reportaram a síntese de α-alquilideno e α-arilideno δ-lactonas δ-
monossubstituídas ou γ,δ-dissubstituídas 65. Nesse caso a
regiosseletividade na etapa de alilação foi oposta a do método de Batra,
com a adição do nucleófilo por uma reação SN2 ́e não SN2 (Esquema
16). Os nucleófilos utilizados foram os enolatos de lítio 66 formados a
partir do tratamento das cetonas 67 com diisopropilamideto de lítio
(LDA). A reação SN2 ́entre os enolatos 66 e os acetatos 60 conduziu à
formação dos α-metileno-δ-cetoésteres 68 com estereoquímica
predominante E. Aos ésteres 68 adicionou-se boroidreto de sódio e, em
seguida, ácido para-toluenossulfônico para obtenção das α-alquilideno-
δ-lactonas e α-arilideno-δ-lactonas 65 com estereoquímica majoritária E.
Para os compostos 65 dissubstituídos a diastereosseletividade variou
21
entre alta e baixa, mostrando-se fortemente dependente dos
substituintes.
Esquema 16. Método de Ramachandran e Bhattacharyya para síntese
das lactonas 49.[67]
A síntese das α-metileno ou α-arilideno δ-lactonas 69 e 70 foi
realizada por Roy e colaboradores.[68]
Esse método (Esquema 17)
consiste no tratamento dos epóxidos 71 e 72 com cloreto de
titanoceno(III) formando espécies radicalares que reagiram com os
acetatos alílicos 60. Em seguida, ocorre a lactonização e se formam os
produtos 69 e 70.
Esquema 17. Síntese das lactonas 69 e 70 pelo método de Roy e
colaboradores.[68]
22
2.4. 2-Piridinonas
O fragmento 2-piridinona está presente em uma variedade de
moléculas de origem natural, [69-72]
bem como em diversos compostos
bioativos como a ricina (73) e a fusaricida (74) (Figura 4).[73-75]
Figura 4. Moléculas bioativas que possuem o fragmento 2-piridinona.
Além disso, as 2-piridinonas também têm aplicações em síntese
orgânica, sendo utilizadas como blocos de construção.[72, 76]
Diferentes
rotas sintéticas para a preparação de piridinonas foram reportadas: a
partir de outros heterociclos aromáticos[77, 78]
e a partir de compostos
acíclicos que ciclizam pela formação de ligação carbono-carbono,[79]
ou
carbono-nitrogênio,[80]
entre outros.
Zhao e colaboradores[81]
desenvolveram um método simples que
dispensa o uso de solventes e catalisadores para a síntese das 2-
piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas 75 que envolve a reação das
enaminas 76 com o etoximetileno malonato 77 sob aquecimento e
atmosfera inerte (Esquema 18).
23
Esquema 18. Preparação das 2-piridinonas 75 pelo método de Zhao e
colaboradores.[81]
Utilizando aquecimento por micro-ondas, Mijin e colaboradores
sintetizaram as 3-ciano-5-azofenil-4,6-dimetil-2-piridinonas e 3-ciano-5-
azofenil-4,6-difenil-2-piridinonas 78.[82]
Esses compostos são usados
como corantes e foram obtidos a partir da reação de α-ciano etanamida
(79) com os compostos α-azofenil-β-dicarbonilados 80 em etanol, na
presença de hidróxido de potássio (Esquema 19). Os produtos 4,6-
dimetil substituídos 78 foram obtidos em excelentes rendimentos (quase
quantitativos), enquanto os 4,6-difenil substituídos apresentaram
rendimentos bons (72 – 83%).
Esquema 19. Síntese dos corantes 2-piridinonas 78.
Recentemente, Lee e colaboradores reportaram a síntese das 2-
piridinonas 3,5-dissubstituídas 81 aplicando uma reação tricomponente
que envolve o 4-oxo-4H-cromeno-3-carbaldeído (e derivados) 82, o
malonato de metila (83) e acetato de amônio (84).[83]
A reação progrediu
24
suavemente sob aquecimento a 110 oC, na ausência de solventes e
catalisadores, e os produtos foram obtidos em uma hora em rendimentos
bons a moderados. O exemplo da formação da 5-carbo(2-hidroxifenil)-
3-carbometoxi-2-piridinona 81 é descrito no Esquema 20.
Esquema 20. Síntese da 2-piridinonas 81 pelo método de Lee e colaboradores.
Batra e colaboradores[84]
utilizaram derivados das 3-metileno-2-
piridinonas 85 na síntese de 2-piridinonas espiro isoxazolinas
substituídas 86. Para isso realizou-se uma reação de cicloadição 1,3-
dipolar entre a 2-piridinona 85 e óxido de benzonitrila, e apesar da
possível formação de dois regioisômeros, a reação se mostrou
regiosseletiva e apenas a dupla ligação exocíclica (grupo metileno)
atuou como dipolarófilo (Esquema 21).
Esquema 21. Síntese das 2-piridinonas espiro isoxazolinas 86.
Por sua vez, as 3-metileno-2-piridinonas 85 foram preparadas a
partir das α-metileno-β-hidroxinitrilas 9 (Esquema 22), que foram
transformados nos seus acetatos 87. Posteriormente, aos acetatos 87
25
foram adicionados enolatos de compostos dicarbonilados via SN2
gerando os intermediários 88 os quais são precursores das 2-piridinonas
85 após serem tratados com ácido trifluoracético e ácido sulfúrico.[84]
Esquema 22. Síntese das 2-piridinonas 85 a partir da reação de MBH.
3. Justificativa
Os adutos de MBH são substratos obtidos de maneira simples e
vêm sendo empregados como precursores de moléculas de elevada
complexidade, sendo assim, são compostos de alta relevância em síntese
orgânica. A conversão dos adutos de MBH em derivados mais reativos,
como os brometos alílicos, para a síntese de moléculas de interesse
científico e tecnológico também tem sido explorada, principalmente na
preparação de heterociclos.
A pesquisa relacionada à síntese de compostos heterocíclicos é
de elevada importância devido à ampla aplicabilidade desses compostos,
principalmente em química medicinal. No contexto da química verde,
busca-se obter heterociclos em condições simples, utilizando
substâncias de baixa toxicidade e com eficiência energética.
26
Dentre os heterociclos, δ-lactonas e 2-piridinonas são
importantes classes que apresentam ampla ocorrência natural e muitas
vezes exibem bioatividade.[64,74]
A busca por novas rotas sintéticas
eficientes (seletivas e sustentáveis) para obtenção desses compostos
ainda é necessária devido a importância biológica e potencial
aplicabilidade dessas moléculas.
4. Objetivos
Dando continuidade a trabalhos anteriores,[11]
pretende-se
realizar a síntese one-pot de α-arilideno e α-alquilideno δ-lactonas, bem
como estabelecer método correlato para síntese de N-heterociclos.
Este trabalho tem como objetivo aplicar o método one-pot com
aquecimento por radiação de micro-ondas para síntese de α-arilideno e
α-alquilideno δ-lactonas 89, a partir de diversos brometos alílicos 18 e
acetoacetato de etila (90), em uma sequência de quatro etapas
reacionais: alquilação, hidrólise descarboxilativa, redução e ciclização
(Esquema 23). Também será estudada a reatividade dos intermediários
cetodiésteres 91 e cetoácidos 92 frente a aminas, afim de se obter os
intermediários enaminoésteres 93 e/ou iminas 94, que são potenciais
precursores dos N-heterociclos 95, 96, 97, e 98.
27
Esquema 23. Proposta para síntese das δ-lactonas 89 e possível rota
para síntese dos heterociclos nitrogenados 95, 96, 97, e 98.
Os objetivos específicos desse trabalho são descritos a seguir:
- preparar os α-metileno-β-hidroxiésteres 4 a partir dos aldeídos 1 e
acrilato de metila (2);
- preparar os brometos alílicos 18 a partir dos α-metileno-β-
hidroxiésteres 4;
- sintetizar as δ-lactonas 89 a partir dos brometos 18 e encaminhá-las
para testes biológicos, principalmente para estudos relacionados à
atividade antifúngica;
28
- utilizar outros compostos dicarbonilados, em substituição ao
acetoacetato de etila (90), para variar o substituinte na posição δ das δ-
lactonas e/ou introduzir substituinte na posição γ;
- preparar os cetodiésteres 91 e os cetoácidos 92 para reações de
condensação com aminas visando obter os intermediários 93 e 94,
possíveis precursores de N-heterociclos.
5. Resultados e discussão
A síntese das α-arilideno e α-alquilideno δ-lactonas 89 foi
realizada em quatro etapas (alquilação, hidrólise descarboxilativa,
redução e ciclização) com aquecimento por radiação de micro-ondas e
de maneira one-pot (Esquema 23). Também foi desenvolvido método
correlato para síntese de α-arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas e de 2-
piridinonas. Os brometos alílicos 18, utilizados como material de
partida, foram preparados a partir dos α-metileno-β-hidroxiésteres 4,
conforme apresentado a seguir.
5.1. Preparação dos α-metileno-β-hidroxiésteres 4
Os α-metilieno-β-hidroxiésteres 4 foram preparados pela reação
de MBH entre os aldeídos 1 e acrilato de metila (2), catalisada por
DABCO (3) (Tabela 1). Os adutos de MBH 4 foram obtidos após
29
purificação por cromatografia em coluna de sílica gel e sua preparação
envolveu condições reacionais simples e brandas: foi realizada a
temperatura ambiente, na ausência de solvente e se utilizou substratos de
fácil acesso.
Tabela 1. Preparação dos adutos de MBH 4.
Entrada Produto R Tempo
(dias)
Rendimento
(%)a 1 4a C6H5 8 75
2 4b 4-CH3C6H4 21 67
3 4c 4-ClC6H4 8 93
4 4h 4-FC6H4 5 86
5 4i 4-CH3OC6H4 28 62
a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
Como aspecto negativo dessa reação pode-se citar os longos
tempos reacionais que variaram de 5 até 28 dias (Tabela 1). Como já
conhecido na literatura,[7]
aldeídos aromáticos substituídos com grupos
doadores de elétrons (Entradas 2 e 5) apresentaram tempos reacionais
maiores, pois seus carbonos carbonílicos são menos eletrofílicos, uma
vez que apresentam maior densidade eletrônica. Em contrapartida, o
tempo reacional foi menor para o aldeído aromático 1h (Entrada 4) com
30
substituinte retirador de elétrons, pois seu carbono carbonílico apresenta
menor densidade eletrônica e, portanto, maior eletrofilicidade.
Analisando os espectros de RMN de 1H dos α-metilieno-β-
hidroxiésteres 4 se verificou a presença de sinais comuns entre os
mesmos. Para ilustrar esse padrão, na Figura 5 é apresentado o espectro
de RMN de 1H do 3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-2-metilenopropanoato de
metila (4c): o sinal dos hidrogênios metoxílicos (OCH3) corresponde a
um singleto em 3,70 ppm, o do hidrogênio carbinólico (CH-OH) a um
singleto em 5,49 ppm e os sinais dos hidrogênios ligados ao carbono
olefínico (=CH2) correspondem a dois singletos em 5,89 e 6,34 ppm.
THEO-57 III col_001000fid.esp
8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.001.010.980.983.94
7.3
00
7.2
60
6.3
39
5.8
89
5.4
93
3.8
32
3.7
03
Figura 5. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 3-(4-
clorofenil)-3-hidróxi-2-metilenopropanoato de metila (4d).
31
Os α-metilieno-β-hidroxiésteres 4 também apresentaram sinais
comuns nos espectros de RMN de 13
C: os deslocamentos químicos dos
carbonos metoxílicos (OCH3) variaram entre 51,5-52,0 ppm, os dos
carbonos carbinólicos (CH-OH) entre 70,5-72,5 ppm, os dos carbonos
olefínicos terminais (=CH2) entre 125,0-127,0 ppm, os dos carbonos α
ao grupo éster (C=CH2) entre 140,5-143,5 ppm e os deslocamentos
químicos dos carbonos carbonílicos (C=O) variaram entre 166,0-167,0
ppm.
5.2. Preparação dos brometos alílicos 18
Os brometos alílicos 18 foram preparados pela reação dos
álcoois 4 com brometo de lítio e ácido sulfúrico em acetonitrila, como
descrito por nosso grupo de pesquisa (Tabela 2).
[30] Os brometos 18
foram obtidos em altos rendimentos sob condições reacionais simples e
brandas, com estereoquímica definida Z e seus dados espectroscópicos
foram compatíveis aos encontrados na literatura.[11]
32
Tabela 2. Preparação dos brometos alílicos 18.
Entrada Produto R Tempo Métodoa
Rendimento
b%)
b 1 18a C6H5 1 A 88
2 18b 4-CH3C6H4 0,5 A 90
3 18c 4-ClC6H4 2 A 80
4 18d 2-ClC6H4 4 A 70
5 18h 4-FC6H4 1 B 78
6 18i 4-CH3OC6H4 0,5 A 70
a) Método A: 2,0 equiv de LiBr, 2,5 equiv de H2SO4; Método B: 4,0 equiv de LiBr,
5,0 equiv de H2SO4.
b) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
Sá, Domingos e colaboradores estudaram o mecanismo de
reações de substituição nucleofílica de álcoois 4 em meio ácido, e
obtiveram evidências de que a etapa determinante na velocidade da
reação envolve a formação de um intermediário carbocátion alílico 99,
após eliminação de água pelo álcool protonado 100 (Esquema 24).[85]
Nas reações envolvendo os adutos 4 com substituintes doadores de
elétrons, o estado de transição (carga parcial positiva) para formação do
carbocátion 99 é estabilizado pela carga negativa dos elétrons e a
energia de ativação para formação do mesmo diminui. Substituintes com
grupos retiradores de elétrons desestabilizam o estado de transição que
conduz ao carbocátion 99, aumentando a energia de ativação para sua
formação. Para a preparação do brometo 18h utilizou-se maior excesso
33
de brometo de lítio e ácido sulfúrico (Método B) a fim de se obter
rendimento e tempo reacional adequados.
Esquema 24. Formação do carbocátion 99 em reações de substituição do álcool 4 em meio ácido.
A estereosseletividade Z observada para os brometos 18 deve-se
à maior estabilidade do isômero Z em relação ao E (favorecido
termodinamicamente), bem como a efeitos estéricos e eletrônicos, e é
comprovada no espectro de RMN de 1H (Figura 6) pelo sinal do
hidrogênio vinílico (=CH): um singleto com deslocamento químico na
faixa de 7,50-8,00 ppm, característico do hidrogênio β-vinílico cis a
carbonila do éster quando R é um grupo aril; se o hidrogênio estivesse
na posição trans a carbonila do éster apresentaria deslocamento químico
entre 6,50-7,00 ppm (R = aril). O hidrogênio na posição cis apresenta
maior desblindagem devido à anisotropia diamagnética, uma vez que o
próton está alinhado com o campo magnético gerado pelos elétrons π da
carbonila.[24]
34
THEO-108II (2).esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.002.212.711.01
7.9
24
7.6
89
7.4
37 7.3
84 7.3
66
7.2
60
4.2
71
3.9
05
1.5
80
-0.0
01
Figura 6. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 2-bromometil-
3-(2-clorofenil)-2-propenoato de metila (18d).
Outros sinais de RMN de 1H característicos dos brometos
alílicos 18 correspondem aos singletos relativos aos hidrogênios do
grupo metilênico ligado ao bromo (Br-CH2) na região 4,20-4,45 ppm e à
metoxila do éster (OCH3) entre 3,80-3,90 ppm (Figura 4). Nos espectros
de RMN de 13
C dos brometos 18 se constatou o sinal do carbono do
grupo metileno ligado ao bromo (Br-CH2) em 25,0-27,0 ppm e o sinal
do carbono metoxílico (OCH3) entre 52,0-52,6 ppm. Já o carbono
vinílico na posição β (=CH) se encontra na região de 139,5-142,8 ppm,
além dos sinais dos carbonos aromáticos e do carbono carbonílico.
