Thérapies ciblées Discussion de cas cliniques

Alexis Cortot

Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique

Hôpital Calmette, CHRU de Lille

CNRS UMR8161, Institut de Biologie de Lille

J.A.O.T. 23.03.2013

Cas clinique #1

• Madame D., 53 ans, PS1

• Infirmière scolaire, non fumeuse

• Antécédents : appendicectomie, allergie pénicilline et macrolides

• Pas d’antécédents familiaux de cancers

• Apparition de douleurs sacrées rapidement intenses TDM

• Masse LIG de 31 x24 mm • Pas d’adénomégalie

Cas clinique #1

• Biopsie osseuse

Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, thyroglobuline -

• Bilan d’extension – TDM cérébrale normale

– TEP-scanner : hypermétabolisme de la masse LIG et de la lésion sacrée

• Tumeur classée cT2aN0M1b

Cas clinique #1

• Biopsie osseuse

Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, thyroglobuline -

• Bilan d’extension – TDM cérébrale normale

– TEP-scanner : hypermétabolisme de la masse LIG et de la lésion sacrée

• Tumeur classée cT2aN0M1b

• Irradiation de la lésion sacrée (30 Gy)

Cas clinique #1

• Recherche de mutations – Kit Therascreen (Qiagen)

Pas d’autre mutation (KRAS, BRAF, HER2, PIK3CA, réarrangement ALK)

Géfitinib 250 mg/j

Rash acnéiforme grade 1, bilan biologique normal

Témoin de réaction EGFR del Ex19

1er prélèvement

M0 M3 M6

M9 M12

M0 M3 M6

M9 M12

M0 M3 M6

M9 M12

M0 M3 M6

M9 M12

M0 M3 M6

M9 M12

• Masse LIG : majoration taille (RECIST + 25%) et SUVmax

• Lésion sacrée : SUVmax 1,8 => 2,6

M0 M3 M6

M9 M12

Cas clinique #1

• Quelle stratégie ?

Poursuite du géfitinib

Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine

Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine

Chirurgie et poursuite du géfitinib

Radiothérapie et poursuite du géfitinib

Cas clinique #1

• Quelle stratégie ?

Poursuite du géfitinib

Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine

Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine

Chirurgie et poursuite du géfitinib

Radiothérapie et poursuite du géfitinib

Cas clinique #1

• Comment déterminer l’échec d’un traitement ?

– Pas de définition standardisée

– La progression selon RECIST est souvent utilisée dans les essais cliniques

RECIST 1.1 : « It is not intended that these RECIST guidelines play a role in decision making, except if determined appropriate by the treating oncologist »

• Eléments à prendre en compte : – Tolérance du TKI

– Maintien d’un bénéfice clinique

– Cinétique de la progression tumorale

– Possibilité d’un traitement local

Cas clinique #1

Poursuite du TKI au-delà de la progression RECIST

– Etude rétrospective – 101 patients EGFR-mutés traités par TKI – 56 patients avec progression selon RECIST 1.1 (déterminée

rétrospectivement) 49 patients (88%) ont poursuivi le TKI au-delà de la

progression RECIST • 97% si progression sur majoration de taille • 81% si progression sur nouvelle lésion

Temps entre progression et arrêt TKI = 10,1 mois

Nishino et al. Lung Cancer 2012

Cas clinique #1

Poursuite du TKI à progression 42 patients traités en 1ère ligne par TKI, dans 3 essais cliniques

Analyse de la progression faite de façon prospective

– 45% des patients : instauration nouveau TRT retardée de > 3 mois

– 21% des patients : instauration nouveau TRT retardée de > 12 mois

Oxnard et al. ASCO 2012

Cas clinique #1

• Quelle stratégie ?

Poursuite du géfitinib

Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine

Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine

Chirurgie et poursuite du géfitinib

Radiothérapie et poursuite du géfitinib

Cas clinique #1

Rechutes localisées

– 65 patients EGFR-mutés (n=27) ou ALK+ (n=38)

– Progression localisée sous erlotinib ou crizotinib chez 25 patients

– Radiothérapie (24/25) ou chirurgie (1/25)

SSP post-progression localisée = 6,2 mois

Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012

Segmentectomie

Cas clinique #1

Témoin de réaction

Témoin de réaction

EGFR T790M

EGFR del Ex19

EGFR del Ex19

1er prélèvement

Prélèvement à

récidive

Cas clinique #1

Oxnard et al. CCR 2011

Quel mécanisme de résistance est le moins défavorable ?

