UUNNIIVVEERRSSIITTEE DDUU HHAAVVRREE UU..FF..RR DDEESS SSCCIIEENNCCEESS EETT TTEECCHHNNIIQQUUEESS FFAACCUULLTTEE DDEESS SSCCIIEENNCCEESS DDEE BBIIZZEERRTTEE

N attribu par la bibliothque

THESE

Pour obtenir le titre de

DOCTEUR

DE L'UNIVERSITE DU HAVRE / FACULTE DES SCIENCES DE BIZERTE

Spcialit : Chimie Organique

Prsente par

AZIZI Mohamed Salah

Le 26 Juin 2014 lUniversit du Havre

MEMBRES DU JURY

Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Co-encadrant Co-encadrant Directeur de thse Directeur de thse

Charg de Recherche CNRS habilit, Universit de Nice Matre de Confrences Habilit, Universit de Tunis Directeur de Recherche, Universit de Haute-Alsace Professeur, Universit de Tunis Matre Assistante, Universit de Sousse Matre de confrences Habilit, Universit du Havre Professeur, Universit de Carthage PU, Universit du Havre

Dr. Sylvain ANTONIOTTI Dr. Moufida KADRI-ROMDHANI Dr. Nicolas BLANCHARD Pr. Raoudha ABDERRAHIM Dr. Raja BEN OTHMAN Dr. Mohamed OTHMAN Pr. Malika TRABELSI-AYADI Pr. Vincent DALLA

Dveloppement des nouvelles ractions catalytiques en chimie des ions N-acyliminiums inities par lacide triflimidique : diastroslectivit et multi-catalyse

2

3

DEDICACESDEDICACESDEDICACESDEDICACES

Je ddie cette thse

A mon pre et ma mre : " Merci du fond du cur pour votre soutien et vos encouragements, merci pour tout. "

A mon frre et mes surs.

A tous ceux qui me sont chers

4

5

La science ne connat qu'une loi : la contribution scientifique.

La vie de Galile

Brecht Bertolt

6

7

REMERCIEMENTS

Cette thse a t ralise dans le cadre dune collaboration entre lUnit de Recherche en

Chimie Organique et Macromolculaire (URCOM) de luniversit du Havre et le Laboratoire

dApplication de la Chimie aux Ressources aux Substances Naturelles et lEnvironnement

(LACReSNE) la facult des sciences de Bizerte de lUniversit de Carthage.

Je tiens adresser mes remerciements mes directeurs de thse :

- Le Professeur Vincent DALLA pour mavoir accueilli au sein de son quipe de recherche

lURCOM et qui ma initi la synthse organique ds le stage de master II jusqu ces jours,

pour sa patience ces derniers mois intenses, ses conseils formateurs et pour toutes les

discussions autour de la Chimie des ions N-acyliminium et la Chimie de lOr et pour ses

ides, pour mavoir encadr directement et efficacement et suivi tout au long de ce travail

jusquaux dernires rptitions avant la soutenance.

- Le professeur Malika TRABELSI-AYADI pour mavoir accueilli dans le laboratoire

LACReSNE ds le master II, je tiens la remercier pour lencouragement et le soutien et pour

sa gentillesse.

Ma reconnaissance sadresse Monsieur le Professeur Michel Grisel, directeur de lURCOM,

pour mavoir accueilli lURCOM.

Je tiens galement remercier Monsieur Sylvain ANTONIOTTI charg de Recherche

Habilit au CNRS lUniversit de Nice Sophia Antipolis et Madame Moufida ROMDHANI

KADRI Matre de confrences habilit lUniversit Tunis El Manar pour avoir accept de

juger ce travail en tant que rapporteurs. Ma gratitude va galement Monsieur Nicolas

BLANCHARD Directeur de Recherche lUniversit de Haute-Alsace et Madame Raoudha

ABDERRAHIM Professeur luniversit de Tunis, je leur remercie pour mavoir fait

lhonneur de bien vouloir consacrer un temps prcieux lexamen de ce manuscrit.

Je tiens remercier vivement mon encadrant Monsieur Mohamed OTHMAN Matre de

Confrences-HDR lUniversit du Havre pour son soutien tout au long de ce doctorat, je

tiens remercier galement Madame Raja Ben OTHMAN Matre Assistante lEcole

Suprieure des Sciences et de Technologie de Hammam Sousse et dtache lUniversit

dOrlans pour son encadrement ds le master II et sa contribution lavancement de ce

projet de recherche. Je souhaite remercier galement Madame Catherine TAILLIER Matre de

8

confrences lUniversit du Havre pour ses conseils et ses ides. Je vous remercie tous pour

votre soutien et encadrement tout au long de ce travail et pour votre contribution

lavancement de cette thse et ma formation scientifique.