35
5.3. Síntese one-pot das δ-lactonas 89
5.3.1. Estudos preliminares
A importância biológica e sintética de uma série de lactonas[62-
68] estimula o desenvolvimento de métodos eficientes para síntese desses
compostos. Nosso grupo de pesquisa desenvolveu um método para
síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89 a partir dos brometos alílicos 18
por uma rota que envolve quatro etapas reacionais: alquilação, hidrólise
descarboxilativa, redução e ciclização (Esquema 25). Inicialmente,
reagiu-se o brometo alílico 18 com acetoacetato de etila (90) na
presença de DBU (28) em acetona como solvente, resultando no
cetodiéster 91. Na segunda etapa, 91 foi tratado com solução de
hidróxido de sódio e após posterior acidificação do meio se obteve o
cetoácido 92. Na terceira etapa, 92 foi tratado com boroidreto de sódio
em meio alcalino contendo hidróxido de sódio, seguido da adição de
HCl 6 M (Etapa 4) para formar as α-arilideno-δ-lactonas 89.[86]
36
Esquema 25. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89 a partir dos brometos alílicos 18.
[86]
Em trabalho subsequente, Henrique e colaboradores
desenvolveram a metodologia sintética one-pot da α-arilideno-δ-lactonas
89,[11]
evitando-se sequências de etapas de purificação e tratamento
reacional. Para isso, utilizou-se hidróxido de sódio como base na
primeira etapa, pois esse mesmo reagente é adicionado na etapa
seguinte; eliminou-se a acidificação após a segunda etapa, assim como a
adição de base na terceira etapa, uma vez que não há a necessidade de
isolar o cetoácido 92a (é formado o intermediário cetocarboxilato 101).
Dessa forma, na terceira etapa o boroidreto de sódio foi adicionado em
um meio reacional básico; utilizou-se aquecimento por irradiação de
micro-ondas, minimizando os tempos reacionais; e substituiu-se a
acetona como solvente, pois a mesma consumiria o boroidreto de sódio
63-80%
(3 exemplos)
58-86%
78-82%
37
adicionado. A mistura de etanol/água foi adequada para solubilizar os
compostos orgânicos e os sais, entretanto, além da formação das δ-
lactonas 89, também se observou a formação do subproduto hidroxiéster
102, como resultado da abertura do anel lactônico promovida pelo
ataque nucleofílico do etanol (Esquema 26).[11]
Esquema 26. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89 utilizando
aquecimento por micro-ondas e a formação do subproduto 102.[11]
Buscando-se eliminar ou minimizar a formação do hidroxiéster
102 realizou-se uma série de reações testes para analisar a abertura do
anel lactônico através de reações de transesterificação, aplicando álcoois
menos nucleofílicos (com maior impedimento estérico) como i-PrOH e
t-BuOH: utilizando i-PrOH a formação de 102 diminuiu
consideravelmente, já com t-BuOH a formação do mesmo foi
completamente suprimida. Apesar dos resultados favoráveis com o uso
de t-BuOH, quando se utilizou esse solvente desde as primeiras etapas
38
sintéticas, a partir do brometo alílico 18, as reações tornaram-se mais
lentas e houve a formação de subproduto(s) não caracterizado(s). Então,
a síntese one-pot da α-arilideno-δ-lactona 89a foi realizada em i-
PrOH/H2O (1:1, v/v) como solvente, passando pelos intermediários 91a,
101a e 103a, conforme as condições otimizadas descritas no Esquema
27.[11]
Esquema 27. Síntese one-pot da δ-lactona 89a.[11]
5.3.2.Síntese das α-arilideno e α-alquilideno-δ-lactonas 89
Nesse trabalho se expandiu o escopo da rota sintética para
obtenção das δ-lactonas 89, empregando-se uma série de brometos
alílicos 18 como materiais de partida. Utilizando-se os parâmetros
estabelecidos para a α-arilideno-δ-lactona 89a estendeu-se o método
para uma série de α-arilideno-δ-lactonas (Esquema 28, Tabela 3).
39
Esquema 28. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89.
Tabela 3. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89.
Produto R Rendimento (%)a
89a C6H5 53
89b 4-CH3C6H4 53
89c 4-ClC6H4 54
89d 2-ClC6H4 58
89e 2,4-Cl2C6H3 55
89f 4-BrC6H4 56
89g 2-BrC6H4 62
89h 4-FC6H4 34
89i 4-CH3OC6H4 35
89j 3,4-(OCH2O)C6H3 41
a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
40
Foi possível aplicar o método para variados brometos alílicos
18 e comprovar sua versatilidade, uma vez que a síntese foi bem
sucedida em todos os casos e não houve influência significativa dos
substituintes R no andamento das reações. Entretanto, utilizando os
brometos alílicos alquil substituídos houve a formação das respectivas δ-
lactonas 89k e 89l, mas também foram detectados os subprodutos δ-
hidroxi ácidos 104k e 104l. Os compostos 104 são formados a partir da
acidificação dos hidroxicarboxilatos 103, precursores das lactonas 89,
que não sofreram ciclização e/ou são produtos da abertura dos anéis
lactônicos por reações de hidrólise ácida (Esquema 29).
Esquema 29. Equilíbrio entre δ-lactona 89 e δ-hidroxiácido 104.
No espectro de RMN de 1H apresentado na Figura 7 pode-se
verificar a presença do δ-hidroxiácido 104k e, em menor quantidade, da
lactona 89k (proporção 104k:89k = 1:0,3): alguns sinais característicos
de 104k podem ser facilmente visualizados, como o tripleto em 6,91
ppm correspondente ao hidrogênio olefínico (=CH) e o sexteto com
deslocamento químico de 3,76 ppm referente ao hidrogênio carbinólico
(CH-OH).
41
THEO-53_001000fid.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
4.432.280.970.292.440.94
7.2
60
7.0
35 6
.949
6.9
12
6.8
74
5.7
68
4.4
58
4.4
25
4.4
15
4.3
95
4.3
82
4.3
74
4.3
62
3.8
04 3
.773
3.7
43
3.7
10
2.6
47
2.5
87
2.5
79
2.5
74
2.5
64
2.4
20
2.3
85
2.3
47
2.2
06
2.1
68
2.0
92
1.9
89
1.9
18
1.5
52
1.5
24
1.5
06 1
.489
1.3
80
1.1
98
1.1
66
0.9
64
0.9
28
0.8
90
Figura 7. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da mistura de
104k e 89k.
Buscando favorecer a formação da δ-lactona (Esquema 29), à
mistura contendo 89k e 104k se adicionou i-PrOH/H2O (1:1, v/v), 6,0
mmol de HCl 1,5 M (4 mL) e, em seguida, a solução resultante foi
aquecida em reator de micro-ondas a 120 oC por 20 minutos. A
proporção de 89k:104k mudou de 0,3:1 para 6,4:1. Portanto, com a
adição de ácido e o aumento do tempo reacional houve a conversão do
δ-hidroxiácido 104k para a δ-lactona 89k.
Com este resultado, realizou-se a síntese one-pot da lactona 89k
a partir do brometo alílico 18k evitando a presença de 104k ao utilizar
maior quantidade de HCl e aumentar o tempo na etapa de ciclização.
Foram utilizados 4,0 mL de HCl 6,0 M, ao invés de 4,0 mL de HCl 1,5
THEO-53_001000fid.esp
7.10 7.05 7.00 6.95 6.90 6.85
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
0.940.29
7.0
83
7.0
71
7.0
45
7.0
35
7.0
23
7.0
10
6.9
97
6.9
85 6.9
49 6
.91
2
6.8
74
THEO-53_001000fid.esp
4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
0.970.29
4.4
15
4.3
95
4.3
82
4.3
74
4.3
62
4.3
42
4.3
31
3.8
37 3.8
04 3
.77
33
.74
33
.68
0
42
M e o tempo aumentou de 10 minutos para 20 minutos (Esquema 30).
Nestas condições, formou-se somente a α-alquilideno-δ-lactona 89k (R
= CH3CH2CH2) e os mesmos parâmetros reacionais foram empregadas
na síntese da δ-lactona 89l (R = CH3CH2). Os rendimentos obtidos para
as α-alquilideno-δ-lactonas 89 apresentaram a mesma ordem de
grandeza dos rendimentos das α-arilideno-δ-lactonas 89 (Tabela 4).
Esquema 30. Síntese one-pot das α-alquilideno-δ-lactonas 89.
Tabela 4. Síntese das α-alquilideno-δ-lactonas 89
Produto R Rendimento (%)a
89k CH3CH2CH2 46
89l CH3CH2 52
a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel
utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
43
O mecanismo simplificado proposto para formação das δ-
lactonas 89 está apresentado no Esquema 31. Inicialmente o hidróxido
de sódio atua como base e desprotona o hidrogênio ácido do
acetoacetato de etila (90) formando o enolato de sódio 105. Em seguida,
o enolato 105 realiza um ataque nucleofílico no brometo alílico 18 para
gerar o cetodiéster 91, via uma reação SN2. O hidróxido de sódio atua
como um nucleófilo frente ao cetodiéster 91 e após sucessivas reações
de hidrólise e uma reação de descarboxilação é obtido o δ-
cetocarboxilato 101, que é reduzido com boroidreto de sódio formando
o composto complexado com boro 106. Após acidificação do meio
forma-se o hidroxiácido 104 e sua ciclização conduz a lactona 89.
44
Esquema 31. Mecanismo simplificado proposto para formação das δ-
lactonas 89.
A síntese one-pot das δ-lactonas 89 a partir dos brometos
alílicos 18 foi realizada com sucesso para uma série de substratos, de
maneira simples, rápida e eficiente, com o emprego de reagentes
acessíveis e de baixa toxicidade. Os resíduos gerados no meio reacional
são praticamente inócuos (água, dióxido de carbono, álcoois de baixo
45
peso molecular e sais de sódio) e, como as sucessivas reações são
realizadas em um único frasco reacional, sem a necessidade de se isolar
os intermediários, há uma significativa redução na quantidade de
resíduos gerados, uma vez que só realizou-se o tratamento reacional e
purificação por cromatografia em coluna após a última etapa reacional.
O trabalho de síntese das δ-lactonas 89 foi publicado na revista
Synthesis e neste momento, as lactonas preparadas sendo estudadas
quanto a sua atividade antifúngica frente a diversos fungos filamentosos
dermatofíticos e leveduras do gênero Candida, em colaboração com o
grupo de pesquisa do professor Gustavo Silveira, do IQ-UFRGS.
5.4. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 107
Acredita-se que as atividades biológicas apresentadas pelas α-
metileno e α-arilideno lactonas estejam relacionadas à presença da dupla
ligação exocíclica (posição α do anel) conjugada a carbonila, uma vez
que o carbono olefínico pode atuar como um aceptor de Michael e reagir
com bionucleófilos.[62-64]
Devido à importância desse fragmento, na
síntese das δ-lactonas 89 realizou-se variação estrutural justamente na
posição α do anel lactônico, pelo uso de diversos brometos 18. No
entanto, substituindo-se o acetoacetato de etila (90) por outro β-cetoéster
pode-se fazer modificações no substituinte da posição δ do anel das δ-
lactonas. Dessa forma, as α-arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas 107
foram preparadas substituindo-se 90 pelo propionilacetato de etila (108),
46
por rota sintética que passa pelos intermediários 109, 110 e 111,
conforme as condições apresentadas no Esquema 32.
Esquema 32. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos brometos alílicos
18 e propionilacetato de etila (108).
As δ-lactonas 107 foram sintetizadas utilizando aquecimento
convencional com banho de óleo (Esquema 31), devido a problemas
técnicos do reator de micro-ondas durante o período desse estudo.
Assim como para as δ-lactonas 89k e 89l, na etapa de ciclização 6
equivalentes de HCl foram insuficientes para conduzir aos produtos
cíclicos. Portanto, na preparação das lactonas 107 utilizou-se uma maior
quantidade de HCl (substituição de 4 mL de HCl 1,5 M por 4 mL de
HCl 6,0 M) para promover a ciclização. Feito esse ajuste, as δ-lactonas
107 foram obtidas facilmente, com rendimentos semelhantes aos obtidos
para as δ-lactonas 89 (Tabela 5).
47
Tabela 5. Síntese das δ-lactonas 107.
Produto R Rendimento (%)a
107a C6H5 58
107b 4-CH3C6H4 60
a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
Analisando o espectro de RMN de 1H das δ-lactonas 107,
verificou-se sinais de alta complexidade. O sistema cíclico limita o
arranjo espacial das moléculas 107 e os hidrogênios diastereotópicos do
anel lactônico apresentam ambientes químicos distintos, de modo que
possuem sinais diferentes e acoplam entre si. Na verdade, os sinais e
acoplamentos de alta complexidade observados nos espectros RMN de
1H das lactonas 107 ajudaram a confirmar sua estrutura, uma vez que
um padrão semelhante foi observado para as lactonas 89.[11]
O espectro
de RMN de 1H da lactona 107a é apresentado na Figura 8.
48
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.372.331.131.211.004.760.74
7.9
07
7.9
02
7.8
96
7.4
45
7.4
28
7.4
01
7.3
96
7.3
81
7.3
64
7.3
47
4.2
84
4.2
82
4.2
75
4.2
70
4.2
64
4.2
61
4.2
58
4.2
53
2.9
93
2.9
89
2.9
84 2.9
47
2.9
42
2.7
39
1.9
80
1.8
02 1.7
84
1.7
66
1.6
86
1.6
82
1.6
68
1.6
49
1.6
46
1.0
43
1.0
24
1.0
05
Figura 8. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona
107a.
O sinal do hidrogênio HA é um duplo duplo duplo dubleto
(dddd) com deslocamento químico 4,27 ppm (Figura 9). Esse hidrogênio
acopla com HB (Hpseudoaxial-Hpseudoequatorial, 3J = 2,4 Hz), com HC
(Hpseudoaxial-Hpseudoaxial, 3J = 10,5 Hz) e com o par de hidrogênios
metilênicos do grupo etil (H-H, 3J = 5,6 Hz e
3J = 7,0 Hz).
49
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
4.32 4.31 4.30 4.29 4.28 4.27 4.26 4.25 4.24 4.23 4.22 4.21
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.00
4.3
02
4.2
96
4.2
88
4.2
84
4.2
82
4.2
79
4.2
70
4.2
64
4.2
61
4.2
58
4.2
56
4.2
53
4.2
44
4.2
38
Figura 9. Ampliação do sinal do hidrogênio HA na lactona 107a.
O hidrogênio HB, por sua vez, também se apresentou como um
dddd em 2,00 ppm (Figura 10) e exibiu acoplamento com HA
(Hpseudoequatorial-Hpseudoaxial, 3J = 2,4 Hz), com HC (H-Hgeminal,
2J = 13,8
Hz), com HD (Hpseudoequatorial-Hpseudoaxial, 3J = 5,6 Hz) e com HE
(Hpseudoequatorial-Hpseudoequatorial, 3J = 3,0 Hz).
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
2.04 2.03 2.02 2.01 2.00 1.99 1.98 1.97 1.96 1.95
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.13
2.0
28
2.0
22
2.0
14
2.0
08
2.0
00
1.9
94
1.9
87
1.9
80
1.9
73
1.9
66
Figura 10. Ampliação do sinal do hidrogênio HB na lactona 107a.
O sinal do hidrogênio HC está sobreposto ao sinal dos
hidrogênios metilênicos do grupo etil e, portanto, sua multiplicidade e
constantes de acoplamento não foram determinados. Já o hidrogênio HD
50
em 2,74 ppm é um dddd (Figura 9) que acopla com HB (Hpseudoaxial-
Hpseudoequatorial, 3J = 5,6 Hz), com HC (Hpseudoaxial-Hpseudoaxial,
3J = 12, 2
Hz), com HE (H-Hgeminal, 2J = 16,9 Hz) e também apresenta um
acoplamento a longa distância com HF (4J = 3,0 Hz).
Figura 11. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do hidrogênio HD
na lactona 107a.
51
O hidrogênio HE se apresentou como um dddd em 2,97 (Figura
12) e acopla com HB (Hpseudoequatorial-Hpseudoequatorial, 3J = 3,0 Hz), com HC
(Hpseudoequatorial-Hpseudoaxial, 3J = 5,2 Hz), com HD (H-Hgeminal,
2J = 16,9
Hz) e com HF (4J = 1,8 Hz).
Figura 12. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do hidrogênio
HE na lactona 107a.
52
O hidrogênio HF possui acoplamentos distintos com HD e HE
(acoplamento alílico a longa distância, 4J), e, desse modo, seu sinal
deveria se mostrar como um duplo dubleto (dd). No entanto, o
equipamento utilizado não apresentou resolução suficiente para
desdobrar completamente o sinal, e o mesmo apresentou-se como um
tripleto aparente (apt) com constante de acoplamento média 2,2 Hz
(Figura 13).