• 93 patients EGFR-mutés, résistance acquise aux TKI

• Rebiopsiés : – 58 T790M +

– 35 T790M –

• Avantage aux T790M + : – Survie post-progression : 19 vs 7 mois

– SG depuis l’instauration du TKI : 39 vs 26 mois

– Les rechutes sur apparition de nouvelles cibles ont moins de chances d’être T790M+

Cas clinique #1

• Segmentectomie, suites simples

• Géfitinib non interrompu au moment de l’intervention

• Identification d’une mutation T790M, en plus de la délétion exon 19

• Suivi à M15 : – Absence de signe de récidive locale

– Absence de signe de récidive à distance

– Lésion sacrée : SUVmax 2,6 => 2,0

• Géfitinib toujours poursuivi

Cas clinique #2

• Femme non fumeuse 63 ans PS 0, AVK pour arythmie

• Janvier 2007: lobectomie supérieure gauche pour adénocarcinome bronchiolo-alvéolaire non mucineux de 10 cm

3 nodules satellites de 5 mm

Tumeur classée pT3N0M0

• Mutations L858R et PI3KCA (analyses réalisées rétrospectivement en 2012)

• Cisplatine-vinorelbine adjuvant

Source : E Dansin

Cas clinique #2

Mutations PIK3CA et EGFR

Série US : 1125 patients screenés, 23 mutations PIK3CA = 2%

Chaft et alMol Cancer Ther 2012

Cas clinique #2

Mutations PIK3CA et EGFR

Co-existence avec d’autres mutations dans 70% des cas

Mutations décrites après progression sous TKI EGFR

Effet inconnu sur la sensibilité aux TKI EGFR

Chaft et alMol Cancer Ther 2012

Cas clinique #2

• 2008: rechute locale

• Erlotinib pendant 18 mois (avril 2008 à octobre 2009)

• Pemetrexed d’octobre 2009 à janvier 2010

• Progression avec nodules bilatéraux

Source : E Dansin

Cas clinique #2

• Essai de phase I, Institut Gustave Roussy, Villejuif

• Afatinib (avril 2010)

– Folliculite grade 3

– Réponse objective

– Arrêt pour progression à 8 mois (décembre 2010)

Cas clinique #2

Afatinib – LUX LUNG 1 : afatinib vs placebo après échec d’un TKI et d’une chimio

Miller et al. Lancet Oncol 2012

SSP SG

Cas clinique #2

• Proposition IGR: carboplatine/paclitaxel hebdomadaire

• Relecture TDM: progression nodule LID mais nodules LM et LIG stables

• TEP: nodules droits SUV 1.8 et 1.4 et nodules gauches négatifs

• Chimio (5ème L) difficile, mauvaise tolérance

• Décision de résection nodule LID (avril 2011)

Cas clinique #2

• LID: adénocarcinome papillaire avec contingent acineux et lépidique sur 3 cm

• Persistance mutation EGFR exon 21 L858R

• Mutation EGFR exon 20 T790M

• Persistance mutation PI3KCA

• KRAS, BRAF négatifs

Cas clinique #2

• Nouvelle progression des nodules après – Cisplatine-Navelbine

– Erlotinib

– Pemetrexed

– Afatinib

– Carboplatine-paclitaxel…

Cas clinique #2

• Quelle stratégie ?

Chimiothérapie

Abstention

Reprise d’un TKI EGFR

Essai clinique

Chimiothérapie + TKI EGFR

Cas clinique #2

Août 2011 Novembre 2011 sous géfitinib

Dernier suivi janvier 2013 PS 0, très bonne tolérance du géfitinib Maintien de la réponse (dernier scanner en 12/2012)

Cas clinique #2

Maintien du TKI + chimio Chimio seule puis reprise du TKI

Rationnel

• La résistance est d’origine clonale

• Le maintien du TKI contrôle le

contingent sensible

Avantages

• Maintient le contrôle des sites ne

progressant pas

• Evite l’effet « flare »

Inconvénients

• Sélectionne les clones résistants

• Empêche une stratégie de reprise du

TKI

• Toxicité cumulée

Rationnel

• Les cellules sensibles aux TKI

prolifèrent plus vite que les cellules

résistantes

• Ce sont les clones sensibles aux TKI

qui vont repeupler la tumeur après

chimiothérapie

Avantages

• Permet une stratégie ultérieure de

reprise du TKI

• Offre une ligne de TRT supplémentaire

Inconvénients

• Effet « flare » potentiel

• Re-sensibilisation inconstante de la

tumeur

Cas clinique #2

• Rationnel

Chmielecki et al. Science Transl Med 2011

Les clones résistants prolifèrent moins vite que les clones sensibles

del 19

del 19 + T790M

Cas clinique #2

• Rationnel

• Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI

del19

del19 + T790M

TKI

Cas clinique #2

• Rationnel

• Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI

del19

del19 + T790M

TKI Chimio

Cas clinique #2

• Rationnel

• Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI

del19

del19 + T790M

TKI Chimio TKI ?

