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Seite 1www.medscape.org/spotlight/rheumatoid-arthritis
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Eli Lilly gefördert.
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 2
www.medscape.org/spotlight/rheumatoid-arthritis
Diese Schulung richtet sich an ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften. Sie richtet sich insbesondere an Rheumatologen, Allergologen und klinische Immunologen sowie Allgemeinmediziner, die am Management von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) beteiligt sind.
Das Ziel dieser Schulung besteht in der Verbesserung/Erhaltung der Kompetenz des Arztes beim Management von RA, auch in Bezug auf unerfüllte Bedürfnisse der Patienten und die Anwendung neuer Behandlungsparadigmen, sowie darin, die Kenntnisse von aktuellen Daten zu neuen Therapieoptionen zu vertiefen.
In der Schulung werden die folgenden Inhalte vermittelt:
• Immunopathogenese von RA und die wissenschaftliche Grundlage neuer Therapien• Wichtige Daten zu Januskinase(JAK)-Inhibitoren bei Patienten mit RA• Implikationen von JAK-Inhibitoren in der klinischen Praxis
Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen
WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, sämtliche relevanten finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen.
Iain McInnes, MRCP, PhD
Professor für Experimentelle Medizin; Direktor des Forschungsinstituts, Immunologie; Muirhead Chair of Medicine; Direktor des Instituts, School of Medicine, Dentistry and Nursing, Universität Glasgow, Glasgow, Schottland
Offenlegung: Iain McInnes, MRCP, PhD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
• Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AbbVie Inc.; AstraZeneca; Bristol-Myers Squibb Company; Celgene Corporation; Janssen Pharmaceuticals; Lilly; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; UCB
• Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AbbVie Inc.; AstraZeneca; Bristol-Myers Squibb Company; Celgene Corporation; Janssen Pharmaceuticals; Lilly; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; UCB
Maxime Dougados, Dr. med.
Professor für Rheumatologie, René Descartes University, Abteilung für Rheumatologie; Leiter, Abteilung für Rheumatologie, Hôpital Cochin; Paris, Frankreich
Offenlegung: Maxime Dougados, Dr. med., hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
• Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company, Lilly, Merck & Co., Inc., Novartis Pharmaceuticals Corporation, Pfizer Inc.; Roche; UCB
• Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Lilly; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Roche; UCB
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Tore K. Kvien, Dr. med., PhD
Leiter, Abteilung für Rheumatologie, Diakonhjemmet Hospital; Professor, University of Oslo, Oslo, Norwegen
Offenlegung: Tore K. Kvien, Dr. med., PhD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
• Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AbbVie Inc.; Biogen Idec Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Celltrion Healthcare; Eli Lilly and Company; Hospira, Inc.; Janssen Pharmaceuticals; Merck Serono; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Orion Corporation; Pfizer Inc.; Samsung; Sandoz; UCB
• Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AbbVie Inc.; Biogen Idec Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Celltrion Healthcare; Eli Lilly and Company; Hospira, Inc.; Janssen Pharmaceuticals; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Oktal; Orion Corporation; Pfizer Inc.; Roche; Samsung; Sandoz; UCB
Ronald F. van Vollenhoven, Dr. med., PhD
Professor für Rheumatologie; Direktor, Zentrum für Rheumatologie und Immunologie ARC; Leiter, Abteilung für Klinische Immunologie und Rheumatologie, AMC; Leiter, Abteilung für Rheumatologie, VUMC; Vorsitzender, Forschungsgremium für Rheumatologie, READE, Amsterdam, Niederlande
Offenlegung: Ronald F. van Vollenhoven, Dr. med., PhD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
• Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AbbVie Inc.; AstraZeneca; Biotest; Bristol-Myers Squibb Company; Celgene Corporation; Crescendo Bioscience; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals; Lilly; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Roche; UCB; Vertex Pharmaceuticals Incorporated
• Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AbbVie Inc.; Amgen Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Pfizer Inc.; Roche; UCB
Robert McCarthy, PhD
Wissenschaftlicher Direktor, WebMD Global, LLC
Offenlegung: E Robert McCarthy, PhD, hat keine Angaben zu finanziellen Beziehungen vorgelegt.
Robert Morris, PharmD
Außerordentlicher CME Clinical Director
Offenlegung: Robert Morris, PharmD, hat keine Angaben zu finanziellen Beziehungen vorgelegt.
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 4
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere
rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Gesprächsleiter Iain McInnes, MRCP, PhD Professor für Experimentelle Medizin Direktor des Forschungsinstituts, Immunologie Muirhead Chair of Medicine Director of Institute, School of Medicine, Dentistry and Nursing Universität Glasgow, Glasgow, Schottland
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
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Diskussionsteilnehmer
Ronald F. van Vollenhoven, Dr. med., PhD Professor für Rheumatologie Direktor des Amsterdamer Zentrums für Rheumatologie und Immunologie ARC Leiter, Abteilung für Klinische Immunologie und Rheumatologie, AMC Leiter, Abteilung für Rheumatologie, VUMC Vorsitzender, Forschungsgremium für Rheumatologie, READE, Amsterdam, Niederlande
Maxime Dougados, Dr. med. Professor für Rheumatologie René Descartes University Abteilung für Rheumatologie Leiter, Abteilung für Rheumatologie, Hôpital Cochin Paris, Frankreich
Tore K. Kvien, Dr. med., PhD Leiter der Abteilung für Rheumatologie Diakonhjemmet Hospital Professor, Universität von Oslo Oslo, Norwegen
Autor/Fakultätsmitglied
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 6
Einführung/Überblick
• Es gibt zwar ausgezeichnete Therapien für RA wie MTX und anti-TNFs, ein bedeutender Anteil von Patienten spricht jedoch gar nicht, nur unzureichend oder nicht dauerhaft auf MTX und anti-TNFs an.