Je ne saurais oublier le Ministre de lenseignement suprieur et de la recherche Tunisienne

pour mavoir accord la bourse dalternance et lAgence Universitaire de Francophonie AUF

qui ma accord une allocation de 3 mois afin de terminer la rdaction de ce manuscrit de

thse.

Mes penses vont galement vers tous les membres de lURCOM et tous mes collgues avec

lesquels jai eu beaucoup de plaisir travailler pendant ma thse, un grand merci pour ma

collgue Bahria TOUATI.

Je remercie galement tous les membres de LACReSNE. Pour noublier personne, je tiens

remercier tous ceux qui ont particip lavancement de cette thse et ma formation

doctorale.

9

Liste des abrviations utilises

AB Acide de Brnsted

AcOEt Actate dthyle

Ac groupement Actyle

AcOH Acide actique

Adm Adamantoyle

Arom Aromatique

Ar Argon

Bn Benzyle

Bu Butyl

Boc2O di-tert-butyl dicarbonate

Cy Cyclohxyle

CCl4 Ttrachlorure de carbone

CH2Cl2 Dichloromthane

CH3CN Actonitrile

CHCl3 Chloroforme

C Degr Celsius

Cat. Catalytique

CCM Chromatographie sur couche mince

DCE Dichlorothane

DMAP Dimthylaminopyridine

DMSO Dimthylsulfoxyde

d Doublet

dd Doublet de doublet

dt Doublet de triplet

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

Et Ethyle

EtOH Ethanol

quiv. Equivalent

g Gramme

10

HRMS Spectroscopie de masse Haute rsolution

HNTf2 Acide triflimidique

i-Pr Iso-propyle

IPr 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene

IR Infrarouge

JohnPhos (2-biphnyl)di-tert-butyl-phosphine

Lut. Lutidine

LiAlH4 Hydrure de lithium et daluminium

LiHMDS Hxamthyldisilazide de lithium

LRMS Low Resolution Mass Spectroscopy

2,6-Lutidine 2,6-dimthylpyridine

Me Mthyle

Mes Msyle

MgSO4 Sulfate de magnsium

mL Millilitre

m Multiplet

mol, mmol Mole, millimole

MHz Megahertz

Min Minute

NaBH4 Borohydrure de sodium

NaHCO3 Hydrognocarbonate de sodium

Nu Nuclophile

NaOH Hydroxyde de sodium

PhMe Tolune

P. F. Point de fusion

ppm Partie par millions

Ph Phnyle

Piv Pivaloyle

q Quadruplet

Rf Rapport frontal

RMN Rsonance Magntique Nuclaire

Rdt Rendement

s Singulet

TBDPS Tert-butyldiPhnylsilyle

11

TET Trithylamine

TES Trithylsilyle

TIPS Triisopropylsilyle

TIPSOTf Triisopropylsilytrifluoromthane sulfonate

TMSOTf Trimthylsilytrifluoromthane sulfonate

Tf Trifluoromthanesulfonyle

THF Ttrahydrofurane

TMS Trimthylsilyle

TBS Tert-butyldimthylsilyle

TMSCl Chlorure de trimthylsilyle

t Triplet

t. a. Temprature ambiante

UV Ultraviolet

XPhos 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphnyle

vs versus

12

13

Sommaire

Liste des abrviations utilises.......9 Sommaire..13 Introduction gnrale....19 Chapitre I : Etude bibliographique........23 I-1-Introduction.....25 I-1-1-Chimie des ions N-acyliminiums.25 I-1-2-Les ions N-acyliminiums.26 I-1-3- Relation structure-ractivit des ions N-acyliminiums.......27 I-1-4-Ractivit et applications des ions N-acyliminiums........28 I-2- Ractions d-amidoalkylation : utilisations des thers dnols silyls en chimie des ions N-acyliminiums.31 I-2-1-Les thers d'nol silyls...31

I-2-2-Gnralits...32

I-2-3-Mthodes de formation des thers d'nol silyls.33

I-2-4- Exemples bibliographiques de lutilisation des thers d'nol silyls..37

I-2-4-1- Considrations gnrales sur la ractivit des thers d'nol silyls (EESs)...37

I-2-4-2- Utilit des thers d'nol silyls (EESs) en synthse organique: exemples bibliographiques...42

I-2-4-3- Implication des thers d'nol silyls (EESs) en chimie des ions N-acyliminiums..52

I-2-4-3-a Ractions intermolculaires des thers dnol silyls dans la chimie

des ions N-acyliminiums.53

I-2-4-3-b Ractions intramolculaires des thers dnol silyls dans la chimie

des ions N-acyliminiums...

I-2-4-3-c Expertise de notre laboratoire: utilisation des thers d'nol silyls en -

9 13 19 23 25 25 26 27 28 31 31 32 33 37 37 42 52 53 71

14

amidoalkylations catalytiques...

