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Therapiestandards und neue Entwicklungen
Michael Gschwantler Wilhelminenspital, 4. Medizinische Abteilung
Wien
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.
HCV Infektion:
Weltweite Prävalenz
<1%
1%–2.4%
2.5%–4.9%
5%–10%
>10%
keine Daten
Hepatitis C - Epidemiologie
~ 200 Mio. Infizierte weltweit
~ 40.000 - 80.000 Infizierte in
Österreich
Derzeit bereits häufigste Indikation für
LTX in Österreich
Genotypen des Hepatitis C Virus
• Blut und Blutprodukte (Bluttransfusionen)
• i.v.-Drogenabusus
• Plasmaspenden
• Piercen, Tätowieren
• Sexualkontakte
• Während Geburt von Mutter auf Kind
(Risiko etwa 5%)
• Bei 40% bleibt Infektionsmodus unklar
Chronische Hepatitis C -
Übertragung
Hepatitis C Virus -
induzierte Lebererkrankungen
Infektion mit HCV
akute Hepatitis chronische Hepatitis
Ausheilung Zirrhose
Hepatom
Ansprechtypen auf antivirale Therapie
Sustained
responder
(Heilung)
Nonresponder
Baseline Therapiephase
Zeit
Relapser
HCV RNA
nicht
nachweisbar
HC
V R
NA
Breakthrough
Nachweisgrenze
6 Monate
Wünsche an eine „ideale“ Therapie
• Hohe Heilungsrate (am besten 100%)
• Keine Nebenwirkungen
• Keine Kontraindikationen
• Keine Wechselwirkungen
• Bei allen Patienten anwendbar
• Kurze Therapiedauer
• Einfacher Einnahmemodus
• Niedriger Preis
„Alte“ Standardtherapie der chron. Hepatitis C
Pegyliertes Interferon-α
Pegasys® (Peginterferon α-2a) 180µg 1 x wö. s.c.
PegIntron® (Peginterferon α-2b) 1,5µg/kg KG 1 x wö. s.c.
Plus
Ribavirin (Copegus®, Rebetol®)
1000-1200 mg tgl. (Genotyp 1 und 4)
800 mg tgl. (Genotyp 2 und 3)
Therapiedauer: 6-18 Monate bei Genotyp 1 und 4
3-12 Monate bei Genotyp 2 und 3
Therapie: Peginterferon + Ribavirin
Therapiedauer: abhängig von Genotyp und viralem Ansprechen
Erfolgsaussichten:
• Therapienaiv GT 1 und 4: 40-50%
• Therapienaiv GT 2 und 3: 80-90%
• Relapser: 30-40%
• Nonresponder: 6%
Weitere Probleme:
• Lange Therapiedauer, häufig Nebenwirkungen
• Viele Patienten haben Kontraindikationen: z.B. fortgeschrittene Leberzirrhose
„Alte“ Standardtherapie
Nebenwirkungen von Interferon α plus Ribavirin
Während der gesamten Therapiedauer:
• Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen
• Gastrointestinale Unverträglichkeit, Übelkeit, Diarrhoe
• Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust
• Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie
• Anstieg von Blutfetten und Harnsäure
• Juckreiz, Hautausschläge, Haarausfall
• Gelenks- und Muskelschmerzen
• Austrocknen von Schleimhäuten, chronischer Reizhusten
• Schilddrüsenfunktionsstörungen
• Induktion von Autoimmunerkrankungen
• Teratogenität
Kontraindikationen gegen Interferon
• Endogene Depressionen, Schizophrenie, Epilepsie
• Schwere Allgemeinerkrankung
• Autoimmunerkrankung
• Fortgeschrittene Leberzirrhose (Stadium CHILD-PUGH B
und C)
• Hepatische Enzephalopathie, Aszites,