• Neuere pathogene Zielstrukturen und Wirkstoffe, die entdeckt und entwickelt wurden, sind u. a. IL-6-Blocker und GMCSF.
• Wir konzentrieren uns heute auf den JAK-STAT-Signalweg als pathogene Zielstruktur bei RA.
Einführung/Überblick
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Emery P. Rheumatology. 2012;51:v22-v30.
Taxonomie von Patienten, die unzureichend auf RA-Therapeutika ansprechen
• Trotz des Erfolges von MTX und biologischen Therapien (insbesondere der anti-TNF-Klasse) besteht weiterhin eine große Bedarfslücke. Hinzu kommt, dass unter MTX und TNF-Inhibitoren unerwünschte Ereignisse auftreten.
– Dazu zählen primäres Nicht-Ansprechen bei ∼25 % der Patienten und Nachlassen des Ansprechens im Zeitverlauf bei anderen.
– Unvollständige Schmerzlinderung trotz Verbesserung von Entzündungen und anderen Symptomen
– Unvollständiges klinisches Ansprechen bei der Mehrzahl der behandelten Patienten
Taxonomie von Patienten, die unzureichend auf RA-Therapeutika ansprechen[1]
• Methotrexat (MTX) ist ein sehr wirksames krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (DMARD); bei vielen Patienten ist die Erkrankung mit MTX gut unter Kontrolle.
• Ein bedeutender Anteil von Patienten, und zwar 25 % bis 30 %, spricht jedoch auf MTX nicht gut an oder kann dessen Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust) nicht vertragen.
• Außerdem befinden sich selbst Patienten, deren Krankheit mit MTX oder MTX plus Anti-Tumor-Nekrosefaktor-Inhibitor (TNFi) gut unter Kontrolle ist, nicht immer in klinischer Remission.
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 8
*Anfängliche Kombinationstherapie (Biologikum + MTX) und anschließendes Absetzen des Biologikums Graudal N, et al. PLoS One. 2014;9:e106408.
Unterschiedliche MTX-basierte RA-Kombinationsbehandlungen
MTX +/- GC
(Brücken-therapie)
Induktion Erhaltungs-therapie* Abatacept +
MTX
Dreifach-DMARD-Therapie
+/- GC
Doppel-DMARD-Therapie
+/- GC JAK-
Inhibitor + MTX
TNFi + MTX
Tocilizumab + MTX
Rituximab + MTX
Unterschiedliche MTX-basierte RA-Kombinationsbehandlungen[2]
• Es gibt eine Reihe von therapeutischen Strategien, mit denen ein unzureichendes oder ausbleibendes Ansprechen auf MTX angegangen wird.
• Die Mehrzahl dieser Strategien beinhaltet die Gabe eines weiteren Wirkstoffs zusätzlich zu MTX.
• Beispielsweise ein weiteres DMARD-Präparat (wie Cyclosporin), einen TNFi (wie Adalimumab) oder einen Interleukin(IL)-6-Blocker (wie Tocilizumab)
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Seite 9
Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2017;6:960-977.
EULAR-Empfehlungen: 2016 Phase 1 Klinische Diagnose
der RA MTX nicht kontraindiziert
Mit MTX beginnen
+ Kombination mit
kurzfristigen Kortikosteroiden
Therapiebeginn mit Leflunomid oder
Sulfasalazin +
Erreichen des Ziels innerhalb von 6 Monaten: Therapie fortsetzen Ziel nicht erreicht: mit Phase 2 fortfahren Phase 2
Prognostisch ungünstige Faktoren: z. B. hohe
Rheumafaktorspiegel; Gelenkschäden im Frühstadium
Therapieversagen in Phase 1
aufgrund von mangelnder
Wirksamkeit oder von Toxizität
Keine prognostisch ungünstigen Faktoren
Hinzufügen eines bDMARD oder JAK-
Inhibitors
Nein Erreichen des Ziels
innerhalb von 6 Monaten
Umstellen auf oder Hinzufügen eines 2.
cDMARD
MTX nicht kontraindiziert
EULAR-Empfehlungen: 2016[3]
• Die wichtigste Frage ist: Können Rheumatologen die Untergruppe von Patienten identifizieren, deren Erkrankung trotz MTX-Therapie fortschreiten wird?
• Für diese Patienten steht eine Reihe von therapeutischen Empfehlungen und Wirkstoffen zur Verfügung.