I-3- La catalyse efficace de lacide triflimidique HNTf2.

I-3-1 Gnralits.. I-3-2 Exemples bibliographiques de lutilisation de Tf2NH comme prcatalyseur. Chapitre II : Amlioration de la diastroslectivit inhrente Trans des ractions damidoalkylation de N,O-actals drivs de lacide malique. II-1-Introduction et rappels bibliographiques ......... II-2 Diastroslectivit inhrente Trans des ractions damidoalkylation de N,O-actals drivs de lacide malique : tat de l'art

II-2-1- Prambule

II-2-2 Effets influenant la diastroslectivit inhrente Trans des ractions tudies...

II-2-3-Les travaux antrieurs du laboratoire... II-2-3-Axe 1 : squence on-pot rduction-actylation... II-2-3-Axe 2 : Gnration des ions N-acyliminiums via des processus catalytiques. II-2-3-Axe 3 : Amlioration de la diastroselectivit de la raction damidoalkylation.. II-3-Rsultats...

II-3-1-Synthse des N,O-actals, principaux prcurseurs des ions N-acyliminiums..

II-3-2- -Amidoalkylation catalytique laide de lacide triflimidique HNTf2 :

tude diastroslective..

II-3-3-Effet du solvant

II-3-4-Effet de la temprature.

II-3-5-Effet de la strochimie cis versus trans de substrat II-4- Conclusion et perspectives.....

75 85 86 90 97 99 114 114 114 123 124 126 128 131 131 133 147 148 148 150

15

Chapitre III : Association de la raction d-amidoalkylation de type Friedel et Crafts (FC) intermolculaire catalyse par Tf2NH de N,O-actals drivs dacide malique avec la cycloisomrisation intramolculaire (hydroarylation) catalyse par des complexes dor caractre acide de Lewis (carbophiles)..... III-1- Contexte de ltude.. III-2- Etude bibliographique....

III. 2. 1. Prambule.......

III. 2. 2. Hydroarylation des alcynes : gnralits....

III.2.3. Hydroarylation intramolculaire des alcynes : Comptition 6-exo / 7-endo

cyclisation.....................

III.3. Rsultats...

III. 3.1. Prambule.

III. 3.2. Rsultats prliminaires obtenus par Liliana Boiaryna l'aide de la catalyse

combine Tf2NH/catalyse l'or

III. 3.3. Gnralisation de lapproche bicatalytique acide de Brnsted /

acide de Lewis pour la raction tandem Friedel-Crafts/hydroarylation..

III. 3.4. Tentatives prliminaires d'amlioration de la rgioslectivit de la squence

bicatalytique tandem Friedel-Crafts/hydroarylation.... III. 3.5. Application de la squence bicatalytique aux drivs dacide malique : synthse asymtrique... III. 3.5.1. Prparation des substrats.. III. 3.5.2. Optimisation de la raction d'-amidoalkylation de type Friedel et Crafts (FC) intermolculaire catalyse par Tf2NH de N,O-actals drivs dacide malique.. III. 3.5.3. Optimisation de la raction dhydroarylation intramolculaire des adduits de Mannich....

153 155 166 166 168 173 200 200 201 204 212 218 219 220 228

16

III. 3.5.4. Association de la raction d-amidoalkylation catalytique de type Friedel et Crafts (FC) intermolculaire avec la cycloisomrisation intramolculaire (hydroarylation) catalys par des complexes dor : stepwise et one-pot .236 III. 3.6. Exploitation du TBDPS pyrrole dans la raction tandem Friedel-Crafts/hydroarylation bicatalytique (acide de Brnsted / acide de Lewis) avec des drivs non chiraux 243 III.4. Conclusions et perspectives...247 Partie exprimentale....251 Conclusion gnrale....369 Rfrences bibliographiques.......379 Rsum- Abstract....395

17

INTRODUCTION GENERALE

18

19

INTRODUCTION GENERALE

a catalyse est un des grands enjeux de la chimie verte, qui figure mme parmi ses

douze grands principes1. Les ractions catalytiques sont des ractions ralises en

prsence d'un catalyseur. Cette matire solide ou liquide augmente la vitesse de la

raction en abaissant la barrire nergtique, autrement dit le seuil d'nergie ncessaire pour

permettre la raction de se produire. En synthse organique, une raction classique donne

souvent, outre le produit recherch, des co-produits ou sous-produits non dsirs, la prsence

d'un catalyseur favorise la formation du produit recherch. Il permet ainsi une meilleure

utilisation des atomes des molcules de dpart qui se retrouvent tous dans le produit dsir et

non dans des produits secondaires qu'il faut sparer, recycler ou dtruire. Le catalyseur permet

donc d'conomiser de l'nergie et de rduire le temps de raction, il n'est pas dtruit lors de

cette dernire et peut tre, dans certains cas, recycl. Enfin, il a la proprit d'tre slectif.

conomies d'nergie, d'atomes et de temps : preuve est faite que les catalyseurs constituent

une solution privilgier en matire de chimie verte.