Ösophagusvarizenblutung
• Schwangerschaft oder unzureichende Empfängnisverhütung
• Thrombozytopenie, Leukozytopenie
• Aktiver Drogen- oder Alkoholabusus
• Psoriasis und andere Hauterkrankungen
HCV Lebenszyklus und mögliche Angriffspunkte neuer Virostatika
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Rezeptorbindung und Endozytose
Fusion und Uncoating
Transport und Freisetzung
(+) RNA
Translation and Polyprotein-
Prozessierung RNA Replikation
Virion Assembly
ER Lumen
LD
LD
ER Lumen
LD
NS3/4 Protease- Inhibitoren
- Boceprevir - Telaprevir
NS5B Polymerase-Inhibitoren Nukleosidische/nukleotidische
Nicht-Nukleosidische
*Rolle im HCV Lebenszyklus noch ungeklärt
NS5A* Inhibitors
Genotyp 1:
Peginterferon + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir
Genotyp 2/3:
Peginterferon + Ribavirin
„Neuere“ Standardtherapie
Phase III ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten
Therapie-naïve Patienten mit
Genotyp 1 (n = 1088)
Wo 12
TVR/P/R*
(n = 364)
TVR/P/R*
(n = 363)
PR*
(n = 361)
eRVR†: PR*
Wo 72 Wo 48 Wo 8
Follow-up
Follow-up
Follow-up
*TVR 250 mg 3-3-3 alle 8 Stunden; pegIFN alfa-2a 180 µg/Woche; RBV 1000-1200 mg/Tag. †eRVR: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12.
Wo 24
PR*
eRVR†: P/R*
PR*
Follow-up
Follow-up
Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie
Jacobson IM, et al. NEJM 2011
69%
75%
44%
SVR
OPTIMIZE-Studie: Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus
Telaprevir 750mg 3 x tgl. bei therapie-naiven
Patienten mit HCV GT1
Randomisierte, multizentrische, offene, Phase III noninferiority Studie
Buti M et al. AASLD 2012. Abstract LB-8
Therapie-
naive
Patienten mit
chronischer
GT1 HCV
Infektion
(n = 740)
Telaprevir 750 mg 3x tgl +
PegIFN/RBV
(n = 371)
Telaprevir 1125 mg 2x tgl
+PegIFN/RBV
(n = 369)
PegIFN/RBV
Stratifiziert nach Fibrosestatus
(F0-F2 vs F3-F4) und IL28B
Genotyp (CC, CT, TT) Wo 12 Wo 24 Wk 48
PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
RVR
Kein RVR
Follow-up
PegIFN/RBV
RVR
Kein RVR
Follow-up
SVR12-Raten waren in allen Subgruppen ähnlich mit Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus Telaprevir 750mg 3 x tgl.
Nebenwirkungsprofil und Toleranz waren in beiden Therapiearmen vergleichbar
TVR 3 x tgl/PR
TVR 2 x tgl/PR
SV
R1
2 (
%)
0
20
40
60
80
100
CC CT TT
n/ N =
87 92
68 68 65 66
92/ 106
97/ 105
141/ 208
139/ 206
37/ 57
38/ 58
F0-2 F3/4
78 81
59 58
209/ 268
213/ 264
61/ 103
61/ 105
IL28B GT Fibrosestatus
OPTIMIZE-Studie: Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus
Telaprevir 750mg 3 x tgl. bei therapie-naiven
Patienten mit HCV GT1
Buti M et al. AASLD 2012. Abstract LB-8
Ansprechtypen bei nicht erfolgrreicher Therapie mit Interferon/Ribavirin
REALIZE: TVR bei Therapie-erfahrenen Genotyp 1 Patienten (N=662)
48 4 16 0 12 8 Wochen
72
T12/PR48 Peg-IFN + RBV
TVR + Peg-IFN + RBV
Pbo + Peg-IFN +
RBV N=266 Follow-up
SVR ja/nein?