• Es existieren Biomarker, und vielleicht spielt die Konkordanz dieser Biomarker bei einem Patienten im Hinblick auf die Notwendigkeit, über eher herkömmliche therapeutische Strategien hinauszugehen, eine bedeutende Rolle.
• z. B. erhöhtes C-reaktives Protein; erhöhte Eythrozyten-Sedimentationsrate
• z. B. positiver Rheumafaktor im Serum (Seropositivität) und Antikörper gegen anti-citrulliniertes Protein
• z. B. die Anzahl geschwollener Gelenke
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 10
Paul BJ, et al. Eur J Rheumatol. 2017;4:161-165.
Frühere Identifizierung des individuellen Risikos für RA
Potenzielle prognostische Faktoren • RA in der Familiengeschichte • Symptome ohne klinischen Nachweis von RA
(z. B. Gelenksteife) • Umweltbezogenen Risikofaktoren für RA
(z. B. Rauchen, Periodontitis) Trigger-Screening-Modalitäten
• Genetische Risikofaktoren für RA • Systemische, mit RA assoziierte Autoimmunität • Früherer Einsatz von Bildgebungsverfahren
(z. B. Ultraschall, MRT)
Frühere Identifizierung des individuellen Risikos für RA[4]
• Es werden bessere Methoden benötigt, mit denen sich Personen mit Risiko für rheumatoide Arthritis (RA) früher identifizieren lassen.
• Der frühere Einsatz von Bildgebungsverfahren könnte die Identifizierung von Personen und Patienten mit erhöhtem Risiko erleichtern.
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Seite 11
Yang M, et al. Open Access Rheumatol Res Rev. 2012;4:81-86.
Identifizierung von Personen mit Risiko für schnelle RA-Progression
• Der Index für schnelle röntgenologische Progredienz kombiniert den Sharp/van der Heijde-Score mit einer Reihe von Symptombewertungen (starke Schmerzen, Druckempfindlichkeit von Gelenken) und Biomarkern (hohe Werte von C-reaktivem Protein), um Patienten mit sehr stark progredienter RA zu identifizieren.
CRP ESR Druckschmerz-
empfindliche und geschwollene Gelenke
RRP
ACR20/ 50/70
Globale Beurteilung
durch den Arzt SDAI CDAI
Globale Beurteilung
des Patienten
Identifizierung von Patienten mit Risiko für eine schnelle RA-Progression[5]
• Es werden bessere Methoden benötigt, um Personen mit Risiko für eine schnelle RA-Progression frühzeitiger zu identifizieren.
• Wir wissen zum Beispiel heute, dass mittels Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesene Knochenmarkläsionen Prädiktoren für später auftretende Knochenerosionen sind.
• Dennoch ist, selbst wenn diese Risikopatienten identifiziert werden, nicht sofort ersichtlich, welche Wirkstoffe und welche Signalweg-Blockade zum optimalen therapeutischen Ergebnis führen würden.
• Bislang wurden keine Biomarker aufgedeckt, die eine tatsächlich personalisierte Medizin ermöglichen.
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 12
Emery P. Rheumatology. 2012;51:v22-v30.
Ansätze bei nicht ansprechenden Patienten mit RA
• Eskalation? Umstellung: Innerhalb derselben Wirkstoffklasse? Auf eine neue Klasse?
• Nicht-Ansprechen auf TNF-Inhibitoren stellt für Patienten mit RA eine ernste Besorgnis dar.
• Nach Umstellung auf einen anderen TNF-Inhibitor sprechen Patienten mit RA nur unzureichend an.
• Die Umstellung auf einen der derzeit zugelassenen Non-TNF-Inhibitoren (IL-1-, IL-6-Inhibitoren; B-Zellen-Inhibitor) ist bei Patienten mit RA eventuell wirksamer.
Ansätze bei nicht ansprechenden Patienten mit RA[1]
• In einer französischen Beobachtungsstudie wurden Patienten mit RA und primärem Nicht-Ansprechen auf einen TNFi oder mit Unverträglichkeitsproblemen auf einen anderen TNFi umgestellt[6].
• 38 Patienten wurden von Infliximab oder Adalimumab auf Etanercept umgestellt.
• 26 von Etanercept auf Infliximab oder Adalimumab.
• 8 von 1 monoklonalen Antikörper (mAb; Infliximab oder Adalimumab) auf einen anderen.
• Auf den zweiten TNFi sprachen mehr Patienten an als auf den ersten (p < 0,01), ungeachtet der Art der Umstellung oder des Grundes für die Umstellung.
• Das Überleben des TNFi (drug survival) war nach Umstellung von mAb auf den löslichen Rezeptor signifikant länger als bei umgekehrter Umstellung (p < 0,05).
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Seite 13
Ahmed B, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6:2386-2390. O'Shea JJ, et al. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:1067-1077.