Dautre part, le strocontrle des centres strognes forms lors des ractions chimiques

catalytiques constitue un enjeu majeur en synthse organique moderne.

La chimie des ions N-acyliminiums endocycliques a t popularise par Speckamp et ses

collaborateurs dans les annes soixante dix.2 Les diffrents pratiquants de cette chimie se sont

alors rapidement tourns vers le pool chiral et les auxiliaires chiraux pour accder la

prparation de N,O-actals optiquement purs.3 Le dveloppement, plus rcent, de modes

dactivation catalytiques performants de ces prcurseurs dions N-acyliminiums4 permet

cette chimie dintgrer la vaste famille des ractions de chimie organique pouvant se prter

des variantes catalytiques diastroslectives dans lesquelles la mise au point de conditions

pour un excellent strocontrle est primordiale.

L'acide malique est un produit naturel peu couteux, cest un acide alpha hydroxyl rpandu

dans le rgne vgtal et naturellement prsent dans les pommes, les poires et le jus de raisin.

Les deux antipodes de lacide malique ont t, et continuent dtre, amplement utiliss par la

1 Anastas, T. P. T.; Warner, J. ; Green Chemistry: theory and practice. 1998, Oxford University Press. 2 Hubert, J. C.; Wijnberg, J. B. P. A.; Speckamp, W. N.; Tetrahedron, 1975, 31, 1437-1441. 3 Speckamp, W. N.; Moolenaar, M. J.; Tetrahedron, 2000, 56, 3817. 4 Ben Othman, R.; Affani, R.; Tranchant, M. J.; Antoniotti, S.; Duach, E.; Dalla, V.; Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 776 et references cites.

L

20

communaut scientifique comme source chirale pour la synthse de produits naturels.5 En

chimie des ions N-acyliminiums, les N,O-actals drivs dacide malique constituent une

classe trs populaire de prcurseurs dions N-acyliminiums rgulirement utiliss, mais ils se

limitent essentiellement aux 4,5-diactoxylactames. Les couplages par formation de liaisons

C-C de ces substrats avec divers nuclophiles par activation en milieu acide sont utiliss

comme tape cl dans des synthses multi-tapes de produits naturels ou leurs analogues. Ces

couplages sont souvent dcrits pour seffectuer avec un diastrocontrle insuffisant,

problme auquel nous avons-nous mme t confronts ces dernires annes.6 Dans cette

ventualit, la sparation du mlange des diastroisomres forms peut galement tre un

problme. Par consquent, le dveloppement de nouveaux N,O-actals drivs d'acide

malique susceptibles d'amliorer la diastroslectivit de ce type d'-amidoalkylations (et/ou

de faciliter la sparation des deux diastroisomres), est souhaitable. Le travail dcrit dans ce

manuscrit se situe dans ce contexte, il dtaille la prparation d'une librairie de nouveaux N,O-

actals stropurs et leur utilisation dans de nouvelles transformations catalytiques et

diastroslectives bases sur la chimie des ions N-acyliminiums.

Cette thse dcrit l'amlioration de la diastroslectivit intrinsque trans des ractions d'-

amidoalkylation acido-catalyses d'thers d'nol silyls par des ions N-acyliminiums

optiquement purs drivs d'acide malique. Nous dmontrons que la nature des deux

partenaires ractionnels peut tre module pour amliorer les rapports diastroisomriques

initialement obtenus partir des diactoxy lactames usuels, jusqu' des valeurs trs leves de

98:2. Dans une seconde phase de ce travail, le dveloppement d'une squence cascade

multicatalytique "one-pot" associant une amidoalkylation intermolculaire de type Friedel-

Crafts acido-catalyse avec une -hydroarylation intramolculaire catalyse par des

complexes cationiques d'or, est prsente. Cette mthodologie combine deux thmes en vogue

en synthse organique, savoir l'organocatalyse et la catalyse l'or, et permet un accs

extrmement rapide de nouvelles structures polyhtrocycliques complexes fusionnes,

dabord achirales, puis chirales lorsque des drivs dacide malique sont utiliss.

Ce manuscrit est divis en trois chapitres.

5 Tartaric and Malic Acids in Synthesis: A Source Book of Building Blocks, Ligands, Auxiliaries, and Resolving Agents; Gawronski, J.; Gawronska. K.; Wiley Interscience: New York, 1999. 6 (a) Ben Othman, R.; Bousquet, T.; Fousse, A.; Othman, M.; Dalla, V. ; Org. Lett. 2005, 7, 2825. (b) Ben Othman, R.; Bousquet, T.; Othman, M.; Dalla, V.; Org. Lett. 2005, 7, 5335. (c) Tranchant, M. J.; Moine, C.; Ben Othman, R.; Bousquet, T. ; Othman, M.; Dalla, V.; Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4477. (d) Ben Othman, R.; Thse de doctorant de lUniversit du Havre, 2006.