TVR + Peg-IFN + RBV
Peg-IFN + RBV
Lead-In T12/ PR48
N=264 Follow-up
Pbo + Peg-IFN +
RBV
Pbo/PR48 (Kontrolle) Pbo +
Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV
N=132
Follow-up
*TVR 250 mg 3-3-3 alle 8 Stunden; pegIFN alfa-2a 180 µg/Woche; RBV 1000-1200 mg/Tag.
Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie
Zeuzem S, et al. NEJM 2011
REALIZE: SVR bei Relapsern, Partial-Respondern und Null-Respondern
SVR
(%
)
Relapser -HCV RNA unter Therapie negativ -Während Nachbeobachtung positive HCV RNA
Partial Responder -HCV RNA Abfall zu Woche 12 um 99% aber nie negativ -Ende der Therapie nach 24 Wochen
Pbo/ PR48
4/27
T12/ PR48
29/49
LI T12/ PR48
26/48 n/N=
Pbo/ PR48
2/37
T12/ PR48
21/72
LI T12/ PR48
25/75
Pbo/ PR48
16/68
T12/ PR48
121/145
LI T12/ PR48
124/141
Null-Responder -Kein HCV RNA Abfall um 99% zu Woche 12 -Ende der Therapie nach 12 Wochen
* *
* *
* *
*p<0.001 vs Pbo/PR48 Zeuzem S, et al. NEJM 2011
TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten und Relapsern
Wo 12
TVR/P/R*
Wo 72 Wo 48
Follow-up
*TVR 250 mg 3-3-3 alle 8 Stunden; pegIFN alfa-2a 180 µg/Woche; RBV 1000-1200 mg/Tag. †eRVR: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12.
Wo 24
eRVR†: P/R*
PR* Follow-up
Ausnahme: Patienten mit Leberzirrhose sollten grundsätzlich über 48 Wochen behandelt werden Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > 1.000 U/ml
TVR + PegIFN/RBV bei Partial Respondern und Nullrespondern
Wo 12
TVR/P/R*
Wo 72 Wo 48
Follow-up
*TVR 250 mg 3-3-3 alle 8 Stunden; pegIFN alfa-2a 180 µg/Woche; RBV 1000-1200 mg/Tag. †eRVR: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12.
Wo 24
PR* Follow-up
Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > 1.000 U/ml
Boceprevir / Behandlungschemata für erwachsene Patienten mit
chronischer HCV-Infektion Genotyp-1
Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose
Vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose
Zirrhotische Patienten und/oder Null-Responder*
Abbruchregeln: Wenn der Patient in BW 12 HCV-RNA-Spiegel von ≥100 IU/ml aufweist, ist die Tripeltherapie zu beenden. Wenn bei dem
Patienten in BW 24 HCV-RNA-Spiegel nachweisbar und bestätigt sind, ist die Tripeltherapie zu beenden.
HCV-RNA Viruslasttestung empfohlen nach Fachinformation
PegIFN + RBV
PegIFN + RBV + Boceprevir
4 8 12 28 48 0 36 24
STOP
wenn HCV-RNA
≥ 100 IE/ml
STOP
wenn HCV-RNA
nachweisbar
Woche
HCV-RNA HCV-RNA
32 Wo
24 Wo
32 Wo
44 Wo
4 Wo
4 Wo
4 Wo
4 Wo
12 Wo
12 Wo
Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose
* Nullresponder in Österreich von der Erstattung ausgenommen
Nebenwirkungen von
Proteaseinhibitoren
Telaprevir:
• Anämie
• Hautausschläge
Boceprevir:
• Anämie
• Dysgeusie
Vorsicht: Hohe Rate an schweren
Nebenwirkungen bei Patienten mit
Leberzirrhose!!
Vorsicht: Zahlreiche
Wechselwirkungen! www.hep-druginteractions.org
NEUTRINO: 12 Wks’ Sofosbuvir + P/R in
Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients
Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for 12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV
– 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV
Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.