5.5. Síntese de N-heterociclos
Baseando-se na rota sintética utilizada para a preparação das δ-
lactonas 89 e 107 a partir dos brometos alílicos 18, planejou-se
desenvolver um método correlato para a síntese de N-heterociclos. Para
isso, inicialmente se explorou a reatividade dos cetoácidos 92 frente a
aminas primárias na tentativa de se obter as iminas 94, potenciais
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
7.915 7.910 7.905 7.900 7.895 7.890 7.885
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.74
7.9
07 7.9
02
7.8
96
. Figura 13. Ampliação do sinal do hidrogênio HF na lactona 107a.
53
precursoras dos compostos heterocíclicos 97 (ou seus isômeros 97´ e
97´´) e 98 (Esquema 33).
Esquema 33. Possível rota sintética para obtenção de N-heterociclos.
Os cetoácidos 92 foram preparados a partir dos brometos
alílicos 18 em duas etapas reacionais e de maneira one-pot utilizando
aquecimento por irradiação de micro-ondas (Esquema 34). A reação dos
brometos 18 com acetoacetato de etila (90) e hidróxido de sódio em 2-
propanol/água (1:1, v/v) conduziu aos cetodiésteres 91, que foram
tratados com excesso de hidróxido de sódio gerando os cetocarboxilatos
101 por hidrólise descarboxilativa. Após a adição de ácido clorídrico
foram obtidos os ceto ácidos 92 em bons rendimentos (73-80%).
54
Esquema 34. Preparação dos ceto ácidos 92.
Ao reagir o cetoácido 92 com butilamina (112) em 2-
propanol/água (1:1, v/v) sob irradiação por micro-ondas a 90 oC, por 10
minutos não se obteve a imina 94 desejada e após tratamento da reação
com cloreto de amônio e solução saturada de cloreto de sódio se
recuperou 92 e resíduos de butilamina (112) que não foram removidos
no tratamento da reação. Aumentando a temperatura (120 oC) e o tempo
(20 minutos) houve uma transformação, mas não ocorreu a formação da
imina 94, uma vez que no espectro de RMN de 1H foi observado o sinal
da metila vizinha ao fragmento cetona em 2,1-2,2 ppm. A presença dos
sinais do fragmento butilamina em quantidades consideráveis e a maior
desblindagem dos hidrogênios metilênicos ligados no carbono vizinho
55
ao nitrogênio são indícios da possível formação do carboxilato de
amônio 113 (formado por uma reação ácido-base) ou da amida 114
(formada por uma reação de substituição nucleofílica acílica), como
mostrado no Esquema 35.
Esquema 35. Tentativa de obtenção da imina 94 e possível formação
dos subprodutos 113 ou 114.
Para evitar essas reações indesejadas, primeiramente se
realizou a esterificação de Fischer do cetoácido 92 com metanol na
presença de ácido sulfúrico, gerando o cetoéster 115 (Esquema 36). A
formação do éster foi comprovada pelo sinal da metoxila (singleto em
3,78 ppm) no espectro de RMN de 1H (Figura 14).
Esquema 36. Preparação do cetoéster 115.
56
THEO-51II_001000fid.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
2.554.262.994.490.82
7.6
13
7.3
52
7.3
10
7.2
54
7.2
11
5.2
70
3.7
85
2.7
96
2.7
45
2.7
37 2
.715
2.7
10
2.6
72
2.6
67
2.6
47
2.1
19
Figura 14. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do cetoéster
115.
Entretanto, a reação do δ-cetoéster 115 com butilamina (112)
sob irradiação por micro-ondas a 120 oC em 20 minutos não formou
nenhum intermediário nitrogenado. Após o tratamento reacional se
observou no espectro de RMN de 1H a presença do δ-cetoéster 115 e
resíduos de butilamina (112) remanescentes, sendo que os sinais de cada
fragmento apresentaram proporções diferentes.
Paralelamente a esses resultados iniciais para formação da
imina 94, uma nova estratégia foi planejada: a partir do cetodiésteres 91,
obter-se o β-enaminoésteres 93, possíveis precursores dos N-
heterociclos 95 e 96 (Esquema 37).
CH3
CH2CH2
OCH3
CHAr =CH
57
Esquema 37. Possível rota sintética para formação de N-heterociclos.
Inicialmente foi feita uma reação de controle entre o 2-benzil-3-
oxobutanoato de etila (116) e a butilamina (112), catalisada por ácido
acético, em 2-propanol e sob aquecimento por irradiação de micro-ondas
(Esquema 38), a partir de adaptações de um método para preparação de
β-enaminoésteres conhecido na literatura,[88]
. O uso de ácido acético
como catalisador foi escolhido devido à acessibilidade e baixo custo do
mesmo, bem como sua compatibilidade com os componentes presentes
no meio reacional e fácil remoção após tratamento aquoso.
Esquema 38. Método para preparação do β-enaminoéster 117.
58
O método foi validado uma vez que obteve-se o produto β-
enaminoéster 117 com um bom grau de pureza após um simples
tratamento aquoso. Na Figura 15 é apresentado o espectro de RMN de
1H do β-enaminoéster sem purificação prévia. Os hidrogênios da metila
vizinha ao grupo enamino se encontram em 1,92 ppm; o grupo etoxila
apresenta hidrogênios em 4,10 ppm como um quarteto (CH2) e em 1,19
ppm como um tripleto (CH3); os hidrogênios benzílicos (CH2)
correspondem ao singleto em 3,66 ppm e os hidrogênios da cadeia
carbônica do fragmento butilamina também podem ser vistos em 0,93
ppm (tripleto, CH3), 1,43 e 1,54 ppm (2 x CH2) e em 3,20 ppm (CH2). O
sinal característico de (Z) β-enaminoésteres (NH) comumente se
encontra entre 8,50 e 10,5 ppm[88]
e, nesse caso, encontra-se em 9,49
ppm, confirmando a estereoquímica Z do composto 117, estabilizada por
ligação de hidrogênio intramolecular.
59
THEO 66_001000fid.esp
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
2.984.413.411.791.601.694.670.70
9.4
92
7.2
88
7.2
83
7.2
60
7.2
12
7.1
87
7.1
67
7.1
51
7.1
26
4.1
50
4.1
14
4.0
79
4.0
44
3.6
55
3.2
53
3.2
26
3.2
18
3.1
93
3.1
85
3.1
57
1.9
15
1.5
77
1.5
44
1.4
31
1.2
26
1.1
91
1.1
53
0.9
38
0.9
03
Figura 15. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do β-
enaminoéster 117.
Já os cetodiésteres 91 se mostraram substratos mais difíceis
para preparação de β-enaminoésteres, pois quando 91a reagiu com
butilamina (112), conforme apresentado no Esquema 39, obteve-se
apenas uma pequena quantidade do β-enaminoéster 93a e uma parcela
significativa do material de partida 91a foi recuperada no meio
reacional. Tentou-se purificar o β-enaminoéster 93a utilizando
cromatografia em coluna de sílica gel, mas houve hidrólise do mesmo
na coluna, recuperando-se apenas o cetodiéster 91a.
60
Esquema 39. Formação do β-enaminoéster 93a em equilíbrio com o
cetodiéster 91a.
Os β-enaminoésteres 93 não puderam ser isolados, mas sua
formação pode ser acompanhada por RMN de 1H, através de sinais
característicos como o do hidrogênio ligado ao nitrogênio (NH) entre
8,50 e 10,5 ppm e o dos hidrogênios da metila vizinha ao grupo enamino
na faixa 1,8-1,9 ppm. Com intuito de favorecer a formação do
enaminoéster 93a, a reação entre o cetodiéter 91a e butilamina (112) foi
realizada em diversas condições e os resultados estão apresentados na
Tabela 6.
61
Tabela 6. Preparação dos β-enaminoésteres 93a.
Entrada BuNH2
(eq) Temp.
(oC)
Solvente Aditivo 93a:91aa
1 1,2 90 i-PrOH - 0,25:1
2 1,2 90 i-PrOH Na2SO4 (3,5 eq) 0,8:1
3 1,2 90 i-PrOH AcOH (0,1 eq) 1,8:1
4 2,0 120 i-PrOH AcOH (0,1 eq) 3,7:1
5 2,0 120 i-PrOH AcOH (0,5 eq) 4,0:1
6 2,0 120 i-PrOH AcOH (1,0 eq) 3,6:1
7 2,0 120 i-PrOH CH3CH(Cl)COOH
(0,1 eq) 1,3:1
8 2,0 120 i-PrOH K-10 (0,2 g) 3,5:1
9 2,0 120 i-PrOH H2SO4 (0,2 eq) 4,8:1
10 4,0 120 i-PrOH - 6,7:1
11 4,0 120 i-PrOH AcOH (1,0 eq) 3,5:1
12 2,0 120 i-PrOH/
H2O (1:1) AcOH (0,1 eq) 0,2:1
13 2,0 120 i-PrOH/
H2O (1:1) H2SO4 (0,2 eq) 0,2:1
a) Proporção relativa dos produtos foi determinada por integração do espectro de
RMN de 1H.
62
Na condição sem aditivo utilizada na Entrada 1, uma pequena
parcela do cetodiéster 91a foi convertida no β-enaminoéster 93a.
Utilizando um agente secante (Na2SO4) a conversão de 91a em 93a foi
melhor, mas 91a ainda foi o componente majoritário da mistura
(Entrada 2). Utilizando 0,1 equivalente de ácido acético como
catalisador foi possível obter 93a como produto majoritário (Entrada 3),
e realizando a reação em temperatura mais elevada e com maior excesso
de butilamina (112) houve aumento significativo na formação de 93a
(Entrada 4). Aumentando consideravelmente a quantidade de ácido
acético a proporção de 91a e 93a pouco variou (Entradas 5 e 6). Outros
aditivos como ácido-2-cloropropanóico e montmorilonita foram testados
e não apresentaram resultados promissores na formação de 93a
(Entradas 7 e 8). A formação do β-enaminoéster 93a não foi bem
sucedida quando havia água no meio reacional (Entradas 12 e 13), pois
possivelmente a água desloca o equilíbrio no sentido do cetodiéster 91a.
Os melhores resultados, em termos da proporção 93a:91a, foram obtidos
utilizando 2,0 equivalentes de butilamina e 0,2 equivalentes de ácido
sulfúrico (Entrada 9) ou utilizando 4,0 equivalentes de butilamina sem a
presença de aditivos (Entrada 10), mas mesmo nesses casos uma parcela
de 90a permanece sem reagir e há a presença de
subproduto(s)/impureza(s) não caracterizado(s). Utilizando 4,0
equivalentes de amina e 1,0 equivalente de ácido acético (Entrada 11)
obteve-se resultado semelhante aos das Entradas 4, 5 e 6. Vale ressaltar
que as melhores condições para formação dos β-enaminoésteres 93 não
são necessariamente as melhores condições para formação de produtos
63
N-heterociclos, uma vez que a obtenção dos mesmos deve ocorrer em
etapas posteriores.
Sendo assim, algumas condições para formação do β-
enaminoéster 93a, apresentadas na Tabela 6, foram selecionadas para
posterior tratamento com boroidreto de sódio, com o intuito de obter N-
heterociclos. Ao reagir o cetodiéster 91 com 4,0 equivalentes de amina
na ausência de aditivos (Entrada 10, Tabela 6), seguida de adição de
boroidreto de sódio ao meio reacional não se observou a formação de
produto cíclico (evidenciado por RMN de 1H) e, após tratamento da
reação, se recuperou o material de partida 91. Possivelmente o β-
enaminoéster 93 foi formado, mas não sofreu ciclização e foi
hidrolisado no tratamento aquoso ácido da reação (HCl 1M). Obteve-se
resultado semelhante ao utilizar ácido sulfúrico como catalisador para
preparação de 93 (Entrada 9, Tabela 6) com posterior tratamento com
boroidreto de sódio.
Outra condição estudada para obtenção do β-enaminoéster 93
empregou catálise com ácido acético (Entrada 4, Tabela 6). Aplicando
essa condição para preparação de 93 in situ seguida da adição de
boroidreto de sódio ao meio reacional não se observou reação de
redução do possível intermediário 93 e, consequentemente não ocorreu a
formação da δ-lactama 95 análoga as δ-lactonas. Entretanto, observou-se
a formação de um heterociclo nitrogenado insaturado, possivelmente o
composto 96 que possui aromaticidade no anel heterocíclico (Esquema
40). No entanto, a estrutura da molécula com a dupla ligação exocíclica
64
96´ não pode ser descartada com base somente nos espectros de RMN
de 1H e
13C (ver caracterização estrutural na Seção 5.6.). Apesar de
aparentemente não ocorrer redução, a presença do boroidreto de sódio é
fundamental para ciclização, uma vez que nas mesmas condições, mas
na ausência do mesmo, recupera-se uma mistura de 93 e 91. A presença
de ácido acético também parece ser necessária para formação do produto
N-heterocíclico, pois com a adição de boroidreto de sódio ao enamino
éster 93 preparado nas condições das entradas 9 e 10 da Tabela 6 (ambas
na ausência de ácido acético) não ocorreu ciclização.
Esquema 40. Síntese one-pot do N-heterociclo 96 ou 96´.
Após a obtenção desses resultados preliminares, a síntese de
uma série de 2-piridinonas 96 foi realizada a partir dos cetodiésteres 91
de maneira one-pot, utilizando as condições descritas no Esquema 40,
conforme apresentado na Tabela 7.
65
Tabela 7. Síntese one-pot das 2-piridinonas 96 a partir do ceto
diéster 91.
Produto R R´ Rendimento (%)a,b
96a C6H5 CH3CH2CH2CH2 48
96c 4-ClC6H4 CH3CH2CH2CH2 45
96d 2-ClC6H4 CH3CH2CH2CH2 46
96f 4-BrC6H4 CH3CH2CH2CH2 32
96i 4-MeOC6H4 CH3CH2CH2CH2 35
96m 4-BrC6H4 C6H5CH2 36
a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel
utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
b) Rendimento global a partir de 91.
O método foi aplicado com sucesso para variados cetodiésteres
91 e também variou-se a amina, obtendo-se uma série de 2-piridinonas
96 inéditas na literatura, com rendimentos baixos a moderados após
purificação por cromatografia em coluna de sílica gel.
Buscando aumentar o rendimento do produto heterocíclico,
novamente se aplicou a condição de maior êxito para formação dos β-
enaminoésteres 93, que utiliza grande excesso de amina na ausência de
aditivos (Entrada 10, Tabela 6) partindo do precursor 4-metoxifenil
substituído 91i. Dessa vez, ao provável β-enaminoéster 93i formado in
situ adicionou-se, além de boroidreto de sódio, também ácido acético e,
66
desse modo, obteve-se a 2-piridinona 96i esperada com rendimento de
62% (Esquema 41). Esse resultado confirma que a presença de ácido
acético é crucial para ciclização.
Esquema 41. Síntese one-pot da 2-piridinona 96i a partir de 91i.
O bom rendimento obtido para o substrato 91i estimula a
aplicação desse novo método para variados ceto diésteres 91 e para
variadas aminas. Até a conclusão desse trabalho isso não foi feito, mas
será realizado futuramente.
Portanto, os heterociclos inéditos 96 foram sintetizados de
forma one-pot a partir dos cetodiésteres 91, em condições simples e
empregando reagentes de fácil acesso. O método utilizado se mostrou
tolerante aos substratos e se utilizou diversos cetodiésteres 91 e butil ou
benzilamina.
Entretanto, a ação do boroidreto de sódio na etapa de ciclização
e, consequentemente, o mecanismo da reação estão sob investigação.
67
Todas as condições que foram aplicadas com sucesso para formação do
heterociclo 96 apresentam componentes em comum no meio reacional:
presença da amina em excesso (base), ácido acético em quantidades
catalíticas e boroidreto de sódio. Sendo assim, diversos testes foram
realizados na tentativa de melhor entender a ciclização dos β-
enaminoésteres 93.
Considerando que em um meio reacional contendo boroidreto
de sódio e um ácido de Bronsted o boro poderia atuar como um ácido de
Lewis auxiliando na ciclização, substituiu-se o boroidreto de sódio por
ácidos de Lewis como cloreto de lítio e cloreto de alumínio.
Adicionando os ácidos de Lewis aos provável β-enaminoéster 93
formado in situ não se obteve nenhum produto cíclico e, nesses casos, o
cetodiéster 91 foi o componente majoritário da mistura reacional,
possivelmente formado pela hidrólise do enaminoéster 93 catalisada
pelo ácido de Lewis durante o desenvolvimento da reação ou hidrólise
de 93 no tratamento reacional. Utilizando uma mistura equimolar de
boroidreto de sódio e cloreto de lítio também se verificou a presença de
91 após o tratamento reacional.