21

Le premier chapitre prsente une tude bibliographique sur la chimie des ions N-acyliminiums

et leur ractivit puis leurs applications synthtiques vis--vis des thers dnol silyls. Le

deuxime chapitre dtaille ltude effectue sur la diastroselectivit de ractions

d'amidoalkylations catalytiques entre une librairie de nouveaux N,O-actals stropurs drivs

dacide malique et des thers d'nol silyls drivs de quelques ctones. En confrontant cette

librairie de N,O-actals avec ces thers dnol silyls qui se diffrencient par la taille des

substituants ports par le silicium, nous avons pu identifier certaines combinaisons

privilgies de partenaires ractionnels pouvant donner une haute diastroselectivit pour les

ractions tudies. En particulier, quelques N,O-actals strodiscriminants leaders on pu tre

dtermins.

Dans un troisime et dernier chapitre nous prsentons une srie dapplications synthtiques

directes de ces nouveaux actoxylactames permettant didentifier de nouvelles voies daccs

extrmement rapides de nouvelles structures polyhtrocycliques chirales fusionnes. Il

sagit dune approche multicatalytique tandem oprant en one-pot permettant denchaner une

raction d-amidoalkylation intermolculaire de type Friedel et Crafts (FC) catalyse par

Tf2NH avec un processus de cycloisomrisation intramolculaire (hydroarylation) catalys par

des complexes dor caractre acide de Lewis (carbophiles). Cette mthodologie cascade a

t dveloppe pas pas , et a ncessit une optimisation pralable des deux tapes du

processus.

22

23

Chapitre I :

Etude bibliographique

24

25

I-1-Introduction

I-1-1-Chimie des ions N-acyliminiums.

Notre projet de recherche est centr sur la chimie des ions N-acyliminiums7. Ces

derniers constituent des intermdiaires cationiques stabiliss qui peuvent tre dclins

sous diffrentes formes (acycliques, endocycliques et exocycliques), qui sont reprsentes sur

le Schma I.1.

Schma I.1

Ils sont principalement gnrs partir de drivs dhydroxy lactames communment appels

N,O-actals sous laction dun acide de Lewis (LA) ou de Brnsted (BA). Ils appartiennent

la catgorie des carbocations trs ractifs, et de ce fait sont beaucoup trop instables pour tre

isols. Par consquent, ils doivent tre pigs in situ au fur et mesure quils se forment, de

faon intramolculaire ou intermolculaire, par des nuclophiles appropris devant tre

prsents dans le milieu ractionnel ds l'tape d'ionisation (Schma 1.1). Ces nuclophiles

sont la plupart du temps des nuclophiles carbons tels que des thers dnol silyls EESs, des

drivs -dicarbonyls ou encore des nuclophiles aromatiques. Ce type de transformations,

qui constituent une variante des ractions de Mannich8 et de Friedel-Crafts,9 sont

7 (a) Pour des revues faisant autorit en chimie des ions N-acyliminiums: Speckamp, W. N.; Moolenaar, M. J.; Tetrahedron 2000, 56, 3817. (b) Maryanoff, B. E.; Zhang, H.-C ; Cohen, J.-H ; Turchi, I. J. ; Maryanoff, C. A ; Chem. Rev. 2004, 104, 1431. c) Royer, J.; Micouin, L.; Bonin, M.; Chem Rev. 2004, 104, 2311; d) Yazici, A.; Pyne, S. G.; Synthesis 2009, 339; e) Yazici, A.; Pyne, S. G.; Synthesis 2009, 513.

8 (a) Verkade, J. M. M.; van Hemert, L. J. C. ; Quaedflieg, P. J. L. M.; Rutjes, F. P. J. T.; Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 29. (b) Arrayas, R. G.; Carretero, J. C.; Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1940.

26

communment appeles raction d-amidoalkylation (vis--vis du nuclophile) et

conduisent la formation de drivs damines -fonctionnaliss selon un mcanisme de type

SN1.

I-1-2-A propos du caractre lectrophile des ions N-acyliminiums.

Les ions iminiums constituent ainsi des intermdiaires de choix pour la constitution dune

liaison carbone-carbone ou carbone-htroatome en exploitant le caractre lectrophile trs

marqu de cet ion.10 Lintroduction dun groupe lectroattracteur conjugu latome dazote

renforce leur caractre lectrophile et amliore ainsi sensiblement la ractivit en comparaison

des ions iminiums parents (Schma I.2).