P/R: pegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day
HC
V R
NA
< L
LO
Q (
%) 99 99
90 100
80
60
40
20
0 Wk 4 EOT SVR12
321/325 326/327 295/327 n/N =
QUEST-2 Trial Design
• Patients were stratified by HCV subtype and IL28B genotype
• 63% of patients were randomised to receive SMV or placebo + PegIFNα-2a or 2b/RBV; the remainder received PegIFNα-2a/RBV
• Response-guided therapy (RGT) criteria: HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable at Week 4 and <25 IU/mL undetectable at Week 12
• Primary endpoint: SVR12 (determined 12 weeks after planned end of treatment)
12 24 48 Week 72 0
Post-therapy follow-up N=134 PR Placebo + PR
Post-therapy follow-up N=257 PR
Post-therapy follow-up
SMV 150mg qd + PR
PR
PR
Response-guided treatment
HCV RNA was assessed using Roche COBAS Taqman HCV/HPS v 2.0 assay
26 05.03.2013 Prepared by Janssen Therapeutics EMEA
81,3
50
0
20
40
60
80
100
QUEST-2: Proportion of Patients Achieving SVR12
Pro
port
ion o
f patients
, %
*Based on the Cochran-Mantel-Haensze test controlling for type of PegIFN/ribavirin and stratification factors
209/257 67/134
P<0.001*
SMV/PR Placebo/PR
27 05.03.2013 Prepared by Janssen Therapeutics EMEA
• Statistically significantly higher SVR12 rates with SMV/PR compared with placebo/PR, irrespective of HCV subtype
QUEST-2: SVR12 by HCV Subtype
Based on a logistic regression model with factors for treatment group, baseline HCV RNA, HCV geno-/subtype, IL28B and type of PegIFN/RBV
1a 1b
SMV/PR
Placebo/PR
86/107 26/57 123/150 41/77
Pro
port
ion o
f patients
P<0.001 P<0.001
28 05.03.2013 Prepared by Janssen Therapeutics EMEA
ELECTRON: PSI-7977 (nuc), G2/3, Therapie-naiv
PSI-7977+ RBV + Peg-IFN
PSI-7977 + RBV
PSI-7977 + RBV + Peg-IFN
PSI-7977 + RBV + Peg-IFN
8 4 Wk 0 12 24
PSI-7977 + RBV
PSI-7977 + RBV
SVR12
SVR12
SVR12
SVR12
n=10
n=10
n=10
n=10
Gane EJ, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract 34
Interferon free/sparing regimens
Pro
port
ion o
f patients
with
undete
cta
ble
HC
V R
NA
(%
) ELECTRON (PSI-7977): virologic response
LOD: limit of detection Gane EJ, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract 34
11
11
10
10
9
9
10
10
11
11
10
10
9
9
10
10
11
11
10
10
9
9
10
10
6
6
5
5
5
5
4
4
Interferon free/sparing regimens
FISSION: Sofosbuvir/RBV vs PegIFN/RBV
in Treatment-Naive GT 2/3 HCV Patients
Randomized, controlled, open-label phase III noninferiority trial
– 20% to 21% had cirrhosis; 72% had GT 3 HCV
Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5.
Treatment-naive
patients with
GT 2/3 HCV
(N = 499)
Sofosbuvir 400 mg QD
+ RBV 1000-1200 mg/day
(n = 256)
PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 800 mg/day
(n = 243)
Wk 24 Wk 12
Stratified by HCV GT
(2 vs 3), HCV RNA
(< vs ≥ 106 IU/mL),
cirrhosis (yes vs no)
FISSION: Sofosbuvir/RBV Noninferior to
P/R in Tx-Naive GT 2/3 HCV Patients
Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5. Reproduced with permission.
P < .001
SVR12
On Treatment
249/250 158/236 242/244 207/224
Wk 4 Wk 24
HC
V R
NA
< L
LO
Q (
%)
188/190 NA
Wk 12
170/253 162/243 n/N =
Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV
100
80
60
40
20
0
99
67
99 99 92
67 67
FISSION: SVR12 According to Genotype
and Fibrosis Level
Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5. Reproduced with permission.