Viele Zytokine und Wachstumsfaktoren laufen im JAK-Signalweg zusammen
IL-2/4/7/15/21
IL-6
GM-CSF
IFN
Epo
IL-12/23 Zelloberfläche
IL-6R
Zytoplasma
Nukleus
Transkription
Gp130
JAK P P
⇌ STAT STAT P STAT P
STAT P STAT P
Viele Zytokine und Wachstumsfaktoren laufen in JAK-Signalwegen zusammen[7−9]
• Signalübertragungen durch Januskinase (JAK) und Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT) sind intrazelluläre Signalwegmodalitäten.
• Lösliche Zytokine und andere Moleküle im Extrazellularraum binden an JAK-Rezeptoren auf Zelloberflächen.
• Die entsprechenden Signale werden vom Extrazellularraum auf den Zellkern übertragen, wo sie Gene ein- oder ausschalten.
• Die JAK-STAT-Signalwege regulieren vor allem immunologische Zellen für immunologische Funktionen.
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 14
a. O'Sullivan LA, et al. Mol Immunol. 2007;44:2497-2506; b. Ghoreschi K, et al. Immunol Rev. 2009;228:273-287; c. Vijayakrishnan L, et al. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:25-34; d. Sanjabi S, et al. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:447-453.
Die biologische Bedeutung der Signalübertragung über verschiedene JAK-Kombinationen
IL-6 IL-11
• Differenzierung naiver T-Zellen
• T-Zellen-Homöostase
• Entzündungen
• Granulopoese
TYK2
JAK1 JAK2
IFN-γ
• Antiviral
• Entzündungen
JAK1 JAK2
IL-12 IL-23
• Angeborene Immunität
• Differenzierung/Proliferation der Th17-Zellen
• Entzündungen
JAK2 TYK2
Multiple pathophysiologische Ziele[a-d]
Die biologische Bedeutung der Signalübertragung über verschiedene JAK-Kombinationen[10−13]
• Die JAK-STAT-Hemmung beinhaltet möglicherweise einen sehr breit gefächerten Ansatz für die Hemmung von Zytokinen.
• Es könnte von großem Vorteil sein, wenn die Zytokine nicht angemessen aktiviert werden, wie es z. B bei einer immunvermittelten Erkrankung wie RA der Fall ist.
• Wenn ein Biologikum IL-6 hemmt, ist das der einzige proinflammatorische Mediator, der gehemmt wird.
• Dahingegen können niedermolekulare JAK-Inhibitoren Kombination von proinflammatorischen Zytokinen blockieren.
• Man muss allerdings auch berücksichtigen, dass JAK-STAT-Signalwege an wichtigen physiologischen Prozessen, z. B. der Produktion von Hämoglobin und Thrombozyten, beteiligt sind.
• Bei einer Hemmung können daher unerwünschte Ereignisse auftreten.
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Seite 15
a. Genovese MC, et al. N Engl J Med. 2016;374:1243-1252; b. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:88-95; c. ClinicalTrials.gov. NCT01711359; d. Taylor PC, et al. N Engl J Med. 2017;376:652-662.
Baricitinib (JAK-1-/2-Inhibitor): Wichtige Studien im RA-Phase-III-Programm und ihre Merkmale
Studie Patientenmerkmale
(Moderate bis schwere RA) Hintergrund-
therapie Klinische Ergebnisse
RA-BEACON[a]
Unzureichendes Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von
mindestens 1 vorherigen TNF-Inhibitor
csDMARDs, NSAIDs, Steroide
ACR20, HAQ-DI, DAS28 CRP
RA-BUILD[b]
Unzureichendes Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von
mindestens 1 cDMARD
csDMARDs ACR20, HAQ-DI, SDAI (Score ≤ 3,3)
RA-BEGIN[c] Begrenzte oder keine Behandlung mit csDMARDs
MTX oder Baricitinib für Nonresponder
hinzugefügt
ACR20
RA-BEAM[d] Unzureichendes Ansprechen auf MTX-Behandlung MTX ACR20
Baricitinib (JAK-1-/JAK2-Inhibitor): Wichtige Studien im RA-Phase-III-Programm und ihre Merkmale[14−17]
• Baricitinib, ein JAK-1-/JAK-2-Inhibitor, wurde in einem umfassenden klinischen Phase-III-Entwicklungsprogramm untersucht, auf dessen Basis die europäische Arzneimittelagentur diesem Wirkstoff kürzlich die Zulassung für die Behandlung von RA erteilt hat.
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Seite 16
Genovese MC, et al. N Engl J Med. 2016;374:1243-1252.
RA-BEACON: Studiendesign
• RA-BEACON war eine Phase-III-Studie mit 527 Patienten, die auf 1 oder mehrere TNF-Inhibitoren oder andere bDMARDs oder beide unzureichend ansprachen oder mit diesen assoziierte, inakzeptable Nebenwirkungen hatten.
• Patienten wurden im 1:1:1-Verhältnis zu Baricitinib randomisiert, in einer Dosis von 2 oder 4 mg täglich, oder ein Placebo für 24 Wochen zugewiesen.
• Die Endpunkte in Woche 12 waren das ACR20-Ansprechen (primärer Endpunkt), der HAQ-DI-Score und der DAS28, basierend auf dem CRP-Spiegel.