Cas clinique #2

Etude rétrospective de la reprise du TKI 19 patients EGFR-mutés avec résistance acquise aux TKI Traités par chimio puis reprise d’un TKI à progression RO = 5% Stabilité = 74% SSP = 4,4 mois

Heon et al. ASCO 2012

Cas clinique #2

Etude rétrospective de la reprise du TKI 335 patients répondeurs > 6 mois aux TKI EGFR

65 patients : reprise du TKI 270 patients : pas de reprise du TKI

SG : 41 vs 25,3 mois; HR = 0,51, p=0,0002

Namba et al. ESMO 2012

Cas clinique #3

• Homme, 53 ans, PS1

• Non fumeur, chef d’entreprise (entretien wagons)

• Hypercholestérolémie

• Douleur de l’épaule gauche,

amaigrissement 3 kg

Cas clinique #3

• Bilan d’extension : – Multiples localisations secondaires cérébrales millimétriques

– Localisations osseuses (costales et vertébrales)

Cas clinique #3

• Adénocarcinome (écho-endoscopie)

• Recherche de mutations :

Mutation EGFR délétion exon 19 (Therascreen)

Instauration de géfitinib 250 mg/j

Témoin de réaction EGFR del Ex19

Cas clinique #3

• Réception une semaine plus tard du résultat de mutation KRAS…

c.35G>A, p.Gly12Asp

(G12D)

30

%

Recherche de mutation KRAS par pyroséquencage

Cas clinique #3

Bloc 1

• Mutation EGFR : confirmée à 2 reprises

Pas d’amplification d’EGFR

• Mutation KRAS : confirmée à 2 reprises

Bloc 2

• Mutation EGFR : confirmée à 2 reprises

• Mutation KRAS non retrouvée

Hétérogénéité tumorale ? Artefact ?

Cas clinique #3

M0 M3

Cas clinique #3

M6

Radiothérapie encéphalique et poursuite géfitinib

• Femme, 76 ans, PS2

• Petite fumeuse (<5 PA), pas d’exposition professionnelle.

• Adénocarcinome TTF1+ hilaire droit

• EGFR del19

• Bilan d’extension : métastases cérébrales symptomatiques irradiées (30 Gy) d’emblée

• Puis mise sous géfitinib

Cas clinique #4

géfitinib erlotinib erlotinib

7 mois 12 mois

Cas clinique #4

Intérêt de la rotation des TKI

• Jeune femme, 17 ans, PS0

• Antécédent personnel de syndrome de Gougerot, tabagisme 3 PA

• Antécédents familiaux :

– Cancer du col chez la mère

– Cancers du sein chez tantes, côté maternel

– Maladie de Crohn chez une sœur (à l’âge de 8 ans) et RCH chez une autre

• Malaise avec perte de connaissance révélateur d’une tamponnade

• Cellules d’adénocarcinome dans le liquide péricardique

Cas clinique #5

Cas clinique #5

• TDM thoracique :

– Masse LID

– Adénomégalies médiastinales

– Aspect de lymphangite carcinomateuse à droite

• TEP : fixation de la masse pulmonaire, des adénopathies médiastinales et de plusieurs adénopathies sous-diaphragmatiques

• Fenêtre pleuro-péricardique

• Médiastinoscopie

• Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+

• Tumeur classée cT2N3M1b (lymphangite ?)

Cas clinique #5

HES

ALK

FISH

• Adénocarcinome avec réarrangement de ALK

• Tentative d’inclusion dans l’essai PROFILE 1014 refus de l’investigateur-coordonnateur car <18 ans

• Tentative d’obtention du crizotinib en ATU en 1ère ligne accordée (difficilement)

• Crizotinib 250 mg x2/j

Cas clinique #5

Cas clinique #5

Après 1 mois de crizotinib

Toxicité

• Asthénie

• Troubles visuels non gênants

• Lymhopénie puis neutropénie (900 /mm3)