Genotype 2 Genotype 3
SV
R12 (
%)
No Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis Cirrhosis
58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 n/N =
100
80
60
40
20
0
98
82
91
62 61
71
34 30
Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV
FISSION: Better Tolerability Profile With
Sofosbuvir/RBV vs PegIFN/RBV
Grade ≥ 3 AEs: 7% with SOF/RBV vs 19% for pegIFN/RBV
Discontinuations due to AEs: 1% for SOF/RBV vs 11% for pegIFN/RBV
Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5. Reproduced with permission.
AEs Occurring in ≥ 15% in Either Arm, %
SOF/RBV (n = 256)
PegIFN/RBV (n = 243)
P Value
Fatigue 36 55 < .0001
Headache 25 44 < .0001
Nausea 18 29 .0057
Insomnia 12 29 < .0001
Rash 9 17 .0052
Diarrhea 9 17 .0075
Irritability 10 17 .0328
Decreased appetite 7 18 .0001
Myalgia 8 17 .0060
Pruritus 7 17 .0009
Influenzalike symptoms 3 18 < .0001
Chills 3 18 < .0001
FUSION: Sofosbuvir + RBV for 12 or 16
Wks in Tx-Experienced GT 2/3 HCV Pts
Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial
– 62% to 64% had GT 3 HCV, 33% to 35% had cirrhosis, 75% to 76% were previous relapsers
Nelson D, et al. EASL 2013. Abstract 6.
Treatment-experienced
pts with GT 2/3 HCV
(N = 201)
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000-1200 mg/day
(n = 103)
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000-1200 mg/day
(n = 98)
Wk 16 Wk 12
Placebo
Stratified by
HCV GT (2 vs 3),
cirrhosis (yes vs no)
FUSION: SVR12 With Sofosbuvir + RBV
by Genotype and Fibrosis Level
Nelson D, et al. EASL 2013. Abstract 6. Reproduced with permission.
6/10 5/26
SV
R12 (
%)
25/26 7/9 23/23 14/38 14/23 25/40
No Cirrhosis
Sofosbuvir + RBV 12 wks Sofosbuvir + RBV 16 wks
No Cirrhosis Cirrhosis Cirrhosis
Genotype 2 Genotype 3
19
61 63
37
n/N =
100
80
60
40
20
0
96 100
60
78
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
VALENCE: Sofosbuvir + RBV for 12 or 24
Wks in Naive and Exp’d GT2/3 HCV Pts Phase III study in Europe
Original protocol amended to lengthen treatment for all GT3 pts when emerging data suggested benefit of additional treatment for this group*
Primary endpoint: SVR12
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085. Reproduced with permission.
HCV-infected tx-naive or exp’d pts (N = 323)
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000 mg or 1200 mg/day
(n = 73)
Sofosbuvir 400 mg QD +
RBV 1000 mg or 1200 mg/day
(n = 250)
Wk 24 Wk 12
GT2
GT3
*Small number of GT3 patients (n = 11) who had already completed 12 wks at time of protocol amendment were included in safety analysis with GT2 but analyzed separately for efficacy. Patients randomized to placebo in original protocol offered alternative treatment protocol.
VALENCE: SVR12 With 12 or 24 Wks of
SOF + RBV in GT2 and GT3 Pts
No increase in AEs seen with longer duration treatment
– AEs seen consistent with RBV
GT2 12-Wk Treatment (n = 73)
GT3 24-Wk Treatment (n = 250)
100
80
60
40
20
0
SV
R1
2 (
%)
Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085. Graphics used with permission.
SV
R1
2 (
%)
100
80
60
40
20
0 Naive,
Noncirrhotic
Naive,
Cirrhotic
97 100
91 88
Exp’d
Noncirrhotic
Exp’d,
Cirrhotic
29/30 2/2 30/33 7/8
94 92 87
60
Naive,
Noncirrhotic
Naive,
Cirrhotic
Exp’d
Noncirrhotic
Exp’d,
Cirrhotic
86/92 12/13 87/100 27/45 n/N = n/N =
Study AI444-040: Sofosbuvir+Daclatasvir
Design
Primary endpoint: SVR12 following 12 or 24 weeks of treatment
RBV: 1000-1200 mg/d, weight-based (GT 1); 800 mg/d (GT 2/3).