Com simples substituição de boroidreto de sódio por boroidreto
de potássio não se observou a formação de N-heterociclo e como nos
casos anteriores 91 foi o componente majoritário da reação. Utilizando
cianoborohidreto de sódio no lugar de boroidreto de sódio não foi
formado o heterociclo 96 esperado, mas possivelmente ocorreu uma
reação de redução, pois no espectro de RMN de 1H da mistura reacional
68
não há o singleto da metila do cetodiéster 91 em aproximadamente 2,1
ppm e nem da metila do β-enaminoéster 93 entre 1,8 e 1,9 ppm. Se
realmente ocorreu a redução não houve ciclização, uma vez que o sinal
da metoxila do éster está presente no espectro em 3,76 ppm.
Ao utilizar quantidades subestequiométricas de boroidreto de
sódio (0,25 eq) o heterociclo alvo 96 não foi obtido e recuperou-se uma
mistura do β-enaminoéster 93 e do cetodiéster 91. Quando se substituiu
o boroidreto de sódio por bases como carbonato de potássio e
diisopropiletilamina (DIPEA), bem como uma combinação de ácido
bórico e DIPEA, não se observou produto cíclico e, novamente, obteve-
se mistura de 93 e 91. Nesses casos, no tratamento reacional, substituiu-
se o HCl 1 M por solução saturada de cloreto de amônio, evitando (ou
minimizando) a possível hidrólise de 93.
Com os resultados dos diversos testes e com a estrutura do
produto heterocíclico elucidada (ver Seção 5.6), propôs-se um
mecanismo para formação da 2-piridinona 96 a partir do cetodiéster 91
(Esquema 42): inicialmente a amina (R´-NH2) realiza um ataque
nucleofílico em 91 gerando um intermediário tetraédrico, que após
transferências de próton e liberação de água conduz ao β-enamino éster
93Z. Como a dupla ligação de 93 está conjugada a carbonila, a mesma
apresenta um caráter parcial de ligação simples e 93Z é convertido em
93E. A reação entre o borohidreto de sódio e o ácido acético forma o
borano (BH3) que atua como ácido de Lewis catalisando a ciclização de
93E para 96´, o qual sofre isomerização da dupla ligação para formar o
69
produto 96, possivelmente por controle termodinâmico, já que 96 possui
aromaticidade no anel heterocíclico e deve ser mais estável que 96´.
Esquema 42. Proposta mecanística para formação das 2-piridinonas 96.
70
5.6. Análise bidimensional HMBC da 2-piridinona 96f
A estrutura da 2-piridinona 96f foi confirmada pela análise
bidimensional HMBC (Heteronuclear multiple-bond correlation),
técnica que detecta interações entre átomos de hidrogênio e carbono
separados por duas ou três ligações. Sendo assim, espera-se interações
distintas do hidrogênio olefínico (=CH) e dos hidrogênios metilênicos
(CH2) nas estruturas propostas 96 e 96´. Na 2-piridinona 96, os
hidrogênios metilênicos (CH2) interagem (3J) com os dois carbonos
aromáticos orto e o hidrogênio olefínico (=CH) interage (3J) com a
carbonila do éster e com o carbono C-6 do anel nitrogenado, interações
que não seriam observadas no composto 96´ (Figura 16). O espectro
HMBC da 2-piridinona 96f é apresentado na Figura 17.
Figura 16. Acoplamentos 3J hidrogênio-carbono distintos nos
compostos 96f e 96´f.
71
Figura 17. Análise bidimensional de HMBC do composto 96f.
Os hidrogênios metilênicos (CH2) de 96f (δ 3,76 ppm)
interagem (3J) com os carbonos aromáticos orto (130,8 ppm), com o
carbono olefínico (137,2 ppm) ligado ao hidrogênio (=CH) e com o
carbono da carbonila (162,7 ppm) do anel da 2-piridinona (Figura 16).
Já o hidrogênio olefínico (=CH, 7,62 ppm) acopla (3J) com o carbono
do anel heterocíclico ligado ao nitrogênio (C-6, 150,9 ppm) e com os
carbonos carbonílicos (162,7 e 166,1 ppm, Figura 18). As interações dos
hidrogênios metilênicos com os carbonos aromáticos orto e do
hidrogênio olefínico com C-6 e com a carbonila do éster são esperadas
CH2
=CH
CAr-orto
=CH C-6
CON
COO
72
para 2-piridinona 96f, mas não ocorreriam no composto 96´f,
comprovando que o produto obtido é realmente 96f.
Figura 18. Ampliação do espetro HMBC do composto 96f.
CH2
CAr-orto
=CH
CON
73
Figura 19. Ampliação do espetro HMBC do composto 96f.
6. Conclusões e perspectivas
O método de síntese one-pot das δ-lactonas 89 foi validado para
uma série de α-arilideno-δ-lactonas 89 e α-alquilideno-δ-lactonas 89 e α-
arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas 107. Todas as δ-lactonas foram
obtidas após quatro etapas reacionais (rendimentos 34-62%) partindo-se
dos brometos alílicos 18, prévia e facilmente preparados a partir dos
adutos de MBH 4, que por sua vez são gerados pela reação dos aldeídos
1 e acrillato de metila (2), reagentes comerciais simples e acessíveis
=CH
C-6
CON
COO
74
(Esquema 43). Os compostos 89 e 107 foram submetidos a testes
biológicos e estes estudos encontram-se em andamento.
Esquema 43. Preparação dos brometos alílicos 18 e síntese one-pot das
δ-lactonas 89 e 107.
As condições empregadas nos procedimentos sintéticos foram
ambientalmente corretas, uma vez que as reações ocorreram em meio
75
aquoso, de forma one-pot (evitando sequências de etapas de purificação
e tratamento reacional dos intermediários) e os resíduos gerados na
síntese são espécies praticamente inócuas, como água, gás carbônico,
álcoois de baixo peso molecular e sais de sódio. Para a síntese das δ-
lactonas 89 foi utilizado aquecimento por irradiação de micro-ondas,
uma ferramenta energeticamente eficiente e que diminui
consideravelmente os tempos reacionais.
Realizou-se a síntese one-pot das 2-piridinonas 96 a partir dos
intermediários cetodiésteres 91 e não a partir dos brometos alílicos 18,
pois a presença de água como solvente no meio reacional dificulta a
formação dos β-enamino ésteres 93 (precursores das 2-piridinonas 96).
Uma alternativa para realizar a síntese das 2-piridinonas 96 a partir dos
brometos 18 seria preparar 91 pela reação de 18 e acetoacetato de etila
(90) em meio reacional que contenha apenas 2-propanol. Nesse caso,
seria necesário substituir hidróxido de sódio (compatível com o meio
aquoso) por outra base, por exemplo DBU (28) que já foi utilizada para
tal reação. O objetivo era realmente realizar a síntese das 2-piridinonas
de maneira one-pot, entretanto, foram realizadas tentativas de se isolar e
purificar os β-enaminoésteres 93, porém esses compostos se mostraram
instáveis e sofreram hidrólise nas tentativas de purificação por
cromatografia em coluna de sílica gel.
Vale ressaltar que as 2-piridinonas 96 obtidas são compostos
inéditos na literatura e que a maioria dos compostos semelhantes que
foram sintetizados não apresentam substituintes no átomo de nitrogênio
76
(posição 1 do anel). Nesse caso, preparou-se 2-piridinonas N-butil e N-
benzil substituídas e há a possibilidade de utilizar outras aminas, por
exemplo, aminas aromáticas e assim obter 2-piridinonas N-aril
substituídas.
Pretende-se aprofundar os estudos a cerca do mecanismo da
formação das 2-piridinonas 96 a partir dos β-enaminoésteres 93 (não
ocorre redução com a adição de boroidreto de sódio e aparentemente a
espécie BH3 catalisa a ciclização de 93) para selecionar as melhores
condições e aplicá-las para a síntese de uma série de 2-piridinonas.
Também será estudada a ação de outros agentes redutores, como
cianoborohidreto de sódio, na tentativa de reduzir os β-enaminoésteres
93 a fim de se obter anéis N-heterocíclicos saturados (Esquema 44).
Esquema 44. Síntese das 2-piridinonas 96 e possível formação da δ-
lactama 95.
77
7. Parte Experimental
7.1. Considerações gerais
Os reagentes e solventes utilizados foram adquiridos de fontes
comerciais e utilizados sem prévia purificação. As reações foram
acompanhadas por CCD em placas de sílica gel visualizadas no
ultravioleta. Utilizou-se sílica gel como fase estacionária e
hexano/acetato de etila como eluente nas purificações por cromatografia
em coluna. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho
Microquímica MQPF301 e não foram corrigidos.
Os espectros de infravermelho foram obtidos em um
espectrômetro Bruker FT-IR alfa (400-4000 cm-1
) utilizando pastilhas
de KBr. As análises de RMN de 1H e de RMN de
13C foram realizadas
em espectrômetros das marcas Varian AS-400 (400 e 100 MHz,
respectivamente) e Bruker AC-200F (200 e 50 MHz, respectivamente).
As amostras foram preparadas em CDCl3 e os deslocamentos químicos
registrados em partes por milhão (ppm), relativos ao padrão interno
TMS (0,00 ppm) ou CDCl3 (7,26 ppm para RMN de 1H e 77,16 ppm
para RMN de 13
C).
Os espectros de massa de alta resolução foram adquiridos
utilizando aparelho MicrOTOF Q-II (Bruker Daltonics), do Centro de
Biologia Molecular Estrutural (CEBIME) da UFSC, equipado com
seringa automática (KD Scientific) para injeção das amostras. O
espectrômetro de massas ESI-QTOF MS (ElectroSpray Ionization Time
of Flight Mass Spectrometry) operou em modo de íon positivo e as
amostras foram injetadas em fluxo constante de 3 μL min-1
, em uma
78
mistura de acetonitrila e ácido fórmico como solvente. Os dados foram
processados com assistência do software Bruker Data Analysis versão
4.0.
As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em
tubos de vidro Pyrex de 10 mL em um reator monomodo CEM Explorer
com medida de temperatura por infravermelho e medidor de pressão não
invasivos.
7.2. Preparação dos adutos de MBH 4
A um balão reacional adicionou-se 60 mmol (5,4 mL) de
acrilato de metila (a), 20 mmol do aldeído 1 correspondente e 10 mmol
(1,12 g) de DABCO (3). A mistura permaneceu sob agitação constante a
temperatura ambiente por 5-45 dias. Completada a reação, a mistura
reacional foi diluída em diclorometano e a fase orgânica foi lavada com
água, HCl 1 M e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, foi
seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em um rota-evaporador.
Os α-metileno-β-hidroxi ésteres 4 foram purificados por cromatografia
em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila
(9:1, v/v). Os adutos de MBH 4 apresentaram dados de caracterização
compatíveis aos disponíveis na literatura.[11]
7.3. Preparação dos brometos alílicos 18
A um balão reacional contendo 30 mL de acetonitrila, 20 mmol
do respectivo α-metileno-β-hidroxi éster 4 e 40 mmol de brometo de
lítio, em banho de gelo e sob agitação constante, acrescentou-se 50
79
mmol de ácido sulfúrico concentrado. Após a adição do ácido, a reação
prosseguiu a temperatura ambiente e sob agitação constante por 0,5-4
horas. Terminada a reação, diluiu-se a mistura reacional em
diclorometano e lavou-se a fase orgânica com água, NaHCO3(aq)
saturado e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, a mesma
foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em um rota-
evaporador. Os brometos alílicos 18 foram purificados por
cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente
hexano/acetato de etila (9:1, v/v). A caracterização dos brometos 18 foi
compatível aos dados disponíveis na literatura. [11]
7.4. Síntese das δ-lactonas 89 a partir dos brometos
alílicos 18
A síntese das δ-lactonas 89 foi realizada em quatro etapas
reacionais, a partir dos brometos alílicos 18, de maneira one-pot e sob
aquecimento por radiação de micro-ondas (potência máxima = 200 W;
pressão máxima = 200 psi; tempo de rampa = 2 min; com agitação em
todas as etapas reacionais e resfriamento após as mesmas). As condições
específicas de cada etapa são detalhadas a seguir.
Etapa 1: a um balão reacional adicionou-se 1,3 mmol de
acetoacetato de etila (90) e 1,2 mmol de hidróxido de sódio em 2,0 mL
de 2-propanol/água (1:1, v/v). A mistura reacional permaneceu a
temperatura ambiente e sob agitação constante por 10 minutos. Em
seguida, transferiu-se a mesma para um frasco Pyrex contendo 1,0 mmol
80
do brometo alílico 18 e a mistura resultante foi submetida ao
aquecimento por micro-ondas a 90 oC por 10 minutos.
Etapa 2: após a Etapa 1 e resfriamento do meio reacional até a
temperatura ambiente, adicionou-se à reação 4,5 mmol de hidróxido de
sódio e irradiou-se a mistura por micro-ondas a 120 oC por 20 minutos.
Etapa 3: a mistura reacional da Etapa 2 foi resfriada, adicionou-
se 1,0 mmol de boroidreto de sódio à mesma e aqueceu-se a solução
resultante a 90 oC em reator de micro-ondas por 10 minutos.
Etapa 4: após três etapas e resfriamento do meio reacional,
adicionou-se à reação 4 mL de HCl 1,5 M (exceto para a preparação da
δ-lactonas-α-alquil substituídas 89k e 89l, onde utilizou-se HCl 6 M) e a
mistura resultante foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120 oC
por 10 minutos.
Em seguida, a mistura reacional foi diluída em diclorometano, a
temperatura ambiente, e a fase orgânica foi lavada com água, HCl 0,1 M
e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, foi seca com
Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em rota-evaporador. As δ-lactonas
89 foram obtidas após purificação por cromatografia em coluna de sílica
gel, utilizando como eluente hexano/acetato de etila com gradiente de
concentração variando de 9:1 até 7:3 (v/v).
81
(E)-3-Benzilideno-6-metiltetrahidropiran-2-ona
(89a)
Rendimento = 53% (107 mg), sólido branco, p.f.
65,3-66,0 °C.
IR (KBr) max/cm-1
: 3090, 3053, 3027, 2972, 2927, 2853, 1705, 1609,
1446, 1352, 1260, 1191, 1122, 948, 779.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, CH3), 1,67
(dddd, J = 5,3, 10,5, 12,0, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,01 (dddd, J = 2,5, 3,5,
5,7, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,77 (dddd, J = 3,0, 5,7, 12,0, 16,5 Hz, 1H,
CH2), 2,97 (dddd, J = 1,8, 3,5, 5,3, 16,5 Hz, 1H, CH2), 4,51 (ddq, J =
2,5, 6,4, 10,5 Hz, 1H, CH), 7,34-7,46 (m, 5H, CHAr), 7,92 (apt, J = 2,2
Hz, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,7 (CH2),
75,9 (CH), 125,2 (C), 128,6 (2 CH), 129,2 (CH), 130,2 (2 CH),
135,1 (C), 141,4 (=CH), 167,3 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H15O2 [M + H]+: 203,1067,
encontrado: 203,1069.
(E)-6-Metil-3-(4-metilbenzilideno)-
tetrahidropiran-2-ona (89b)
Rendimento 52% (113 mg), sólido amarelo, p.f.
95,0-96,8 °C.
IR (KBr) max/cm-1
: 3025, 2980, 2937, 1701, 1603, 1511, 1448, 1391,
1260, 1195, 1120, 820.
82
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3), 1,66
(dddd, J = 5,5, 10,5, 11,7, 14,0 Hz, 1H, CH2), 1,90-2,10 (m, 1H, CH2),
2,37 (s, 3H, CH3), 2,74 (dddd, J = 2,6, 5,6, 11,7, 16,8 Hz, 1H, CH2),
2,96 (dddd, J = 2,0, 3,3, 5,5, 16,8, 1H, CH2), 4,49 (ddq, J = 2,5, 6,5,
10,5 Hz, 1H, CH), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H, CHAr), 7,35 (d, J = 8,0 Hz,
2H, CHAr), 7,88 (sl, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,41 (CH3), 21,45 (CH3), 25,2
(CH2), 29,7 (CH2), 75,7 (CH), 124,1 (C), 129,3 (2 CH), 130,4 (2
CH), 132,2 (C), 139,5 (C), 141,4 (=CH), 167,5 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H17O2 [M + H]+: 217,1223,
encontrado: 217,1220.