Baricitinib (JAK-1-/JAK-2-Inhibitor): RA-BEACON: Design der Studie[14]
• Patienten, die in die BEACON-Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor bereits ein unzureichendes Ansprechen auf einen TNFi, auf MTX oder beide verzeichnet.
• Dies war eine schwierige Patientenpopulation.
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Seite 17
*p ≤ 0,05; †p ≤ 0,01; ‡p ≤ 0,001 für unterstützende Analysen beim Vergleich von Baricitinib mit PBO, ohne Korrektur für mehrfache Vergleiche Genovese MC, et al. N Engl J Med. 2016;374:1243-1252.
RA-BEACON: Baricitinib bei Patienten mit RA und unzureichendem Ansprechen auf TNF-α-Inhibitoren
† ‡
‡ ‡ ‡ ‡ ‡
‡
‡ *
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‡ Patie
nten
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= 5
27)
Ände
rung
ggü
. Bas
elin
e-Sc
ore
Woche Woche
DAS28-CRP ACR20-Ansprechen
Primärer Endpunkt
Baricitinib, 2 mg
PBO
Baricitinib, 2 mg Baricitinib, 4 mg PBO
Baricitinib, 4 mg
RA-BEACON: Baricitinib bei Patienten mit RA und unzureichendem Ansprechen auf TNF-α-Inhibitoren[14]
• In der Gruppe, die Baricitinib in der 4-mg-Dosis erhielt, hatten im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 12 Wochen signifikant mehr Patienten eine Ansprechrate nach den Kriterien des American College of Rheumatology von 20 % (ACR20) (55 % ggü. 27 %, p < 0,001).
• Zwischen der Gruppe mit der höheren Baricitinib-Dosis und der Placebo-Gruppe bestanden ebenfalls signifikante Unterschiede in der Punktzahl des Fragebogens zur Erfassung der Behinderung (health assessment questionnaire-disability index, HAQ-DI) und im Krankheits-Aktivitäts-Score 28 (28-joint disease activity score, DAS28), basierend auf dem Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP).
• Die Rate von unerwünschten Ereignissen bis zum Ende der 24. Woche war bei den Patienten höher, die Baricitinib in der 2-mg-Dosis und der 4-mg-Dosis erhielten als bei Patienten, die ein Placebo erhielten (71 % bzw. 77 % ggü. 64 %), wobei Infektionen eingeschlossen waren (44 % bzw. 40 % ggü. 31 %).
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Seite 18
a. Genovese MC, et al. N Engl J Med. 2016;374:1243-1252; b. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:88-95; c. ClinicalTrials.gov. NCT01711359; d. Taylor PC, et al. N Engl J Med. 2017;376:652-662. e. Kuriya B, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9:37-44.
Mögliche Nutzen des JAK-1-/2-Inhibitors Baricitinib
• Baricitinib wurde bis heute in 4 klinischen Phase-III-Studien untersucht.[a-d]
• Die bislang vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass dieser Wirkstoff mit seiner einmal täglichen Dosierung, dem schnellem Wirkungseintritt, der Wirksamkeit als Monotherapie und dem akzeptablen Sicherheitsprofil eine wichtige Ergänzung des therapeutischen Instrumentariums zur Behandlung von RA darstellt.[e]
Mögliche Nutzen des JAK-1-/JAK-2-Inhibitors Baricitinib[14-18]
• JAK-Inhibitoren wie Baricitinib stellen wichtige Ergänzungen für das Instrumentarium zur Behandlung von RA dar.
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Seite 19
RA-BUILD: Wirksamkeit von Baricitinib bei Patienten mit RA und unzureichendem Ansprechen auf cDMARDs
*p ≤ 0,05, **p ≤ 0,01, ***p ≤ 0,001 ggü. Placebo. †Für Vergleiche zwischen Baricitinib 4 mg ggü. Placebo und Baricitinib 2 mg ggü. Placebo für die wesentlichen (gated) Endpunkte, die statistisch signifikant sind, basierend auf der Gatekeeping-Strategie mit streng kontrollierter (α = 0,05) Familien-Fehlerwahrscheinlichkeit (familywise error rate) für multiple Vergleiche. Reproduziert nach Annals of the Rheumatic Diseases, Maxime Dougados, Désirée van der Heijde, Ying-Chou Chen, Maria Greenwald, Edit Drescher, Jiajun Liu,Scott Beattie, Sarah Witt, Inmaculada de la Torre, Carol Gaich, Terence Rooney, Douglas Schlichting, Stephanie de Bono, Paul Emery, 76, 88-95, Copyright 2017 mit Genehmigung der BMJ Publishing Group Ltd.
• Die vertikale Linie am Zeitpunkt 12 Wochen kennzeichnet den primären Wirksamkeitsendpunkt.
• Nach 12 Wochen betrug das ACR20-Ansprechen 62 % für Baricitinib, 4 mg, und 59 % für Baricitinib, 2 mg, ggü. 39 % für Placebo (p < 0,001)
Primärer Endpunkt
Placebo Baricitinib 2 mg Baricitinib 4 mg
Woche
% d
er P
atie
nten
RA-BUILD: Wirksamkeit von Baricitinib bei Patienten mit RA und unzureichendem Ansprechen auf cDMARDs[15]
• RA-BUILD war eine placebokontrollierte Phase-III-Studie, die Patienten einschloss, die auf mindestens 1 herkömmliches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (cDMARD) unzureichend ansprachen oder dies nicht vertrugen.