GT = genotype, DCV = daclatasvir, SOF = sofosbuvir (GS-7977), RBV = ribavirin, TVR = telaprevir, BOC = boceprevir, SVR = sustained virologic response.
Chronic HCV
GT1a/1b naive
(n=126)*
n=41
n=15
n=14 C: DCV+SOF
E: DCV+SOF+RBV Follow-up
n=41
n=15
A: 7 d Lead-in × SOF, then DCV+SOF Follow-up
Follow-up
Follow-up
Follow-up
G: DCV + SOF
H: DCV+SOF+RBV
Week 24 SVR12
Week 12 SVR12
Chronic HCV
GT2/3 naive
(n=44)
n=16 Follow-up
D: DCV+SOF Follow-up
F: DCV+SOF+RBV Follow-up
n=14
B: 7 d Lead-in × SOF, then DCV+SOF
n=14
Follow-up
Week 24 SVR12
I: DCV+SOF Follow-up
J: DCV+SOF+RBV Follow-up
n=21
n=20
Chronic HCV
GT 1, TVR or BOC
failure
(n=41)
7dLI
7dLI
7 d Lead-in (7dLI): Groups A and B received 7 days of SOF monotherapy prior to DCV+SOF
Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21
HC
V R
NA
<L
LO
Q
Pa
tie
nts
, %
Naive GT2, GT3 Naive GT1
SOF Lead-In+DCV (24 wk) B
DCV+SOF (24-wk)
DCV+SOF+RBV (24 wk)
DCV+SOF (12 wk)
DCV+SOF+RBV (12 wk)
GT2,3 GT1
D
F
A
C
E
G
H
SVR12 rates were similar in subgroups defined by viral subtype:
– 98% (129/132) GT1a
– 100% (35/35) GT1b
– 92% (24/26) GT2
– 89% (16/18) GT3
LLOQ = lower limit of quantitation (25 IU/mL), SOF = sofosbuvir; DCV = daclatasvir; RBV = ribavirin; EOT = end of treatment;
SVR = sustained virologic response.
Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21
Study AI444-040: Sofosbuvir+Daclatasvir
Treatment-naïve SVR12/24
14/16 14/14 13/14 15/15 14/14 15/15 41/41 39/41
Group:
* Data on the HCV RNA level were missing for one patient, who had a SVR24
LLOQ = lower limit of quantitation (25 IU/mL), SOF = sofosbuvir; DCV = daclatasvir; RBV = ribavirin; SVR = sustained virologic response.
Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21
Study AI444-040: Sofosbuvir+Daclatasvir
GT1 PI-failures SVR12/24
HC
V R
NA
<L
LO
Q
Pa
tie
nts
, %
SOF+DCV
24w
Group I:
100%
SOF+DCV+RBV
24w
Group J:
95%*
21/21 19/20
Phase 3 Studies with Sofosbuvir/Ledipasvir
Study Patients N Duration SVR 12
ION 1 GT1, naive 865 SOF/LDV 12 97.7%
15.7% cirrhosis SOF/LDV/RBV 12 97.2%
SOF/LDV 24 NA
SOF/LDV/RBV 24 NA
ION 2 GT1, Tx exp. 440 SOF/LDV 12 93.6%
20% cirrhosis SOF/LDV/RBV 12 96.4%
SOF/LDV 24 99.1%
SOF/LDV/RBV 24 99.1%
ION 3 GT1, naive 647 SOF/LDV 8 94.0%
SOF/LDV/RBV 8 93.1%
SOF/LDV 12 95.4%
Gilead press release 18.12.2013
COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV
in Genotype 1 HCV Patients Planned interim analysis of randomized phase IIa study
2 cohorts with same study design evaluating impact of duration and RBV
Primary endpoint: SVR12
Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.