(E)-3-(4-Clorobenzilideno)-6-
metiltetrahidropiran-2-ona (89c)
Rendimento 54% (128 mg), sólido branco, p.f.
69,0-70,0 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3076, 2976, 2931, 1707, 1617, 1489, 1344, 1256,
1189, 1118, 840.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,66
(dddd, J = 5,4, 10,4, 12,0, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,01 (dddd, J = 2,5, 3,0,
5,6, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,72 (dddd, J = 2,8, 5,6, 12,0, 17,0 Hz, 1H,
CH2), 2,91 (dddd, J = 2,0, 3,0, 5,4, 17,0 Hz, 1H, CH2), 4,50 (ddq, J =
2,5, 6,4, 10,4 Hz, 1H, CH), 7,36 (s, 4H, CHAr), 7,83 (apt, J = 2,4 Hz,
1H, =CH).
83
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,7 (CH2),
76,0 (CH), 125,8 (C), 128,9 (2 CH), 131,5 (2 CH), 133,5 (C), 135,2
(C), 140,0 (=CH), 167,1 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14ClO2 [M + H]+: 237,0677,
encontado: 237,0676.
(E)-3-(2-Clorobenzilideno)-6-
metiltetrahidropiran-2-ona (89d)
Rendimento 58% (137 mg), sólido branco, p.f.
102,8-104,6 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3055, 2976, 2933, 1701, 1613, 1436, 1256, 1189,
1118, 779.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,66
(dddd, J = 5,4, 10,5, 12,0, 14,0 Hz, 1H, CH2), 1,90-2,05 (m, 1H, CH2),
2,62 (dddd, J = 2,8, 5,4, 12,0, 16,6 Hz, 1H, CH2), 2,80 (dddd, J = 1,7,
3,7, 5,4, 16,6 Hz, 1H, CH2), 4,54 (ddq, J = 2,8, 6,4, 10,5 Hz, 1H, CH),
7,20-7,50 (m, 4H, CHAr), 8,02 (apt, J = 2,2 Hz, 1H, =CH).
RMN de 13
C (50 MHz, CDCl3): 21,6 (CH3), 24,6 (CH2), 29,8 (CH2),
76,3 (CH), 126,5 (CH), 127,7 (C), 129,9 (CH), 130,0 (CH), 130,1 (CH),
133,6 (C), 134,6 (C), 138,1 (=CH), 166,5 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14ClO2 [M + H]+: 237,0677,
encontrado: 237,0673.
84
(E)-3-(2,4-Diclorobenzilideno)-6-
metiltetrahidropiran-2-ona (89e)
Rendimento 55% (149 mg), sólido branco, p.f.
122,0-124,0 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3088, 2982, 2927, 2904, 1699, 1621, 1585, 1471,
1385, 1271, 1195, 1124, 826.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1,55-
1,77 (m, 1H, CH2), 1,90-2,05 (m, 1H, CH2), 2,58 (dddd, J = 3,0, 5,3,
11,6, 16,5 Hz, 1H, CH2), 2,75 (dddd, J = 1,5, 3,5, 5,5, 16,5 Hz, 1H,
CH2), 4,52 (ddq, J = 2,5, 6,6, 10,2 Hz, 1H, CH), 7,21-7,30 (m, 2H,
CHAr), 7,45 (sl, 1H, CHAr), 7,94 (apt, J = 2,2 Hz, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,6 (CH3), 24,7 (CH2), 29,8 (CH2),
76,4 (CH), 127,0 (CH), 128,3 (C), 129,9 (CH), 130,9 (CH), 132,1 (C),
135,3 (C), 135,5 (C), 136,9 (=CH), 166,2 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H13Cl2O2 [M + H]+: 271,0287,
encontrado: 271,0289.
(E)-3-(4-Bromobenzilideno)-6-
metiltetrahidropiran-2-ona (89f)
Rendimento 56% (157 mg), sólido branco, p.f.
101,5-103,0 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3082, 2976, 2923, 1705, 1611, 1581, 1485, 1348,
1260, 1189, 1116, 814.
85
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,55-
1,80 (m, 1H, CH2), 1,95-2,10 (m, 1H, CH2), 2,72 (dddd, J = 3,0, 5,6,
11,5, 16,7 Hz, 1H, CH2), 2,92 (dddd, J = 2,0, 3,6, 5,5, 16,7 Hz, 1H,
CH2), 4,51 (ddq, J = 2,8, 6,4, 10,2 Hz, 1H, CH), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H,
CHAr), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H, CHAr), 7,83 (sl, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,7 (CH2),
76,0 (CH), 123,5 (C), 125,9 (C), 131,7 (2 CH), 131,9 (2 CH), 133,9
(C), 140,0 (=CH), 167,0 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14BrO2 [M + H]+: 281,0172,
encontrado: 281,0169.
(E)-3-(2-Bromobenzilideno)-6-
metiltetrahidropiran-2-ona (89g)
Rendimento 62% (174 mg), sólido amarelo, p.f.
96,0-97,6 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3057, 2980, 2925, 1697, 1611, 1436, 1256, 1189,
1118, 1024, 783.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3), 1,50-
1,77 (m, 1H, CH2), 1,97 (dddd, J = 2,6, 3,6, 5,6, 14,0 Hz, 1H, CH2),
2,57 (dddd, J = 2,8, 5,6, 11,8, 16,6 Hz, 1H, CH2), 2,76 (dddd, J = 1,8,
3,6, 5,5, 16,6 Hz, 1H, CH2), 4,52 (ddq, J = 2,6, 6,0, 10,2 Hz, 1H, CH),
7,15-7,37 (m, 3H, CHAr), 7,63 ( d, J = 7,6 Hz, 1H, CHAr), 7,95 (apt, J =
2,0 Hz, 1H, =CH).
86
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,7 (CH3), 24,6 (CH2), 29,9 (CH2),
76,4 (CH), 124,7 (C), 127,2 (CH), 127,6 (C), 130,16 (CH), 130,20 (CH),
133,2 (CH), 135,6 (C), 140,5 (=CH), 166,5 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14BrO2 [M + H]+: 281,0172,
encontrado: 281,0175.
(E)-3-(4-Fluorobenzilideno)-6-
metiltetrahidropiran-2-ona (89h)
Rendimento 34% (75 mg), sólido amarelo, p.f.
61,5-63,0 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3043, 2980, 2933, 1701, 1615, 1599, 1509, 1269,
1228, 1118, 834.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,68
(dddd, J = 5,2, 10,4, 12,1, 14,1 Hz, 1H, CH2), 2,02 (dddd, J = 2,8, 3,2,
5,6, 14,1 Hz, 1H, CH2), 2,74 (dddd, J = 2,8, 5,6, 12,1, 16,7 Hz, 1H,
CH2), 2,93 (dddd, J = 2,0, 3,2, 5,2, 16,7 Hz , 1H, CH2), 4,51 (ddq, J =
2,8, 6,4, 10,4 Hz, 1H, CH), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,43 (dd, J =
5,2, 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,87 (sl, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,8 (CH2),
75,9 (CH), 115,8 (d, J = 22,0 Hz, 2 CH), 125,0 (C), 131,4 (d, J = 3,0
Hz, C), 132,3 (d, J = 7,3 Hz, 2 CH), 140,2 (=CH), 163,0 (d, J = 249,4
Hz, C), 167,2 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14FO2 [M + H]+: 221,0972,
encontrado: 221,0975.
87
(E)-6-Metil-3-(4-metoxibenzilideno)-
tetrahidropiran-2-ona (89i)
Rendimento 35% (81 mg), sólido amarelo, p.f.
105,5-106,3 °C.
IV (KBr) max/cm-1
: 3080, 3029, 2972, 2925, 1699, 1599, 1509, 1271,
1175, 1132, 1022, 842.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3), 1,66
(dddd, J = 5,2, 10,5, 12,0, 13,6 Hz, 1H, CH2), 2,00 (dddd, J = 2,2, 3,2,
5,5, 13,6 Hz, 1H, CH2), 2,74 (dddd, J = 2,8, 5,5, 12,0, 16,8 Hz, 1H,
CH2), 2,94 (dddd, J = 1,8, 3,2, 5,2, 16,8, 1H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3),
4,47 (ddq, J = 2,2, 6,0, 10,5 Hz, 1H, CH), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H,
CHAr), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H, CHAr), 7,85 (apt, J = 2,0 Hz, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,3 (CH2), 29,8 (CH2),
55,4 (OCH3), 75,7 (CH), 114,1 (2 CH), 122,6 (C), 127,9 (C), 132,3 (2
CH), 141,2 (=CH), 160,4 (C), 167,8 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H17O3 [M + H]+: 233,1172,
encontrado: 233,1175.
(E)-6-Metil-3-(3,4-metilenodioxibenzilideno)-
tetrahidro-piran-2-ona (89j)
Rendimento 41% (101 mg), sólido amarelo, p.f.
127,3-128,6 °C.
88
IV (KBr) max/cm-1
: 3076, 2976, 2929, 1697, 1609, 1591, 1499, 1271,
1238, 1193, 1095, 1032, 830.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3), 1,55-
1,80 (m, 1H, CH2), 2,02 (dddd, J = 2,3, 3,5, 5,5, 14,2 Hz, 1H, CH2),
2,73 (dddd, J = 2,8, 5,5, 11,7, 16,8 Hz, 1H, CH2), 2,95 (dddd, J = 2,0,
3,5, 5,6, 16,8 Hz, 1H, CH2), 4,48 (ddq, J = 2,3, 6,1, 10,4 Hz, 1H, CH),
6,00 (s, 2H, CH2), 6,83-7,00 (m, 3H, CHAr), 7,82 (apt, J = 2,1 Hz, 1H,
=CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,3 (CH2), 29,8 (CH2),
75,6 (CH), 101.6 (CH2), 108,6 (CHAr), 109,9 (CHAr), 123,3 (C), 126,0
(CHAr), 129,4 (C), 141,2 (=CH), 148,0 (C), 148,6 (C), 167,5 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H15O4 [M + H]+: 247,0965,
encontrado: 247,0965.
(E)-3-(But-1-ilideno)-6-metiltetrahidropiran-2-
ona (89k)
Rendimento 46% (77 mg), óleo amarelo pálido.
IV (KBr) max/cm-1
: 2962, 2933, 1715, 1636, 1448, 1387, 1275, 1087,
940.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,37
(d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,49 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,62 (dddd, J
= 5,6, 10,4, 12,3, 14,0, 1H, CH2), 1,96 (dddd, J = 2,4, 3,2, 5,6, 14,0 Hz,
1H, CH2), 2,08-2,15 (m, 2H, CH2), 2,33-2,43 (m, 1H, CH2), 2,57-2,64
89
(m, 1H, CH2), 4,38 (ddq, J = 2,4, 6,4, 10,4 Hz, 1H, CH), 7,04 (tt, J =
2,4, 7,4 Hz, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): 14,0 (CH3), 21,5 (CH3), 21,6 (CH2),
23,0 (CH2), 29,5 (CH2), 30,5 (CH2), 75,7 (CH), 125,0 (C), 146,3 (=CH),
167,1 (C=O).
HRMS (ESI+): m/z calculado para C10H17O2 [M + H]+: 169,1223,
encontrado: 169,1226.
(E)-3-(Prop-1-ilideno)-6-metiltatrehidropiran-2-
ona (89l)
Rendimento 52% (80 mg), óleo amarelo pálido
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,04 (t, J = 7,4
Hz, 3H, CH3), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,60 (dddd, J = 5,4, 10,6,
12,4, 13,7 Hz, 1H, CH2), 1,94 (dddd, J = 2,4, 3,0, 5,6, 13,7 Hz, 1H,
CH2), 2,10-2,18 (m, 2H, CH2), 2,31-2,41 (m, 1H, CH2), 2,55-2,62 (m,
1H, CH2), 4,33-4,40 (m, 1H, CH), 6,99 (tt, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H, =CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3):12,7 (CH3), 21,4 (CH3), 21,8 (CH2),
22,7 (CH2), 29,5 (CH2), 75,7 (CH), 124,5 (C), 147,7 (=CH), 167,1
(C=O).
90
7.5. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos brometos
alílicos 18 e do propionilacetato de etila (108)
A síntese das δ-lactonas 107 foi realizada a partir dos brometos
alílicos 18 e propionilacetato de etila (108) em quatro etapas reacionais,
de forma one-pot e utilizando aquecimento convencional em banho de
óleo. Os procedimentos das quatro etapas reacionais estão descritos a
seguir.
Etapa 1: a um balão reacional adicionou-se 1,3 mmol de
propionilacetato de etila (108) e 1,2 mmol de hidróxido de sódio em 2,0
mL de 2-propanol/água (1:1, v/v). A mistura reacional permaneceu a
temperatura ambiente e sob agitação constante por 10 minutos. Em
seguida, transferiu-se a mesma para um balão contendo o brometo
alílico 18 e a solução resultante foi aquecida a 80 oC por 30 minutos.
Etapa 2: após a primeira etapa, o sistema foi resfriado,
adicionou-se ao mesmo 5,0 mmol de hidróxido de sódio e a reação foi
mantida em refluxo por 40-60 minutos.
Etapa 3: finalizada a Etapa 2 e após resfriamento da mistura
reacional, adicionou-se 1,0 mmol de boroidreto de sódio e a reação foi
conduzida a 80 oC por 30 minutos.
Etapa 4: após a terceira etapa o sistema foi resfriado, foram
adicionados 4 mL de HCl 6 M e a reação foi mantida sob refluxo por 60
minutos.
Após as quatro etapas reacionais, o sistema foi resfriado, a
mistura reacional foi diluída em diclorometano e a fase orgânica foi
tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3(aq)) e
91
solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, o extrato orgânico foi
seco com Na2SO4 anidro e concentrado em um rota-evaporador. As δ-
lactonas 107 foram obtidas após purificação por cromatografia em
coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (8:2,
v/v).
(E)-3-(Benzilideno)-6-etiltetrahidropiran-2-
ona (Za) (104a)
Rendimento 58% (125 mg), sólido, p.f. 62,7-
64,5 oC
IV (KBr) max/cm-1
: 3055, 3025, 2970, 2935, 1703, 1609, 1489, 1261,
1187, 1120, 777, 698.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3), 1,61-
1,84 (m, 3H, CH2), 2,00 (dddd, J = 2,4, 3,0, 5,6, 13,8 Hz, 1H, CH2),
2,74 (dddd, J = 3,0, 5,6, 12,2, 16,9 Hz, 1H, CH2), 2,97 (dddd, J = 1,8,
3,0, 5,2, 16,9 Hz, 1H, CH2), 4,27 (dddd, J = 2,4, 5,6, 7,0, 10,5 Hz, 1H,
CH), 7,32-7,45 (m, 5H, CHarom), 7,90 (apt, J = 2,2 Hz, 1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 9,39 (CH3), 25,2 (CH2), 27,5 (CH2),
28,5 (CH2), 80,8 (CH), 125,7 (C), 128,6 (2 x CHAr), 129,2 (CH), 130,3
(2 x CHAr), 135,2 (C), 141,2 (CH), 167,4 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H16O2 [M + H]+: 217,1223,
encontrado: 217,1223.
92
(E)-3-(4-Metilbenzilideno)-6-
etiltetrahidropiran-2-ona (104b)
Rendimento 60% (138 mg), sólido, p.f. 71,8-
73,6 oC
IV (KBr) max/cm-1
: 3049, 3025, 2964, 2933, 1699, 1615, 1511, 1277,
1114, 818.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3), 1,59-
1,84 (m, 3H, CH2), 1,99 (dddd, J = 2,7, 3,1, 5,2, 14,0 Hz, 1H, CH2),
2,36 (s, 3H, CH3), 2,73 (dddd, J = 3,0, 5,5, 12,0, 16,8 Hz, 1H, CH2),
2,95 (dddd, J = 1,8, 3,1, 5,2, 16,8 Hz, 1H, CH2), 4,21-4,28 (m, 1H, CH),
7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H, CHAr), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CHAr), 7,86 (sl,
1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 9,36 (CH3), 21,4 (CH3), 25,2 (CH2),
27,5 (CH2), 28,4 (CH2), 80,6 (CH), 124,7 (C), 129,4 (2 x CHAr), 130,4
(2 x CHAr), 132,4 (C), 139,5 (C), 141,3 (CH), 167,6 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C15H18O2 [M + H]+: 231,1380,
encontrado: 231,1378.