• Die ACR20-Ansprechrate nach 12 Wochen lag mit Baricitinib 4 mg bei 62 % ggü. 39 % mit Placebo (p ≤ 0,001; primärer Endpunkt erreicht).
• Verbesserungen wurden bei den Indizes für röntgenologische Schäden beobachtet, einschließlich des DAS28 und modifizierten Sharp-Gesamtscores (mTSS).
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 20
a. van Vollenhoven RF, et al. N Engl J Med. 2012;367:508-519; b. Lee EB, et al. N Engl J Med. 2014;370:2377-2386; c. Burmester GR, et al. Lancet. 2013;382:451-460; d. Fleischmann R, et al. N Engl J Med. 2012;367:495-507.
Baricitinib (JAK-1/2-Inhibitor): Wichtige Studien im RA-Phase-III-Programm und ihre Merkmale
Studie Patientenmerkmale
(Moderate bis schwere RA) Hintergrund-
therapie Klinische Ergebnisse
ORAL Standard[a]
Unzureichendes Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von MTX MTX ACR20, HAQ-DI, DAS28
ORAL Start[b] MTX-naive Patienten -- ACR70, modifizierter
Sharp/van der Heijde-Gesamtscore
ORAL Step[c] Unzureichendes Ansprechen auf TNFi MTX ACR20, HAQ-DI, DAS28
ORAL Solo[d] Unzureichendes Ansprechen auf MTX-Behandlung MTX
ACR20, HAQ-DI, DAS28, modifizierter Sharp/van der Heijde-Gesamtscore
Baricitinib (JAK-1/2-Inhibitor): Wichtige Studien im RA-Phase-III-Programm und ihre Merkmale[19−22]
• Tofacitinib, ein JAK-1-/3-Inhibitor, wurde in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht, auf dessen Basis die europäische Arzneimittelagentur diesem Wirkstoff kürzlich die Zulassung für die Behandlung von RA erteilt hat.
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Seite 21
ORAL Scan: Änderung der röntgenologischen Progredienz, Tofacitinib (5 mg, 10 mg) ggü. Placebo
van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:559-570.
• Nach 6 Monaten betrugen die LSM-Änderungen des modifizierten Sharp/van der Heijde-Gesamtscores für Tofacitinib in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg zweimal täglich 0,12 bzw. 0,06 ggü. 0,47 für Placebo (p = 0,0792 bzw. p < 0,05)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Ände
rung
des
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st-S
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ittel
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r mTS
S g g
ü. B
asel
ine
Monat 6
PlaceboTofacitinib 5 mg BIDTofacitinib 10 mg BID
ORAL Scan: Änderung der röntgenologischen Progredienz, Tofacitinib (5 mg, 10 mg) ggü. Placebo[23]
• Die Tofacitinib-Dosis von 10 mg zweimal täglich war im Gegensatz zur 5-mg-Dosis mit einer statistisch signifikanten Reduktion der röntgenologischen Progredienz assoziiert. (p < 0,001).
• In einer späteren Studie, ORAL Start, war der Anteil der Patienten, deren mTSS nach 6, 12 und 24 Monaten auf keine röntgenologische Progredienz oder Erosion ab Baseline hindeutete, in der 5-mg- und 10-mg-Tofacitinib-Gruppe signifikant höher als in der MTX-Gruppe (p ≤ 0,05 für alle Vergleiche).[20]
Therapeutische Optionen für moderate bis schwere rheumatoide Arthritis – Was gibt es Neues?
Seite 22
van Vollenhoven RF, et al. N Engl J Med. 2012;367:508-519.
Tofacitinib oder ADA ggü. PBO bei RA: Ergebnisse aus der Studie ORAL Standard
28,3
51,5 52,6 47,2
0
20
40
60
80
PBO Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg ADA 40 mg
ACR2
0-An
spre
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der
P a
tient
en (n
= 7
17)
Wirkstoffe
Nonresponder-Imputation mit „Advancement Penalty“ (p < 0,001 für alle Vergleiche ggü. PPO)
30/106 101/196 103/196 94/199
Tofacitinib oder ADA ggü. PBO bei RA: Ergebnisse aus der ORAL-Standard-Studie[19]
• Ebenso wie Baricitinib wurde auch Tofacitinib in der Studie ORAL Standard mit dem TNFi Adalimumab (ADA) sowie mit Placebo verglichen.
• Für alle aktiven Komparatoren wurde im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikant höheres ACR20-Ansprechen erzielt.
• Mit beiden Dosen von Tofacitinib wurden im Vergleich zu Adalimumab ein numerisch höheres ACR20-Ansprechen erzielt.