• Elévation des transaminases 4xN, 2 semaines après instauration du crizotinib

Cas clinique #5

Elévation des transaminases

Pas de consommation d’alcool

Bilirubinémie normale

Sérologies hépatites B, C, E, CMV, HHV6 négatives

Sérologies Herpès, EBV, Parvovirus B19 : IgG

HyperIgG 19g/L

Ac anti-nucléaires +++ 1/640, mouchetés

Ac anti-muscle lisse, anti-LKM1, anti-mitochondries négatifs

Echographie abdominale normale

Arrêt du crizotinib pendant 1 semaine, reprise à 250 mg/j

2 semaines plus tard, élévation des transaminases à 8xN

Cas clinique #5

Cas clinique #5

500 mg/j

Evolution des transaminases

0

1

2

3

4

5

6

7

8

13/03/1

2

20/03/1

2

27/03/1

2

03/04/1

2

10/04/1

2

17/04/1

2

24/04/1

2

01/05/1

2

08/05/1

2

15/05/1

2

22/05/1

2

29/05/1

2

05/06/1

2

12/06/1

2

19/06/1

2

26/06/1

2

03/07/1

2

x l

imit

e s

up

éri

eu

re d

e l

a n

orm

ale

TGO

TGP

250 mg/j 250 mg/j

Crizotinib

Solupred

40 mg/j 30 mg/j 40 mg/j 30 mg/j

Elévation des transaminases

Diagnostic d’hépatite auto-immune retenu – HyperIgG

– Ac anti-nucléaires fortement positifs

– Antécédents personnels et familiaux auto-immuns

– Pas de biopsie hépatique compte-tenu du contexte

« Favorisée » par le crizotinib

Déclaration pharmacovigilance, ANSM, Pfizer

Corticothérapie : efficace

Reprise du crizotinib après 1 mois d’arrêt pas de récidive de l’élévation des transaminases

Cas clinique #5

Cas clinique #5

500 mg/j

Evolution des transaminases

0

1

2

3

4

5

6

7

8

13/03/1

2

20/03/1

2

27/03/1

2

03/04/1

2

10/04/1

2

17/04/1

2

24/04/1

2

01/05/1

2

08/05/1

2

15/05/1

2

22/05/1

2

29/05/1

2

05/06/1

2

12/06/1

2

19/06/1

2

26/06/1

2

03/07/1

2

x l

imit

e s

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éri

eu

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e l

a n

orm

ale

TGO

TGP

250 mg/j 250 mg/j

Crizotinib

Solupred

40 mg/j 30 mg/j 40 mg/j 30 mg/j

Elévation des transaminases

Etude PROFILE 1007 : crizotinib vs chimiothérapie, >L1

Cas clinique #5

n (%)

Crizotinib

(n=172)

Chimiothérapie

(n=171)

Augmentat.

transaminasesa

27 (16) 4 (2)

Embolie pulmonairea 9 (5) 3 (2)

Dyspnéea 7 (4) 5 (3)

Pneumonie 6 (4) 3 (2)

Hypokaliémie 6 (4) 0 (0)

ECG allongement QT 6 (4) 0 (0)b

Neutropéniea 23 (13) 33 (19)

Neutropénie fébrile 1 (1) 16 (9)

Anémiea 4 (2) 9 (5)

Diminution des GB 2 (1) 8 (5)

Fatigue 4 (2) 7 (4)

Shaw et al. ESMO 2012

Effet flare

• A M1 : réponse objective

• A M3 (après 1 mois d’interruption) : apparition d’une hyperfixation de la surrénale gauche

• A M6 : régression de l’hyperfixation

Cas clinique #5

M0 M3 M6

Effet flare

Cas clinique #5

Cas clinique #5

Chaft et al. CCR 2011

Effet « flare »

• Correspond à une poussée tumorale à l’arrêt des TKI

• Décrit surtout chez les patients EGFR-mutés, et plus récemment chez les patients ALK+

• Survient en moyenne à J8 de l’arrêt

• Facteurs prédictifs : – Réponse au TKI de courte durée

– Progression symptomatique

– Progression cérébrale

• Non corrélé au mécanisme de résistance

Pop et al. J Thorac Oncol 2012

Maintien de la réponse jusqu’à M12

Cas clinique #5

Progression locale et cérébrale (asymptomatique) à M12

Cas clinique #5

TEP-scanner dans le cadre du suivi carcinologique

Contrôle Beta-HCG systématique positif (20, N < 5)

• Sécrétion paranéoplasique ?

• Grossesse débutante ?

Cas clinique #5

Sécrétion paranéoplasique de beta-HCG • Femme, 55 ans, fumeuse 35 PA, antécédent de ligature des trompes

• Adénocarcinome stade IV

• Tentative d’inclusion en essai refusé car dosage positif des beta-HCG

Cas clinique #5

IHC HCG Taverne et al. Rev Pneumol Clin 2013

Chez cette patiente

• Doublement des beta-HCG toutes les 48h

• Arrêt spontané des oestro-progestatifs quelques semaines auparavant

• Grossesse confirmée par échographie

Interruption de grossesse

Cas clinique #5

• Arrêt crizotinib

• Chimiothérapie par cisplatine-pemetrexed-bevacizumab

• En attente de la 3ème cure…

Cas clinique #5

65,7

29,3

6,9

Crizotinib (n=172c)

Pemetrexed (n=99c)

Docetaxel (n=72c)

Traitement

80

60

40

20

0

Shaw et al. ESMO 2012