7.6. Síntese das 2-piridinonas 96 a partir dos brometos
alílicos 18
As 2-piridinonas 96 foram obtidas a partir dos intermediários
cetodiésteres 91, os quais foram preparados pela alquilação dos
brometos alílicos 18 com acetoacetato de etila (90), conforme descrito
na Etapa 1 das seções 7.4 e 7.5. Os ceto diésteres 91 foram obtidos após
um simples tratamento aquoso: depois da formação dos mesmos, o meio
93
reacional foi dilúido em diclorometano, a fase orgânica foi lavada com
água, HCl 1 M e solução saturada de cloreto de sódio, seca com Na2SO4
anidro e concentrada em um rota-evaporador. O óleo resultante foi
utilizado diretamente, sem qualquer purificação adicional.
Na Etapa 2, aos cetodiésteres 91 adicionou-se 2 mmol de amina
(R´NH2), 0,1 mmol (5,7 μL) de ácido acético e, em seguida, o sistema
foi submetido a irradiação por micro-ondas, a 120 oC por 20 minutos
(potência máxima = 200 W; pressão máxima = 200 psi; tempo de rampa
= 2 min; com agitação constante e resfriamento ao fim da reação). Após
a segunda etapa, adicionou-se 1,0 mmol de boroidreto de sódio e a
reação prosseguiu por 18 horas a temperatura ambiente (Etapa 3). Em
seguida, a mistura resultante foi diluída em diclorometano, lavada com
HCl 1 M e solução saturada de cloreto de sódio, seca com Na2SO4
anidro e concentrada em um rota-evaporador. As 2-piridononas 96
foram purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando
como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).
3-Benzil-N-butil-5-carboetoxi-6-
metilpiridin-2-ona (96a)
Rendimento 48%, óleo amarelado.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J
= 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,41 (sxt, J = 7,2 Hz,
2H, CH2), 1,60-1,67 (m, 2H, CH2), 2,74 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 2H, CH2),
4,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,16-7,21
(m, 1H, CHAr), 7,25-7,30 (m, 4H, CHAr), 7,60 (sl, 1H, CH).
94
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 14,2 (CH3), 17,1 (CH3),
20,3 (CH2), 30,5 (CH2), 36,7 (CH2), 45,0 (CH2), 60,8 (CH2), 109,1 (C),
126,2 (CHAr), 128,4 (2 x CHAr), 129,1 (2 x CHAr), 136,8 (C), 136,9
(CH), 139,5 (C), 150,5 (C), 162,7 (C=O), 166,1 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C20H25NO3: 328,1907, encontrado:
328,1902.
3-(4-Bromobenzil)-N-butil-5-
carboetoxi-6-metilpiridin-2-ona (96f)
Rendimento 32%, sólido branco, p.f.
61,5-63,0 oC.
IV (KBr) max/cm-1
: 3066, 2960, 2872, 1703, 1648, 1550, 1489, 1263,
1175, 1040, 842, 781.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,32 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,41 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 1,58-1,66 (m, 2H,
CH2), 2,75 (s, 3H, CH3), 3,76 (s, 2H, CH2), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H,
CH2), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr),
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,62 (sl, 1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 13,8 (CH3), 14,4 (CH3), 17,2 (CH3),
20,4 (CH2), 30,6 (CH2), 36,4 (CH2), 45,1 (CH2), 60,9 (CH2), 109,2 (C),
120,2 (C), 127,8 (C), 130,8 (2 x CHAr), 131,5 (2 x CHAr), 137,2 (CH),
138,7 (C), 150,9 (C), 162,7 (C=O), 166,1 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C20H24BrNO3 [M + H]+: 406,1012,
encontrado: 406, 1008.
95
N-Butil-3-(4-clorobenzil)-5-
carboetoxi-6-metilpiridin-2-ona (96c)
Rendimento 45%, óleo amarelado.
IV (KBr) max/cm-1
: 3045, 2962, 2872,
1713, 1650, 1548, 1489, 1277, 1046, 806.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,40 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 1,58-1,65 (m, 2H,
CH2), 2,74 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 2H, CH2), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H,
CH2), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H, CHAr),
7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H, CHAr), 7,62 (sl, 1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 14,3 (CH3), 17,2 (CH3),
20,4 (CH2), 30,5 (CH2), 36,3 (CH2), 45,0 (CH2), 60,9 (CH2), 109,2 (C),
127,8 (C), 128,5 (2 x CHAr), 130,4 (2 x CHAr), 132,0 (C), 137,1 (CH),
138,1 (C), 150,8 (C), 162,6 (C=O), 166,0 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C20H24ClNO3 [M + Na]+: 384,1337,
encontrado: 384,1235.
N-Butil-3-(2-clorobenzil)-5-carboetoxi-6-
metilpiridin-2-ona (96d)
Rendimento 46%, líquido amarelado.
IV (KBr) max/cm-1
: 3062, 2962, 2872, 1711,
1650, 1550, 1469, 1277, 1046, 751.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,28 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,44 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,62-1,70 (m, 2H,
CH2), 2,77 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 2H, CH2), 4,12 (t, J = 7,7 Hz, 2H,
96
CH2), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,14-7,21 (m, 2H, CHAr), 7,30-7,36
(m, 2H, CHAr), 7,57 (sl, 1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 14,1 (CH3), 17,1 (CH3),
20,3 (CH2), 30,4 (CH2), 34,1 (CH2), 44,9 (CH2), 60,7 (CH2), 109,1 (C),
126,4 (C), 126,8 (CH), 127,8 (CH), 129,5 (CH), 131,3 (CH), 134,4 (C),
136,9 (C), 137,2 (CH), 150,5 (C), 162,6 (C=O), 166,0 (C=O).
N-Butil-5-carboetoxi-6-metil-3-(4-
metoxibenzil)piridin-2-ona (96i)
Rendimento 62%, líquido incolor.
IV (KBr) max/cm-1
: 3059, 2959, 2874,
1711, 1648, 1550, 1511, 1246, 1044, 797.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (t,
J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,42 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 1,60-1,68 (m, 2H,
CH2), 2,75 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 4,09 (t,
J = 7,8 Hz, 2H, CH2), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 6,83 (d, J = 8,6 Hz,
2H, CHAr), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H, CHAr), 7,59 (sl, 1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 13,8 (CH3), 14,4 (CH3), 17,2 (CH3),
20,5 (CH2), 30,6 (CH2), 36,0 (CH2), 45,1 (CH2), 55,4 (OCH3), 60,9
(CH2), 109,3 (C), 114,1 (2 x CHAr), 128,9 (C), 130,2 (2 x CHAr), 131,7
(C), 136,8 (CH), 139,0 (C), 150,4 (C), 158,3 (C), 162,9 (C=O), 166,3
(C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C21H27NO4 [M + H]+: 358,2013,
encontrado: 358,2010.
97
N-Benzil-3-(4-bromobenzil)-5-
carboetóxi-6-metilpiridin-2-ona (96m)
Rendimento 36%, sólido branco, p.f.
92,5-93,4 oC.
IV (KBr) max/cm-1
: 3031, 2980, 1703, 1648, 1548, 1263, 1167, 779.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,69
(s, 3H, CH3), 3,86 (s, 2H, CH2), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 5,44 (sl,
2H, CH2), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CHAr), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H,
CHAr), 7,24-7,33 (m, 3H, CHAr), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,72
(sl, 1H, CH).
RMN de 13
C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 17,7 (CH3), 36,5 (CH2),
48,1 (CH2), 61,1 (CH2), 109,6 (C), 120,3 (C), 126,4 (2 x CHAr), 127,6 (2
x CHAr), 128,1 (C), 129,0 (2 x CHAr), 130,9 (2 x CHAr), 131,6 (CHAr),
136,0 (C), 137,6 (CH), 138,6 (C), 151,7 (C), 163,1 (C=O), 165,9 (C=O).
EMAR (ESI+): m/z calculado para C23H22BrNO3 [M + H]+: 440,0856,
encontrado: 440,0859.
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0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.031.441.161.321.171.155.771.00
7.9
23
7.9
18
7.4
59 7.4
54
7.4
37
7.4
33
7.4
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7.3
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4.5
36
4.5
31
4.5
21
4.5
15
4.5
10
4.5
04
4.4
94
2.9
95
2.9
65
2.9
61
2.9
57
2.9
53
2.9
47
2.7
70
2.7
64
2.0
33
2.0
04
1.9
98
1.9
90
1.4
29
1.4
13
0.0
00
FID com gaussiana.esp
7.95 7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30
Chemical Shift (ppm)
5.771.00
7.3
59
7.3
75
7.3
93
7.4
06
7.4
12
7.4
33
7.4
37
7.4
54
7.4
59
7.9
12
7.9
18
7.9
23
FID com gaussiana.esp
2.070 2.065 2.060 2.055 2.050 2.045 2.040 2.035 2.030 2.025 2.020 2.015 2.010 2.005 2.000 1.995 1.990 1.985 1.980 1.975 1.970 1.965 1.960
Chemical Shift (ppm)
1.16
1.9
831.9
90
1.9
98
2.0
04
2.0
11
2.0
18
2.0
252
.03
3
2.0
39
2.0
46
FID com gaussiana.esp
4.570 4.565 4.560 4.555 4.550 4.545 4.540 4.535 4.530 4.525 4.520 4.515 4.510 4.505 4.500 4.495 4.490 4.485 4.480 4.475 4.470 4.465 4.460 4.455
Chemical Shift (ppm)
1.15
4.4
73
4.4
78
4.4
88
4.4
94
4.4
99
4.5
04
4.5
10
4.5
15
4.5
21
4.5
26
4.5
31
4.5
36
4.5
46
4.5
53
FID com gaussiana.esp
3.030 3.025 3.020 3.015 3.010 3.005 3.000 2.995 2.990 2.985 2.980 2.975 2.970 2.965 2.960 2.955 2.950 2.945 2.940 2.935 2.930 2.925 2.920 2.915
Chemical Shift (ppm)
1.17
2.9
39
2.9
44
2.9
47
2.9
53
2.9
57
2.9
61
2.9
65
2.9
81
2.9
86
2.9
892
.99
52
.99
83
.00
33
.00
8
FID com gaussiana.esp
2.83 2.82 2.81 2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72 2.71 2.70 2.69
Chemical Shift (ppm)
1.32
2.7
21
2.7
28
2.7
35
2.7
43
2.7
52
2.7
592.7
64
2.7
70
2.7
78
2.7
85
2.7
93
2.8
00
2.8
08
2.8
15
FID com gaussiana.esp
1.74 1.73 1.72 1.71 1.70 1.69 1.68 1.67 1.66 1.65 1.64 1.63 1.62 1.61 1.60 1.59
Chemical Shift (ppm)
1.44
1.6
19
1.6
32
1.6
45
1.6
49
1.6
54
1.6
58
1.6
62
1.6
67
1.6
75
1.6
80
1.6
84
1.6
88
1.6
93
1.6
97
1.7
11
1.7
24
O
O
Apêndice – Espectros dos compostos sintetizados
Figura 20. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-Lactona 89a.
114
fid.ESP
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
167.3
34 141.3
59
135.0
72
130.2
48
128.5
80
125.2
12
77.4
79
77.1
60
76.8
41
75.8
93
29.7
37
25.1
71
21.5
16
fid.ESP
137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124 123
Chemical Shift (ppm)
12
5.2
12
12
8.5
80
12
9.1
7913
0.2
48
13
5.0
72
O
O
Figura 21. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, DCl3) da δ-lactona 89a.
115
theo_05.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
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3053
3027
2972
2927
2853
1705
1609
1446
1352
1260
1191
1122
1054
948
779
740
698
557
520
496
471
455
412
O
O
Figura 22. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89a.
116
THEO-30col_001000fid.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
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7.3
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7.2
27
7.1
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66
4.5
36
4.5
23
4.5
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4.4
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4.4
83
4.4
73
4.4
53
3.0
03
2.9
38
2.9
30
2.9
20
2.9
10
2.9
02
2.7
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1.9
84
1.9
68
1.9
56
1.7
64
1.7
03
1.4
23
1.3
90
O
O
THEO-30col_001000fid.esp
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Chemical Shift (ppm)
0
0.01
0.02
0.03
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0.05
0.06
Norm
alized Inte
nsity
1.07
2.8
37
2.8
24
2.8
09
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2.7
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2.7
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2.7
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2.7
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11
2.6
95
2.6
80
2.6
68
2.6
53
THEO-30col_001000fid.esp
2.05 2.00 1.95
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.08
2.0
67
2.0
52
2.0
39
2.0
24
2.0
11
1.9
96
1.9
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1.9
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1.9
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1.9
41
THEO-30col_001000fid.esp
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Chemical Shift (ppm)
0
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0.02
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0.05
0.06
Norm
alized Inte
nsity
1.36
1.7
64
1.7
36
1.7
11
1.7
03
1.6
93
1.6
83
1.6
76
1.6
65
1.6
53
1.6
35
1.6
25
1.6
12
1.5
82
THEO-30col_001000fid.esp
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Chemical Shift (ppm)
0
0.01
0.02
0.03
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Norm
alized Inte
nsity
0.97
4.5
66
4.5
56 4
.53
64
.52
3
4.5
16
4.5
03
4.4
93
4.4
83
4.4
73
4.4
60 4
.45
34
.44
0
4.4
20
4.4
10
THEO-30col_001000fid.esp
3.05 3.00 2.95 2.90
Chemical Shift (ppm)
0
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0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.01
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31
3.0
21
3.0
14
3.0
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2.9
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2.9
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2.9
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2.9
38
2.9
30 2.9
20
2.9
10
2.9
02
2.8
92
Figura 23. Espectro de RMN de 1H (200MHz, CDCl3) da δ-lactona 89b.
117
THEO-08 col C.esp
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
167.5
17
141.3
94
139.5
26
132.2
42
130.3
66
129.3
04
124.1
01
77.4
75
77.1
60
75.7
24
29.6
69 25.2
07
21.4
48
21.4
11
O
O
THEO-08 col C.esp
21.90 21.85 21.80 21.75 21.70 21.65 21.60 21.55 21.50 21.45 21.40 21.35 21.30 21.25 21.20 21.15 21.10 21.05 21.00 20.95 20.90 20.85 20.80 20.75
Chemical Shift (ppm)
21
.41
121
.44
8Figura 24. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89b.
118
theo_08_2.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3382
3300
3025
2980 2
937
1909
1852
1701
1603
1511
1448
1391
1348
1260
1195
1181
1120
959
946
926
848
820
736
708
624
526
O
O
Figura 25. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89b.
119
FID com gaussiana.esp
8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.251.091.101.121.101.084.231.00
7.8
36
7.8
31
7.8
24
7.3
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4.5
29
4.5
19
4.5
13
4.5
03
4.4
97
4.4
93
4.4
87
4.4
77
2.9
30
2.9
00
2.8
96
2.8
92
2.8
87
2.8
82
2.7
32
2.7
26
2.7
17
2.0
26
1.9
98
1.9
91
1.4
13
1.3
97
O
O
Cl
FID com gaussiana.esp
1.725 1.720 1.715 1.710 1.705 1.700 1.695 1.690 1.685 1.680 1.675 1.670 1.665 1.660 1.655 1.650 1.645 1.640 1.635 1.630 1.625 1.620 1.615 1.610 1.605
Chemical Shift (ppm)
1.09
1.6
11
1.6
25
1.6
38
1.6
42
1.6
46
1.6
50
1.6
55
1.6
60
1.6
68
1.6
72
1.6
76
1.6
81
1.6
86
1.6
90
1.7
03
1.7
16
FID com gaussiana.esp
2.045 2.040 2.035 2.030 2.025 2.020 2.015 2.010 2.005 2.000 1.995 1.990 1.985 1.980 1.975 1.970
Chemical Shift (ppm)
1.10
1.9
77
1.9
84
1.9
85
1.9
91
1.9
98
1.9
99
2.0
05
2.0
12
2.0
19
2.0
20
2.0
26
2.0
33
2.0
40
FID com gaussiana.esp
2.775 2.770 2.765 2.760 2.755 2.750 2.745 2.740 2.735 2.730 2.725 2.720 2.715 2.710 2.705 2.700 2.695 2.690 2.685 2.680 2.675
Chemical Shift (ppm)
1.12
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75
2.6
83
2.6
90
2.6
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2.7
06
2.7
132.7
17
2.7
19
2.7
25
2.7
26
2.7
32
2.7
39
2.7
48
2.7
55
2.7
62
2.7
69
FID com gaussiana.esp
2.950 2.945 2.940 2.935 2.930 2.925 2.920 2.915 2.910 2.905 2.900 2.895 2.890 2.885 2.880 2.875 2.870
Chemical Shift (ppm)
1.10
2.8
75
2.8
79
2.8
822.8
87
2.8
92
2.8
96
2.9
00
2.9
17
2.9
21
2.9
25
2.9
30
2.9
35
2.9
38
2.9
43
FID com gaussiana.esp
4.540 4.535 4.530 4.525 4.520 4.515 4.510 4.505 4.500 4.495 4.490 4.485 4.480 4.475 4.470 4.465 4.460 4.455 4.450 4.445
Chemical Shift (ppm)
1.08
4.4
56
4.4
614.4
71
4.4
77
4.4
814.4
87
4.4
93
4.4
97
4.5
03
4.5
09
4.5
13
4.5
19
4.5
29
4.5
35
Figura 26. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89c.