Schma I.2 : ions iminiums versus N-acyliminiums

Comme cela est illustr sur les Schmas I.1 et 2, le groupe lectro-attracteur peut-tre

constitu par un acyle (R4 = H, R, Ar), un ester (R4 = OR), un amide (R4 = NR1R2), ou encore

un sulfonyle. En srie cyclique, le groupe attracteur peut tre connect l'azote l'intrieur du

cycle - les ions N-acyliminiums tant alors considrs comme des drivs lactamiques, ou

bien l'extrieur du cycle - les ions N-acyliminiums tant alors de type carbamates/ures

d'amines cycliques. Cette sous-catgorie englobe les ions N-sulfonyliminiums dans lesquels le

motif acyl est remplac par une unit sulfone. Ces ions N-sulfonyliminiums offrent une

ractivit sensiblement comparable celle des ions N-acyliminiums.11 Toujours en srie

cyclique, on peut galement souligner que les ions N-acyliminiums se prsentent le plus

frquemment sous des formes endocycliques, c'est le cas lorsqu'ils rsultent de l'ionisation

9 (a) Rueping, M.; Nachtsheim, B. J.; Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010 (b) Bandini, M.; Melloni, A.; Umani-Ronchi, A.; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 550. (c ) Poulsen, T. B.; Jorgensen, K. A.; Chem. Rev. 2008, 108, 2903. (d) You, S. L.; Cai, Q. M.; Zheng, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2190-2201 10 (a) Speckamp, W. N.; Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1981, 100, 345. (b) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H.; Tetrahedron 1985, 41, 4367. (c) Hiemstra, H.; Speckamp, W .N. In the Alkaloids, Ed. Bossi, A. Academic Press: New York, 1988, Vol. 32, pp 271-339. (d) Hiemstra, H.; Speckamp, W. N.; In comprehensive organic synthesis, Eds. Trost, B. M.; Flemming, I. Pergamon press: Oxford, 1991, Vol. 2, pp 1047-1082. (e) Speckamp, W. N.; Moolenaar, M. J.; Tetrahedron 2000, 56, 3817. 11 Ahman, J.; Somfai, P.; Tetrahedron 1992, 48, 9537.

27

d'un groupe partant port par le cycle. On trouve toutefois quelques cas d'ions N-acyliminiums

exocycliques, qui eux sont gnrs par expulsion d'un groupe partant localis l'extrieur du

cycle (Schma I.1).

I-1-3- Relation structure-ractivit des ions N-acyliminiums

Vis--vis du prcurseur dun ion N-acyliminium, la raction d-amidoalkylation comprend

donc deux tapes, l'tape d'ionisation conduisant au sel de l'ion N-acyliminium intermdiaire,

puis le pigeage de celui-ci par un nuclophile externe ou alors connect au substrat (Schma

I.3).

Schma I.3 : Relation structure-ractivit des ions N-acyliminiums

Dun point de vue cintique, ltape limitante est la formation de lintermdiaire cationique

haut en nergie. Ainsi, plus ce dernier sera stabilis, plus lquilibre sera dplac dans le sens

de sa formation induisant ainsi une formation plus rapide du produit -amidoalkyl.

Des travaux thoriques rcents de R. A. Pilli ont permis dtablir un ordre de ractivit des

ions N-acyliminiums endocycliques selon leur spcificit en prsence dallyltrimthylsilane

comme nuclophile (Schma I.4).12,13 Les expriences tant ralises en phase gazeuse et

donc en labsence deffet de solvant et du contre ion, ces rsultats doivent tre considrs

avec beaucoup de prcautions.

Schma I.4 : Ordre de ractivit des ions N-acyliminiums

Dans les conditions dtudes imposes, les ions N-acyliminiums issus dun cycle cinq

chanons seraient plus ractifs que leurs analogues six chanons ; les ions N-acyliminiums

12 DOca, M. G. M.; Moraes, L. A. B.; Pilli, R. A.; Eberlin, M. N.; J. Org. Chem. 2001, 66, 3854. 13 Tomazela, D. M.; Moraes, L. A. B.; Pilli, R. A.; Eberlin, M. N. J. Org. Chem. 2002, 67, 4652.

28

non substitus sont galement plus ractifs que leurs analogues N-CO2Me, lesquels sont plus

sensibles une addition nuclophile que les lactames N-mthyls.