Patients With GT1 HCV
Cohort 1: Previous null responders,
F0-F2 (N = 80)
Cohort 2:
Naives and previous null responders, F3-F4
(N = 87)
Simeprevir + Sofosbuvir + RBV
Simeprevir + Sofosbuvir
Wk 12 Wk 24
Simeprevir + Sofosbuvir
Simeprevir + Sofosbuvir + RBV
Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3.
Randomized 2:1:2:1
COSMOS: SVR12 in F0-F2 Pts (All Arms)
and SVR4 in F3-F4 Pts (12-Wk Arms Only)
AEs (anemia and indirect bilirubin increases) largely confined to RBV arms
Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3.
Cohort 1 F0-F2 Nulls: SVR12
SVR12, %
(n/N)
SMV + SOF +
RBV
SMV +
SOF
24-week
arms
79.2
(19/24)
93.3
(14/15)
12-week
arms
96.3
(26/27)
92.9
(13/14)
Cohort 2 F3-F4 Nulls: SVR4
SVR12, %
(n/N)
SMV + SOF +
RBV
SMV +
SOF
Naives 100
(12/12)
100
(7/7)
Null
Responders
93
(14/15)
100
(7/7)
AVIATOR: IFN-Free Regimens With
ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV
Interim analysis of randomized, open-label, phase II study with RTV-boosted ABT-450 (protease inhibitor), ABT-267 (NS5A inhibitor), and ABT-333 (nonnucleoside polymerase inhibitor)
Wk 24 Wk 12 Wk 8
Cohort 1:
Treatment-naive
GT1 HCV pts
(N = 438)
Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1.
ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80)
ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT-333 + RBV (n = 41)
ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 200/100 mg QD + ABT-267 + RBV (n = 79)
ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 (n = 79)
ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 79)
ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80)
AVIATOR: IFN-Free Regimens With
ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV
Interim analysis of randomized, open-label, phase II study with RTV-boosted ABT-450 (protease inhibitor), ABT-267 (NS5A inhibitor), and ABT-333 (nonnucleoside polymerase inhibitor)
Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1.
Cohort 2: Treatment-exp’d
GT1 HCV pts with previous null response
(N = 133)
ABT-450/RTV 200/100 mg QD +
ABT-267 + RBV
(n = 45)
ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD +
ABT-267 + ABT-333 + RBV
(n = 45)
ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD +
ABT-267 + ABT-333 + RBV
(n = 43)
Wk 24 Wk 12
AVIATOR: SVR12 Rates With
ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV SVR12 rates higher in pts with GT1b HCV but also high in pts with GT1a HCV
– 12-wk regimen with all 3 DAAs + RBV produced highest SVR12 rates
No drug-related SAEs reported; 2 pts discontinued tx due to drug-related AEs
8 wks 12 wks 12 wks
82 86
0
20
40
60
80
100
SV
R1
2 (
%)
96 100 100 100 100 100
84 96
56 24
79
100
29 12
85
100
52 27
83
96
52 25
96 100
54 25
81
100
26 18
89
100
28 17
Observed data (above bar)
ITT (within bar)
n =
81
98
88 88
100 89
1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b
ABT-450 ABT-267 ABT-333
RBV
ABT-450 ABT-333
RBV
ABT-450 ABT-267
RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333
ABT-450 ABT-267 ABT-333
RBV
ABT-450 ABT-267
RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333
RBV
Treatment-Naive Patients Null Responders
Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1. Reproduced with permission.
Zusammenfassung
• In Kürze werden für die Therapie der chronischen Hepatitis C Therapieregime zur Verfügung stehen, die
- Heilungsraten von fast 100% aufweisen,
- kaum Nebenwirkungen und Kontraindikationen haben
- nur wenige Wechselwirkungen aufweisen
- aber wahrscheinlich sehr teuer sein werden…