120
FID2.esp
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
167.0
76
139.9
94
135.1
93
133.5
25
131.5
07
128.9
06
125.7
89
77.4
79
77.1
60
76.8
41
75.9
47
29.6
69
25.2
02
21.5
16
O
O
Cl
Figura 27. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89c.
121
Theo_06.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3076
2976
2931
1707
1617
1489
1344
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1189
1118
1085
1010
959
924
840
820
736
583
520
477
428
414
O
O
Cl
Figura 28. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89c.
122
Theo-22-col_001000fid.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
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0.3
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0.5
0.6
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0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
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-0.0
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nsity
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Norm
alized Inte
nsity
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Norm
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nsity
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4
Theo-22-col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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Norm
alized Inte
nsity
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.50
24
.49
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.47
14
.45
8
O
OCl
Figura 29. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89d.
123
THEO-22col 13C_001000fid.esp
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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29
21.5
54
THEO-22col 13C_001000fid.esp
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1.00
Norm
alized Inte
nsity
13
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12
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96
12
9.8
94
12
7.7
13
THEO-22col 13C_001000fid.esp
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1.0
Norm
alized Inte
nsity
13
8.1
18
13
4.6
06
13
3.5
52O
OCl
Figura 30. Espectro de RMN de 13C (50 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89d.
124
theo_15.esp
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nsm
itta
nce
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1118
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779
563
536
473
424
O
OCl
Figura 31. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89d
125
THEO-14col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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O
O
Cl
Cl
THEO-14col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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THEO-14col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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THEO-14col_001000fid.esp
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Norm
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nsity
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Norm
alized Inte
nsity
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THEO-14col_001000fid.esp
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Norm
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nsity
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THEO-14col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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7.4
59
7.4
52
7.4
47
7.3
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7.2
52
7.2
12
Figura 32. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89e.
126
fid1.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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29.7
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45
21.5
87
O
O
Cl
Clfid1.esp
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Chemical Shift (ppm)
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88
13
5.2
98
13
5.5
10
13
6.9
46
Figura 33. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89e.
127
theo_14.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
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Tra
nsm
itta
nce
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2904
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1621
1585
1471
1385
1271
1195 1124
826
O
O
Cl
Cl
Figura 34. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89e.
128
THEO-12 col_001000fid.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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Norm
alized Inte
nsity
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4.5
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.405
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-0.0
08
THEO-12 col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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58
THEO-12 col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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98
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83
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2.6
25
THEO-12 col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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2.9
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90
2.8
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2.8
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2.8
65
THEO-12 col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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.54
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4.5
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4.4
63
4.4
43
4.4
32
THEO-12 col_001000fid.esp
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Norm
alized Inte
nsity
1.771.810.74
7.8
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7.5
18
7.3
18
7.2
75
7.2
60O
O
Br
THEO-12 col_001000fid.esp
1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55
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0
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Norm
alized Inte
nsity
2.17
1.7
82
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1.7
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1.7
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96
1.6
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1.6
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1.6
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.60
7
1.5
72
Figura 35. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89f.
129
THEO-12 col C.esp
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
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-0.1
0
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1.0
Norm
alized Inte
nsity
167.0
41
140.0
39
133.9
35
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68
131.7
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125.9
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123.5
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29.6
55
25.2
07
21.5
14
THEO-12 col C.esp
140 139 138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124 123
Chemical Shift (ppm)
12
3.5
37
12
5.9
33
13
1.7
07
13
1.8
68
13
3.9
35
14
0.0
39
O
O
Br
Figura 36. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89f.
130
theo_12.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
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1.0
Tra
nsm
itta
nce
3082
2976
2923
1705
1611
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1485
1389
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1189
1116
814
O
O
Br
Figura 37. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89f.
131
THEO-21 col_001000fid.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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0
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0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
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46
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13
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7.2
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7.2
40
7.2
27
7.1
99
7.1
89
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74
4.5
61
4.5
41
4.5
28
4.5
21
4.5
08
4.4
90
4.4
78
2.7
99
2.7
43
2.7
33
2.7
26 2.7
16
2.7
08
2.6
98
2.5
77
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43
1.9
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1.6
15
1.5
77
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33
1.4
03
1.2
49
1.1
13
1.0
82
THEO-21 col_001000fid.esp
1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55 1.50
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.63
1.7
59
1.7
31
1.7
06
1.7
01
1.6
81
1.6
73
1.6
63
1.6
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1.6
15
1.5
77
1.5
52
THEO-21 col_001000fid.esp
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Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.91
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29
2.0
14
2.0
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89
1.9
71
1.9
58
1.9
43
1.9
31
1.9
18
1.9
03
THEO-21 col_001000fid.esp
4.65 4.60 4.55 4.50 4.45
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0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
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04
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.57
44
.56
14
.55
4 4.5
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4.5
28
4.5
21
4.5
08
4.4
90
4.4
78
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58
4.4
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THEO-21 col_001000fid.esp
2.65 2.60 2.55 2.50
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0
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Norm
alized Inte
nsity
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2.5
52
2.5
39
2.5
19
2.5
06
2.4
93
2.4
78
THEO-21 col_001000fid.esp
2.85 2.80 2.75 2.70
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.89
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27
2.8
17
2.8
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2.7
99
2.7
91
2.7
81
2.7
71
2.7
43
2.7
33
2.7
26 2
.71
62
.70
82
.69
8
THEO-21 col_001000fid.esp
8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
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Norm
alized Inte
nsity
2.990.800.72
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7.9
47
7.9
37
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46
7.6
13
7.6
08
7.3
69
7.3
36
7.3
28
7.2
95
7.2
83
7.2
60
7.2
40
7.2
27
7.1
99
7.1
89
O
OBr
Figura 38. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89g.
132
Theo_THEO-21_CDCl3_C13_002000fid.esp
160 140 120 100 80 60 40 20 0
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0.4
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1.0N
orm
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nsity
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98
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130.1
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53
124.6
74
77.4
81
77.1
60
76.8
46
76.4
38
29.8
87
24.6
01
21.6
55
Theo_THEO-21_CDCl3_C13_002000fid.esp
135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125
Chemical Shift (ppm)
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0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
13
5.5
75
13
3.1
98
13
0.2
01
13
0.1
64
12
7.5
61
12
7.1
53
12
4.6
74
O
OBr
Figura 39. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89g
133
theo_09.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
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0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
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1.0
Tra
nsm
itta
nce
3057
2980
2925
1697
1611
1436
1350
1256
1189
1118
1024
783
O
OBr
Figura 40. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89g.
134
Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
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7.8
70
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7.2
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7.1
19
7.0
98
7.0
77
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30
4.5
25
4.5
14
4.5
09
4.5
05
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98
4.4
89
4.4
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2.9
18
2.9
15
2.9
10
2.9
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2.9
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2.7
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2.7
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2.0
10
2.0
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1.9
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95
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28
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-0.0
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Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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34
1.7
21
1.7
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1.7
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1.6
99
1.6
95
1.6
91
1.6
78
1.6
73
1.6
68
1.6
65
1.6
60
1.6
56
1.6
43
1.6
29
Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
2.98 2.97 2.96 2.95 2.94 2.93 2.92 2.91 2.90 2.89 2.88
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0
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Norm
alized Inte
nsity
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2.9
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2.9
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2.9
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2.9
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2.8
97
Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
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0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.96
2.0
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2.0
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31
2.0
24
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1.9
97
1.9
89
Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
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0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.98
2.7
85
2.7
77
2.7
70
2.7
63
2.7
55
2.7
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2.7
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34
2.7
22
2.7
12
2.7
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98
2.6
91
Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
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Norm
alized Inte
nsity
0.87
4.5
46
4.5
41 4
.53
04
.52
5
4.5
20 4
.51
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.50
94
.50
54
.49
84
.48
94
.48
34
.47
34
.46
7
Theo_Theo16_001000fid.espH.esp
7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 7.05
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0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
1.661.75
7.4
50
7.4
37
7.4
29
7.4
15
7.2
60
7.1
19
7.0
98
7.0
77
O
O
F
Figura 41. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89h.
135
Theo_THEO-16-C13_002000fid
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Chemical Shift (ppm)
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0.3
0.4
0.5
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0.7
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0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
167.1
99
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97
161.8
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132.2
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53
115.7
34
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81
77.1
60 7
6.8
39
75.8
77
29.8
21
25.1
84
21.5
38
Theo_THEO-16-C13_002000fid.esp
116.05 116.00 115.95 115.90 115.85 115.80 115.75 115.70 115.65 115.60
Chemical Shift (ppm)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Norm
alized Inte
nsity
11
5.9
53
11
5.7
34
O
O
F
Theo_THEO-16-C13_002000fid.esp
132.4 132.3 132.2 132.1 132.0 131.9 131.8 131.7 131.6 131.5 131.4 131.3 131.2
Chemical Shift (ppm)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Norm
alized Inte
nsity
13
2.3
30
13
2.2
57
13
1.4
55
13
1.4
26
Figura 42. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89h.
136
theo_16.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3043
2980
2933
1701
1615 1
599
1509
1269
1228
1118
834
528
O
O
F
Figura 43. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89h.
137
FID com gaussiana.esp
8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.211.101.031.021.043.321.002.052.121.00
7.8
54
7.8
50
7.8
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04
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30
6.9
08
4.4
95
4.4
90
4.4
79
4.4
74
4.4
69
4.4
63
4.4
53
3.8
24
2.9
58
2.9
29
2.9
24
2.9
21
2.9
16
2.9
11
2.7
43
2.0
28
2.0
20
1.9
93
1.9
86
1.9
78
1.4
05
1.3
90
O
O
MeO
FID com gaussiana.esp
1.725 1.720 1.715 1.710 1.705 1.700 1.695 1.690 1.685 1.680 1.675 1.670 1.665 1.660 1.655 1.650 1.645 1.640 1.635 1.630 1.625 1.620 1.615 1.610 1.605 1.600
Chemical Shift (ppm)
1.10
1.7
15
1.7
02
1.6
89
1.6
85
1.6
80
1.6
75
1.6
71
1.6
67
1.6
58
1.6
53
1.6
50
1.6
45
1.6
40
1.6
36
1.6
24
1.6
10
FID com gaussiana.esp
2.050 2.045 2.040 2.035 2.030 2.025 2.020 2.015 2.010 2.005 2.000 1.995 1.990 1.985 1.980 1.975 1.970 1.965 1.960
Chemical Shift (ppm)
1.03
1.9
721
.97
81.9
86
1.9
93
2.0
00
2.0
07
2.0
132.0
20
2.0
28
2.0
35
FID com gaussiana.esp
2.98 2.97 2.96 2.95 2.94 2.93 2.92 2.91 2.90 2.89
Chemical Shift (ppm)
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
Norm
alized Inte
nsity
1.04
2.9
71
2.9
66
2.9
63
2.9
58
2.9
53
2.9
49
2.9
29
2.9
24
2.9
21
2.9
16
2.9
11
2.9
08
2.9
03
FID com gaussiana.esp
2.805 2.800 2.795 2.790 2.785 2.780 2.775 2.770 2.765 2.760 2.755 2.750 2.745 2.740 2.735 2.730 2.725 2.720 2.715 2.710 2.705 2.700 2.695 2.690 2.685 2.680
Chemical Shift (ppm)
1.02
2.6
94
2.7
00
2.7
08
2.7
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24
2.7
312.7
36
2.7
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50
2.7
57
2.7
66
2.7
73
2.7
80
2.7
87
FID com gaussiana.esp
4.530 4.525 4.520 4.515 4.510 4.505 4.500 4.495 4.490 4.485 4.480 4.475 4.470 4.465 4.460 4.455 4.450 4.445 4.440 4.435 4.430 4.425 4.420 4.415
Chemical Shift (ppm)
1.00
4.4
32
4.4
37
4.4
48
4.4
53
4.4
57
4.4
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69
4.4
74
4.4
79
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4.4
90
4.4
95
4.5
05
4.5
11
Figura 44. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89i.
138
fid.ESP
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
167.8
01
160.4
15
141.2
31
132.2
98
127.8
92
122.6
18
114.1
42
77.4
80
77.1
60
76.8
40
75.6
51
55.4
14
29.7
74
25.3
45 21.5
12
O
O
MeO
Figura 45. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89i.
139
THEO-04.0
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3080
3029
2972
2925
1699
1599
1509
1271 1
175
1132
1022
842
O
O
MeO
Figura 46. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89i.
140
THEO-20A col_001000fid.esp
8 7 6 5 4 3 2 1 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.001.021.070.961.912.870.88
7.8
26 7.8
15
7.8
05
7.2
60
6.9
97
6.9
62
6.8
69
6.8
61
6.8
26
6.0
05
4.5
31
4.5
21
4.5
01
4.4
88
4.4
80
4.4
68
4.4
48
4.4
37
2.9
23
2.9
15
2.9
05
2.8
95
2.8
77
1.9
96
1.9
81
1.6
93
1.6
58
1.6
50
1.6
40
1.6
30
1.4
28
1.3
98
O
O
O
O
THEO-20A col_001000fid.esp
1.75 1.70 1.65 1.60
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
2.13
1.7
79
1.7
51
1.7
29
1.7
21
1.7
11
1.7
01
1.6
93
1.6
83
1.6
68
1.6
58
1.6
50
1.6
40
1.6
30
1.6
22
1.6
00
THEO-20A col_001000fid.esp
2.10 2.05 2.00 1.95
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.02
2.0
79
2.0
67
2.0
52
2.0
37
2.0
24
2.0
11
1.9
96
1.9
81
1.9
68
1.9
53
THEO-20A col_001000fid.esp
2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60 2.55
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.071.00
2.8
22
2.8
07
2.7
91
2.7
79
2.7
61
2.7
48
2.7
33
2.7
21
2.7
08
2.6
95
2.6
78
2.6
63
2.6
50
2.6
35
THEO-20A col_001000fid.esp
4.55 4.50 4.45 4.40
Chemical Shift (ppm)
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
Norm
alized Inte
nsity
0.96
4.5
64
4.5
51 4
.53
14
.52
14
.51
14
.50
14
.48
84
.48
04
.46
84
.45
8 4.4
48
4.4
37
4.4
17
4.4
05
THEO-20A col_001000fid.esp
3.05 3.00 2.95 2.90 2.85
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
1.00
3.0
16
3.0
06
2.9
98
2.9
88
2.9
78
2.9
71
2.9
61
2.9
33
2.9
23
2.9
15
2.9
05
2.8
95
2.8
87
2.8
77
THEO-20A col_001000fid.esp
7.00 6.95 6.90 6.85 6.80
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Norm
alized Inte
nsity
2.87
7.0
05
6.9
97
6.9
62
6.8
69
6.8
61
6.8
33
6.8
26
Figura 47. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89j.
141
Theo_THEO-13_CDCl3_C.esp
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
167.5
06
148.5
62
148.0
07
141.2
11
129.4
13
126.0
15
123.3
32
109.9
00
108.6
17
101.6
02
77.4
66 7
6.8
39
75.6
29
29.7
78
25.3
30
21.4
94
O
O
O
O
Figura 48. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89j.
142
theo_13.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3076
2976
2929
1697
1609
1591 1
499 1271
1238
1193
1095 1032
830
640
616
591
534
490
481
447
414
O
O
O
O
Figura 49. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89j.