De faon complmentaire cette tude, une chelle de ractivit a pu tre tablie de faon

empirique dans notre laboratoire, suite aux nombreuses expriences acido-catalyses ralises

avec, pour l'essentiel, des nuclophiles silyls (Schma I.5). Cette chelle est certes limite

aux cycles azots cinq centres, mais elle est sans doute plus raliste que celle de Pilli, entre

autres du fait qu'elle considre les deux tapes du processus d'-amidoalkylation, l'ionisation

et l'addition nuclophile. Cette chelle s'aligne sur celle de Pilli en ce qui concerne la

comparaison directe de la ractivit des carbamates cycliques (plus ractifs) par rapport aux

lactames analogues (moins ractifs). D'autre part, elle montre galement que le groupe partant

joue un rle primordial dans la ractivit des N,O-actals, les substrats les plus simples, les

hmi-actals, tant comme attendu les moins ractifs alors que leurs analogues actates,

lorsqu'ils peuvent tre isols, sont les plus ractifs. La possibilit de prparer et d'isoler un

actate permet d'inverser l'ordre de ractivit intrinsque entre plusieurs familles, comme le

montre l'inversion de ractivit entre drivs de l'acide malique et de phthalimide par rapport

la srie succinimidique.

Schma I.5 : Echelle de ractivit empirique des ions N-acyliminiums dtermine au

laboratoire

I-1-4-Ractivit et applications des ions N-acyliminiums

Les ions N-acyliminiums combinent donc une grande variabilit structurale et une forte

lectrophilie intrinsque, et par voie de consquence ils prsentent un vif intrt en synthse.

Ainsi, depuis plusieurs dcennies les ions N-acyliminiums ont t largement utiliss comme

intermdiaires cls dans la construction de systmes polyhtrocycliques et plus

particulirement dans la synthse dalcalodes.10

29

Les ions N-acyliminiums cycliques, dans la majorit des cas, sont gnrs in situ en

solution par un traitement acide de substrats tels que des -hydroxylactames, des -

alcoxylactames et acyloxylactames,7 des lactames -benznesulfonyls,14 des N,N-actals

drivs de benzotriazole,15c-d ou encore des lactames N,O-bicycliques.16

Ils peuvent galement tre obtenus par des squences de dcarboxylation

radicalaire/oxydation d-amino-acides par voies lectrochimique17 et chimiques.18.

Comme nous l'avons dj mentionn, les particularits structurales et lectroniques des

ions N-acyliminiums les rend trs ractifs vis--vis dune large gamme de partenaires

ractionnels. Cette spcificit a notamment permis de raliser de multiples ractions d-

amidoalkylations intra- ou intermolculaires, essentiellement laide de nuclophiles doux

tels que les -nuclophiles ou des htronuclophiles Y (Schma I.6).

R4ArX

X

CHR3

CHR2= ,

Intermolculaire Intramolculaire Y: O, N, S, Se...

XNH

X

O

R

XN

X

O

R

XN

X

O

R YR1

Schma I.6 : Attaques nuclophiles inter- et intramolculaires sur un ion N-acyliminium

Parmi les principaux nuclophiles carbons neutres couramment utiliss dans ces ractions

damidoalkylations, se situent des nuclophiles [aromatiques, ou htroaromatiques tels que

des indoles,19 des olfines, allnes ou alcynes (liaisons C-C doubles ou triples)],20 des

14 Brown, D. C.; Charreau, P.; Hansson, T.; Ley, S. V.; Tetrahedron, 1991, 47, 1311. 15 N,N-aminals drivs du benzotriazole acycliques: (a) Katritzky, A. R.; Pernak, J.; Fan, W.-Q.; Saczewski, F.; J. Org. Chem. 1991, 56, 4439. (b) Katritzky, A. R.; Fang, Y.; Silina, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 7622. Analogues cycliques : (c) Katritzky, A. R.; Mehta, S.; He, H.-Y. Cui, X.; J. Org. Chem. 2000, 65, 4364. Katritzky, A. R.; Mehta, S.; He, H.-Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 148. 16 Meyers, A. I.; Brengel, G. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1997, 1. 17 (a) Padwa, A. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1998, 1417-1424. (b) Brodney, M. A.; Padwa, A. J. Org. Chem. 1990, 54, 556. 18 (a) Boto, A.; Hernndez, R.; Surez, E.; J. Org. Chem. 2000, 65, 4930. (b) Boto, A.; Hernndez, R.; de Leon, Y.; Surez, E.; J. Org. Chem. 2001, 66, 7796. 19 Allin, S. M.; Thomas, C. I.; Allard, J. E; Duncton, M.; Elsegood, M. R. J; Edgar, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2335. 20 Alcnes et alcynes: (a) Hanessian, S.; Tremblay, M.; Org. Lett. 2004, 6, 4683. Alcynes et allnes: (b) Beyersbergen van Henegouwen, W. G.; Hiemstra, H. J. Org. Chem. 1997, 62, 8862.

30

nuclophiles silyls,21 ou des composs portant un mthylne activ (ctoesters ou

malonates,22 mthylne en de groupement nitro23). Nous dvelopperons par la suite

quelques aspects des ractions d-amidoalkylation.

La littrature recense un nombre considrable dapplications de ces ractions

damidoalkylation inter- et intramolculaires la synthse de produits naturels et danalogues.