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Vergleich der klinischen Ergebnisse von JAK-1-/3- und JAK-1-/2-Inhibitoren
• Die bis heute durchgeführten klinischen Studien deuten darauf hin, dass keine klinisch relevanten (bzgl. Sicherheit oder Wirksamkeit) Unterschiede zwischen Baricitinib und Tofacitinib bestehen, obwohl das Muster der Hemmung des JAK-Enzyms bei diesen Wirkstoffen unterschiedlich ist (JAK1/3, Tofacitinib; JAK1/2, Baricitinib).
• Aber wie steht es mit einem Wirkstoff, der in erster Linie JAK1 hemmt, wie z. B. Filgotinib?
Vergleich der klinischen Ergebnisse von JAK-1-/Jak-3- und JAK-1-/JAK-2-Inhibitoren
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Filgotinib QD 50 mg + MTX (n = 82)Filgotinib QD 100 mg + MTX (n = 85)Filgotinib QD 200 mg + MTX (n = 86)PBO + MTX (n = 86)
An der ITT-Population durchgeführte Analysen mit Nonresponder-Imputation. *p < 0,05; †p < 0,01; ‡p < 0,001 Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:998-1008.
DARWIN 1 Phase II: ACR-Ergebnisse nach 12 Wochen bei unzureichendem Ansprechen auf MTX: Filgotinib + MTX bei Patienten mit aktiver RA
• Erhöhte Wirksamkeit assoziiert mit Dosis, nicht mit Dosierungsschema • Insgesamt vorteilhaftes Sicherheitsprofil stimmt mit früheren Studien überein
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ACR20 ACR50 ACR70
Filgotinib BID 25 mg + MTX (n = 86)Filgotinib BID 50 mg + MTX (n = 85)Filgotinib BID 100 mg + MTX (n = 84)PBO + MTX (n = 86)
Patie
nt (%
) Pa
tient
(%)
* *
*
* *
†
†
‡
‡
‡
DARWIN 1 Phase 2: ACR-Ergebnisse nach 12 Wochen bei unzureichendem Ansprechen auf MTX (MTX-IR): Filgotinib + MTX bei Patienten mit aktiver RA[24]
• Filgotinib ist selektiver für JAK1 als Baricitinib und Tofacitinib, die jeweils eine höhere Selektivität für JAK2 und JAK3 aufweisen.
• In Phase-II-Studien zeigte Filgotinib in einer Dosis von 200 mg einmal täglich positive Ergebnisse sowohl bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (MTX-IRs) als auch bei solchen mit unzureichendem Ansprechen auf TNFi.
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PR Newswire. 2017. Mit Upadacitinib wird in einer Phase-III-Studie der primäre Endpunkt erreicht.
Andere JAK-Inhibitoren in der Entwicklung: Upadacitinib
• Upadacitinib (ABT-494), ein für JAK1 selektiver JAK-Inhibitor
• Spitzenergebnisse aus einer Phase-III-Studie – Nach 12 Behandlungswochen wurden mit beiden Dosen von
Upadacitinib (15 mg und 30 mg) die primären Endpunkte der Studie, ACR20 und niedrige Krankheitsaktivität, erreicht.
Andere JAK-Inhibitoren in der Entwicklung: Upadacitinib[25]
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a. Lee EB, et al. N Engl J Med. 2014;370:2377-2386; b. Fleischmann R, et al. N Engl J Med. 2012;367:495-507; c. Kremer J, et al. Ann Intern Med. 2013;159:253-261; d. van Vollenhoven RF, et al. N Engl J Med. 2012;367:508-519; e. van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:559-570; f. Burmester GR, et al. Lancet. 2013;382:451-460; g. Genovese MC, et al. N Engl J Med. 2016;374:1243-1252; h. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:88-95; i. Taylor PC, et al. N Engl J Med. 2017;376:652-662.
JAK-Inhibitor: Sicherheitserwägungen
• In klinischen Studien waren die meisten UE von leichtem bis mäßigem Schweregrad
• Die am häufigsten berichteten UE waren Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, und Influenza[a-i]
• Schwerwiegendere UE, die bei einigen Patienten auftraten, waren u. a. Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen[a-i]
• Herpes Zoster war ein weiterer Grund zur Sorge[a-i]
JAK-Inhibitoren: Sicherheitserwägungen[14−15, 17, 19−23, 26]
• Obwohl die Sicherheitsprofile in den einzelnen Studien von JAK-Inhibitoren gut waren und in den meisten Fällen nur leichte bis mäßige unerwünschte Ereignisse auftraten, ist es wichtig, Meta-Analysen aller Studien sowie Registerdaten zu betrachten.
• Größere Datensätze können weniger offensichtliche Sicherheitserwägungen in Bezug auf die selektive JAK-Hemmung aufdecken, die in den Einzelstudien bislang nicht erkennbar waren.
• Dabei ist z. B. insbesondere auf Hämoglobin-Werte und Änderungen bei den Leberenzymen zu achten.
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Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509.