143
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
3.013.271.181.030.990.860.71
7.2
60
7.0
56
7.0
43
7.0
38
7.0
31
7.0
19
4.4
05
4.3
99
4.3
89
4.3
84
4.3
79
4.3
74
4.3
63
4.3
58
2.6
27
2.5
88
2.5
86
2.1
29
2.1
20
2.1
15
2.1
10
2.1
08
2.1
05
2.1
02
1.9
34
1.5
17
1.4
99
1.4
81
1.3
80
1.3
64
0.9
51
0.9
32
0.9
14
-0.0
16
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
2.00 1.99 1.98 1.97 1.96 1.95 1.94 1.93 1.92
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.03
1.9
89
1.9
83
1.9
75
1.9
69
1.9
61
1.9
54
1.9
48
1.9
40
1.9
34
1.9
26
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
1.68 1.67 1.66 1.65 1.64 1.63 1.62 1.61 1.60 1.59 1.58 1.57
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.18
1.6
73
1.6
59
1.6
47
1.6
42
1.6
38
1.6
34
1.6
29
1.6
24
1.6
16
1.6
12
1.6
07
1.6
02
1.5
99
1.5
94
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
1.54 1.53 1.52 1.51 1.50 1.49 1.48 1.47 1.46 1.45 1.44 1.43
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
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0.20
0.25
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0.50
Norm
alized Inte
nsity
1.89
1.5
36 1.5
17 1
.49
9
1.4
81
1.4
62
1.4
44
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
2.66 2.65 2.64 2.63 2.62 2.61 2.60 2.59 2.58 2.57 2.56 2.55
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.01
2.6
38
2.6
33
2.6
30
2.6
27
2.6
25
2.6
20
2.5
97
2.5
94
2.5
91
2.5
88
2.5
86
2.5
83
2.5
80
2.5
77
2.5
75
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
2.45 2.44 2.43 2.42 2.41 2.40 2.39 2.38 2.37 2.36 2.35 2.34 2.33 2.32 2.31
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.99
2.4
24
2.4
17
2.4
10
2.4
03
2.3
98
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2.3
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2.3
82
2.3
79
2.3
76
2.3
72
2.3
68
2.3
44
2.3
37
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
2.19 2.18 2.17 2.16 2.15 2.14 2.13 2.12 2.11 2.10 2.09 2.08 2.07 2.06 2.05 2.04
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
1.76
2.1
48
2.1
31
2.1
29
2.1
20
2.1
16
2.1
15
2.1
12
2.1
10
2.1
08
2.1
05
2.1
02
2.0
94
2.0
83
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
7.070 7.065 7.060 7.055 7.050 7.045 7.040 7.035 7.030 7.025 7.020 7.015 7.010 7.005
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.71
7.0
62
7.0
56
7.0
50
7.0
43 7.0
38
7.0
31
7.0
25
7.0
19
7.0
13
Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp
4.43 4.42 4.41 4.40 4.39 4.38 4.37 4.36 4.35 4.34 4.33
Chemical Shift (ppm)
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
Norm
alized Inte
nsity
0.86
4.4
21
4.4
15 4
.40
54
.39
94
.38
94
.38
44
.37
94
.37
44
.36
8 4.3
63
4.3
58
4.3
47
4.3
42
O
O
Figura 50. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89k.
144
Theo_Theo41 col-CDCl3_C.esp
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Chemical Shift (ppm)
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
167.0
83
146.2
72
125.0
24
77.4
66
77.1
60
76.8
39
75.7
16
30.5
36
29.5
30
22.9
53
21.4
80
14.0
13
Theo_Theo41 col-CDCl3_C.esp
24.0 23.5 23.0 22.5 22.0 21.5 21.0 20.5 20.0 19.5 19.0
Chemical Shift (ppm)
0
0.5
1.0
Norm
alized Inte
nsity
22
.95
3
21
.58
2 21
.48
0
O
O
Figura 51. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89k.
145
theo_10.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
2962
2933
1715
1636
1448
1387
1275
1087
940
O
O
Figura 52. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89k.
146
Theo-27col_H.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
2.503.011.141.140.760.57
7.2
60
7.0
11
6.9
98
6.9
92
6.9
87
6.9
75
4.3
88
4.3
83
4.3
73
4.3
67
4.3
63
4.3
57
4.3
47
4.3
42
2.5
60
2.5
55
2.3
59
2.1
42
2.1
38
2.1
36
2.1
32
2.1
17
2.1
13
1.9
34
1.9
28
1.3
60
1.3
44
1.0
58
1.0
39
1.0
21
Theo-27col_H.esp
1.68 1.67 1.66 1.65 1.64 1.63 1.62 1.61 1.60 1.59 1.58 1.57 1.56 1.55 1.54 1.53
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.11
1.6
55
1.6
42
1.6
29
1.6
24
1.6
21
1.6
15
1.6
10
1.6
07
1.5
98
1.5
94
1.5
90
1.5
85
1.5
81
1.5
63
Theo-27col_H.esp
1.99 1.98 1.97 1.96 1.95 1.94 1.93 1.92 1.91 1.90
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
1.14
1.9
77
1.9
69
1.9
62
1.9
56
1.9
54
1.9
48
1.9
42
1.9
36
1.9
34
1.9
28
1.9
21
1.9
20
1.9
14
Theo-27col_H.esp
2.19 2.18 2.17 2.16 2.15 2.14 2.13 2.12 2.11 2.10 2.09 2.08
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
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0.15
0.20
0.25
Norm
alized Inte
nsity
1.542
.16
12
.15
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.15
72
.15
52
.15
12
.14
22
.14
02
.13
82
.13
62
.13
22
.12
32
.12
12
.11
72
.11
3
Theo-27col_H.esp
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0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
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54
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52
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2.3
36
2.3
26
2.3
08
Theo-27col_H.esp
2.64 2.63 2.62 2.61 2.60 2.59 2.58 2.57 2.56 2.55 2.54 2.53
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0
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Norm
alized Inte
nsity
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10
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2.5
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2.5
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2.5
47
Theo-27col_H.esp
4.41 4.40 4.39 4.38 4.37 4.36 4.35 4.34 4.33 4.32
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
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4.3
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4.3
57
4.3
47
4.3
42
4.3
31
4.3
26
Theo-27col_H.esp
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0.10
Norm
alized Inte
nsity
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11
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98 6.9
92
6.9
87
6.9
80
6.9
75
6.9
68
Figura 53. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89l.
147
Theo-27col_C13.esp
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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12.6
71
Theo-27col_C13.esp
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1.00
Norm
alized Inte
nsity
22
.73
4
21
.80
0
21
.42
1
Figura 54. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89l.
148
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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4.2
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4.2
56
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93
2.9
89
2.9
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47
2.9
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1.8
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1.6
86
1.6
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1.6
68
1.6
49
1.6
46
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43
1.0
24
1.0
05
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
1.85 1.80 1.75 1.70 1.65 1.60
Chemical Shift (ppm)
0
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Norm
alized Inte
nsity
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1.8
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1.6
49
1.6
46
1.6
33
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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1.9
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1.9
66
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
2.81 2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72 2.71 2.70 2.69 2.68
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Norm
alized Inte
nsity
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12
.75
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.72
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.71
92
.71
12
.70
42
.69
7
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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4.2
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4.2
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4.2
61
4.2
58
4.2
56
4.2
53
4.2
44
4.2
38
Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp
7.45 7.40 7.35 7.30
Chemical Shift (ppm)
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1.0
Norm
alized Inte
nsity
4.76
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49
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28
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24
7.4
21
7.4
18
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7.3
81
7.3
68
7.3
64
7.3
59
7.3
47
Figura 55. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107a.
149
Theo_THeo-113col_CDCl3_C.400MHz.esp
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1.0N
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alized Inte
nsity
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17
25.1
98
9.3
90
Theo_THeo-113col_CDCl3_C.400MHz.esp
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Chemical Shift (ppm)
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1.00
Norm
alized Inte
nsity
13
0.2
74
12
9.1
65
12
8.6
26
Figura 56. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107a.
150
THEO-113col.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
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0.3
0.4
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1.0
Tra
nsm
itta
nce
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3025
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1609
1489
1261
1187
1120
777 698
Figura 57. Espectro de infravermelho da δ-lactona 107a.
151
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
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0.1
0.2
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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70
4.2
56
4.2
53
4.2
48
4.2
44
4.2
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4.2
31
4.2
17
2.9
69
2.9
64
2.9
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2.9
31
2.9
27
2.9
22
2.9
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69
1.7
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73
1.6
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1.6
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1.6
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33
1.0
14
0.9
95
-0.0
15
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp
1.80 1.75 1.70 1.65 1.60
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Norm
alized Inte
nsity
3.18
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35
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87
1.7
69
1.7
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1.7
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1.6
55
1.6
38
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1.6
20
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp
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orm
alized Inte
nsity
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1.9
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1.9
56
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp
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0
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Norm
alized Inte
nsity
1.03
2.7
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Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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2.9
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2.9
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2.9
14
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp
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0.10
Norm
alized Inte
nsity
0.93
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75
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70
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4.2
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4.2
48
4.2
44
4.2
38
4.2
34
4.2
31
4.2
17
4.2
12
Figura 58. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107b.
152
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.13C.esp
160 140 120 100 80 60 40 20 0
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0
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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77.1
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76.8
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28.4
51
27.4
88
25.2
42
21.4
21
9.3
61
Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.13C.esp
30 29 28 27 26 25 24 23 22 21
Chemical Shift (ppm)
0
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0.6
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0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity 28
.45
1
27
.48
8
25
.24
2
21
.42
1
Figura 59. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107b.
153
THEO 121 col.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3380
3049 3025
2964
2933
1699
1615
1511
1277
1114
818
520
Figura 60. Espectro de infravermelho da δ-lactona 107b.
154
THEO-128.H.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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Norm
alized Inte
nsity
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7.6
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7.1
86
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39
4.2
21
4.2
03
4.0
84
3.8
28
3.7
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2.7
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1.6
74
1.6
56
1.6
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1.4
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09
1.2
91
1.2
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39
-0.0
11
THEO-128.H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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39
THEO-128.H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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26
1.4
07
1.3
88
THEO-128.H.esp
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0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.874
.10
2
4.0
84
4.0
63
Figura 61. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96a.
155
THEO-128.C.esp
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0.3
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0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
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22
150.4
87
139.4
91
136.9
38
136.8
07
129.0
63
128.4
07
126.1
90
109.1
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77.4
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77.1
60
76.8
39
60.7
53 4
4.9
59
36.6
90
30.4
63
20.3
28
17.1
05
14.2
46
13.7
07
Figura 62. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96a.
156
THEO-81col_H.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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1.6
60
1.6
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1.6
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16
THEO-81col_H.esp
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Norm
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nsity
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60
1.6
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1.6
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1.3
81
THEO-81col_H.esp
4.12 4.11 4.10 4.09 4.08 4.07 4.06 4.05 4.04 4.03 4.02
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.93
4.0
93
4.0
74
4.0
53
Figura 63. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96f.
157
THEO-81col.C.esp
160 140 120 100 80 60 40 20 0
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orm
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nsity
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162.6
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77.4
81
77.1
60
76.8
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60.9
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45.0
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36.3
84 30.5
51 20.4
00
17.2
50
14.3
77
13.7
79
Figura 64. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96f.
158
THEO-81col.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
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1.0T
ransm
itta
nce
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2960
2872
1703 1
648
1550
1489
1263
1175
1040
842 7
81
Figura 65. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96f.
159
THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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89
7.1
73
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73
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4.2
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1.6
36
1.6
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15
1.4
49
1.4
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1.3
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1.3
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1.2
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0.9
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26
THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp
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Norm
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nsity
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.43
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1.3
92
1.3
74
THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp
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Norm
alized Inte
nsity
1.881.88
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73
4.2
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47
THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp
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Norm
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nsity
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95
7.1
89
7.1
79
7.1
73
Figura 66. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96c.
160
THEO94_CDCl3_400MHz_002000fid.C.esp
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127.8
24
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77.4
66
77.1
60
76.8
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45.0
32
36.2
67
30.4
92
20.3
57
17.1
92
14.3
34
13.7
36
Figura 67. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96c.
161
THEO-94 col.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
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Tra
nsm
itta
nce
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2962
2872
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1650
1548
1489 1
277
1046
806
Figura 68. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96c.
162
THEO-129_H.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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4.2
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2.7
71
1.7
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1.6
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1.4
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1.2
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1.2
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00
THEO-129_H.esp
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Norm
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nsity
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.46
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50
1.4
31
1.4
12
1.3
94
THEO-129_H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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4.1
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THEO-129_H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
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7.3
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7.3
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7.3
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7.1
93
7.1
89
7.1
75
7.1
71
7.1
55
7.1
50
Figura 69. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96d.
163
THEO-129.C.esp
160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
165.9
74
162.6
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137.1
72
136.8
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131.3
38
129.4
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26.7
59
126.3
51 109.1
13
77.4
66
77.1
60
76.8
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34.0
80
30.4
49
20.2
84
17.0
61
14.1
44 13.6
63
THEO-129.C.esp
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Chemical Shift (ppm)
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0.50
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1.00
Norm
alized Inte
nsity
13
7.1
72
13
6.8
95
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13
1.3
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9.4
57
12
7.7
65
12
6.7
59
12
6.3
51
Figura 70. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96d.
164
THEO-129col.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0
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1.0
Tra
nsm
itta
nce
3062
2962
2872
1711 1
650
1550
1469
1277
1046
751
Figura 71. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96d.
165
Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
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1.0N
orm
alized Inte
nsity
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4.2
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4.2
39
4.2
22
4.0
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78
3.7
72
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1.6
78
1.6
60
1.6
54
1.6
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1.4
34
1.3
30
1.3
13
1.2
95
0.9
83
0.9
65
0.9
46
Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp
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0
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Norm
alized Inte
nsity
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1.6
78
1.6
60
1.6
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1.3
96
Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
1.69
4.1
08
4.0
87
4.0
69
Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp
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Norm
alized Inte
nsity
1.65
6.8
43
6.8
38
6.8
27
6.8
21
Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp
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0.25
Norm
alized Inte
nsity
1.57
7.2
02
7.1
97
7.1
85
7.1
81
Figura 72. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96i.
166
Theo_THEO-77_CDCl3.C.esp
160 140 120 100 80 60 40 20 0
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-0.05
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Norm
alized Inte
nsity
166.3
24
162.8
83
158.2
89
150.4
43
136.8
22
131.7
03
130.1
57
128.9
17
114.0
71
109.3
02
77.4
66
77.1
60
76.8
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60.9
14
55.4
16
45.0
76
35.9
90
30.6
24
20.4
59
17.2
36
14.4
07 13.8
23
Figura 73. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96i.
167
THEO74col.esp
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
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0.1
0.2
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0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3496
3059
2959
2874
1711 1648
1550
1511
1246
1044
797
526
Figura 74. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96i.
168
THEO-102.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Norm
alized Inte
nsity
3.013.052.001.971.651.911.750.88
7.7
22
7.4
40
7.4
18
7.3
16
7.2
97
7.2
12
7.1
92
7.1
02
5.4
43
4.3
05
4.2
88
4.2
70
4.2
52
3.8
61
2.6
90
1.3
57
1.3
39
1.3
21
THEO-102.esp
7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 7.05
Chemical Shift (ppm)
0
0.05
0.10
Norm
alized Inte
nsity
1.911.892.981.75
7.4
40
7.4
18
7.3
33 7
.31
67
.29
77
.27
77
.26
0
7.2
12
7.1
92
7.1
02
7.0
85
Figura 75. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96m.
169
THEO-102.C.esp
160 140 120 100 80 60 40 20 0
Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0N
orm
alized Inte
nsity
165.9
31
163.1
16
151.7
12
138.6
01
137.5
80
135.9
61
131.6
15
130.8
86
129.0
19 1
26.3
65
120.2
69
109.5
65
77.4
66
76.8
39
61.0
60
48.0
51
36.5
01
17.6
88
14.3
77
THEO-102.C.esp
132.0 131.5 131.0 130.5 130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5 127.0 126.5 126.0
Chemical Shift (ppm)
0
0.25
0.50
0.75
1.00
Norm
alized Inte
nsity
13
1.6
15 13
0.8
86
12
9.0
19
12
8.1
44
12
7.6
05 12
6.3
65
Figura 76. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96m.
170
THEO-102 col.0
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumber (cm-1)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Tra
nsm
itta
nce
3031
2980
1703
1648
1548
1263
1167
779
Figura 77. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96m.