Arten von RA-Therapien
Krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs)
Synthetische DMARDs (sDMARDs)
Biologische DMARDs (bDMARDs)
Konventionelle synthetische
DMARDs (csDMARDs)
Methotrexat Leflunomid Sulfasalazin
Zielgerichtete synthetische
DMARDs (tsDMARDs)
Tofacitinib Baricitinib
Biologische DMARDs
(Originalpräparate) (boDMARDs)
Adalimumab
Infliximab
DMARDs, Biosimilars
(bsDMARDs)
Inflectra
Arten von RA-Therapien[27]
• Es gibt eine Reihe von therapeutischen Modalitäten für die Behandlung von RA, zu denen auch die neueste Wirkstoffart zählt: zielgerichtete synthetische DMARDs.
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Smolen J, et al. Ann Rheum Dis. 2017;6:960-977.
EULAR-Empfehlungen 2016: Vorgehen bei Nicht-Ansprechen auf MTX
• Erreichen des Phase-1-Ziels innerhalb von 6 Monaten: Methotrexat-Therapie fortsetzen
• Ziel wird mit Methotrexat nicht erreicht: mit Phase 2 fortfahren
Phase 2
Prognostisch ungünstige Faktoren: z. B. hohe Rheumafaktorspiegel; Gelenkschäden im Frühstadium
Ein bDMARD oder einen JAK-Inhibitor hinzufügen
EULAR-Empfehlungen 2016: Vorgehen bei Nicht-Ansprechen auf MTX[3]
• Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren sind sehr überzeugend, MTX wird jedoch mindestens in absehbarer Zukunft auch weiterhin als „Anker-Therapie“ bei RA eingesetzt werden.
• Die aktuellen Empfehlungen legen nahe, dass JAK-Inhibitoren nach unzureichendem Ansprechen auf MTX oder nach unzureichendem Ansprechen auf MTX in Kombination mit einem Biologikum angewendet werden können.
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Adäquates Management von RA
• Bei der Behandlung einer chronischen Krankheit wie RA ist eine Behandlung mit dem kostengünstigsten Medikament nicht unbedingt am kosteneffektivsten.
• Die Anwendung des für die Therapie am besten geeigneten Medikaments (d. h. das beste Medikament für den jeweiligen Patienten) ist langfristig möglicherweise die kosteneffektivste Strategie.
– Möglicherweise zeigt das beste Medikament (auch wenn es u. U. mehr kostet) in Bezug auf die Prävention von Folgeerscheinungen wie Gelenkschäden oder Funktionsverlusten eine bessere Wirkung als das kostengünstigste.
Adäquates Management von RA
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Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
• Die stetige Vertiefung der Kenntnisse bedeutungsvoller intrazellulärer Signalwege hat zur Aufdeckung wichtiger neuer pathogener Zielstrukturen geführt, die bei einer Reihe von immunvermittelten Erkrankungen, darunter auch RA, eine Rolle spielen.
• Klinische Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von zielgerichteten Inhibitoren der pathogenen Zielstrukturen untersucht wurden, führten zur Zulassung mehrerer JAK-STAT-Signalweg-Inhibitoren durch die Aufsichtsbehörden; weitere befinden sich in der Entwicklung.
• Diese neuen oralen Wirkstoffe haben eine sehr gute Wirksamkeit und Sicherheit demonstriert und stellen nützliche neue Optionen im Instrumentarium zur Behandlung von RA dar.
Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
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Referenzen
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27. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509.
Abkürzungen
ACR = American College of Rheumatology
ACR20 = American College of Rheumatology 20 % Score-Verbesserung
ACR50 = American College of Rheumatology 50 % Score-Verbesserung
ACR70 = American College of Rheumatology 70 % Score-Verbesserung
ADA = Adalimumab
AE = unerwünschtes Ereignis (UE)
bDMARD = biologisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
BID = zweimal täglich
boDMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum, Originalpräparat (bio-originator)
bsDMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum, Biosimilar
CDAI = Index für klinische Krankheitsaktivität
cDMARD = konventionelles krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
CRP = C-reaktives Protein
csDMARD = konventionelles synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
DAS28 = Krankheits-Aktivitäts-Score 28
DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
Epo = Erythropoietin
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ESR = Erythrozyten-Sedimentationsrate
EULAR = European League Against Rheumatism
GC = Glucocortikoid
GMCSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor
Gp = Glykoprotein
HAQ-DI = Fragebogen zur Erfassung der Behinderung (Health Assessment Questionnaire-Disability Index)
IFN = Interferon
IL = Interleukin
ITT = Intention-to-Treat
JAK = Januskinase
LSM = Least-Square-Mittelwert
mAb = monoklonaler Antikörper
MRT = Magnetresonanztomographie
mTSS = modifizierter Sharp-Gesamtscore
MTX = Methotrexat
MTX-IR = Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX
NSAID = nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament
P = Phosphorylierung
PBO = Placebo
QD = jeden Tag
RA = rheumatoide Arthritis
RRP = schnelle röntgenologische Progredienz
SDAI = vereinfachter Krankheitsaktivitäts-Index
sDMARD = synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
STAT = Signaltransduktor und Aktivator der Transkription
TNF = Tumor-Nekrose-Faktor
TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor-alpha
TNFi = Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor
tsDMARD = zielgerichtetes synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum
Tx = Behandlung
TYK2 = Tyrosinkinase 2
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