Compte tenu de cette richesse, il est difficile de dgager certaines contributions plus que

dautres. Citons, de faon arbitraire, quelques exemples reprsentatifs :

-des cyclisations intramolculaires daromatiques permettant daccder des alcalodes

tels que la crispine,24a, et des squelettes dalcalodes de type erythrina.18b

-des cyclisations intramolculaires dalcnes conduisant des indolizidines trihydroxyles,

25a et un antithrombothique naturel dorigine marine : lOscillarin,19b ; des cyclisations

intramolculaires dalcynes conduisant prparation dantibiotiques de type carbacephem19c

et des cyclisations intramolculaires dallnes conduisant la Gelsedine19d.

-des cyclisations intramolculaires de vinylsilanes conduisant la prparation dalcaloides

indolizidiniques comme les elaeokanines A et B,26a dallylsilanes conduisant

lisoretronecanol, 20b et de propargylsilanes conduisant lalcaloide Peduncularine.20c

-des cyclisations intramolculaires par des thers dnol silyls utilises comme tape cl

pour la synthse dalcaloides complexes tels que la Gelsmine,27a, la Biotine,21b la (-)-

Quinocarcin, dont quelques unes seront dveloppes ultrieurement dans ce manuscrit.21c

21 (a) Yazici, A.; Pyne, S. G. Synthesis 2009, 339. (b) Yazici, A.; Pyne, S. G. Synthesis 2009, 513. 22 (a) Blum, Z.; Ekstrm, M.; Wistrand, L.-G. Acta Chem. Scand. 1984, 297. (b) Danishefsky, S.; ONeilli, B. T.; Springer, J. P. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4203. 23 Kraus, G. A.; Neuenschwander, K. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3841. 24 (a) Allin, S. M.; James, S. L.; Martin, W. P.; Smith, T. A. D.; Elsegood, M. R. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 2001, 3029. (b) Zhang, F.; Simpkins, N. S.; Blake, A. J. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1963. 25 (a) Wijnberg, J. B. P. A.; Speckamp, N. W.; Oostveen, A. R. C. Tetrahedron 1982, 38, 209. (b) . Hanessian, S.; Tremblay, M.; Petersen, J. F. W. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6064. (c) Metais, E.; Overman, L. E.; Rodriguez, M. I.; Stearns, B. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 9210-9216. (d) Beyersbergen van Henegouwen, W. G.; Fieseler, R. M.; Rutjes, F. P. J. T. Hiemstra, H. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2214. 26 (a) Overman, L. E.; Malone, T. C.; Meier, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 , 6993. (b) Hiemstra, H.; Sno, M. H. A. M.; Vijn, R. J.; Speckamp, W. N. J. Org. Chem. 1985, 50, 4014. (c) Klaver, W. J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2588.

27 (a) Newcombe, N. J.; Fang, Y.; Vijn, R. J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 767. (b) Moolenaar, M. J.; Speckamp, N. W.; Hiemstra, H.; Poetsch, E.; Casutt, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 2391 (c) Wu, Y.-C.; Liron, M.; Zhu, J. J. Am. Chem.Soc. 2008, 130, 7148.

31

-lassociation de ractions dallylation intermolculaires avec une cyclisation par

mtathse cyclisante dolfines conduisant la synthse dalcaloides bicycliques tels que des

drivs -lactamiques 4-6, 4-7 et 4-8,28a de la coniceine,22b et de la lentiginosine.22c

-les amidoalkylations intermolculaires dthers dnol silyls fonctionnaliss pour

permettre une raction dazacyclisation ultrieure conduisant la synthse dalcaloides

bicycliques tels que des indolizidines polyhydroxyles analogues de la castanospermine29a, la

(-)-Croomine.23b, la Stemospironine ,30 la Stmonine ,31 le Stemoamide ,32 le Stemonamide ,33

et la Stenine. 22c

I-2- Ractions d-amidoalkylation: Utilisation des thers dnols silyls en chimie des

ions N-acylimiums.

I-2-1-Les thers d'nol silyls:

Comme mentionn prcdemment nous allons tudier dans le prochain chapitre des ractions

d-amidoalkylation catalytiques et diastroslectives d'thers d'nol silyls, qui constituent

une variante de la raction de Mannich.8 Dans la partie bibliographique qui suit, nous allons

nous intresser quelques considrations gnrales des thers dnols silyls, leurs

principaux traits de ractivit puis ces descriptions seront suivies d'un paragraphe consacr

leur utilisation en chimie des ions N-acyliminiums.

28 (a) Barrett, A. G. M.; Baugh, S. P. D.; Braddock, D. C.; Flack, K.; Gibson, V. C.; Giles, M. R.; Marshall, E. L.; Procopiou, A.; White, A. J. P.; Williams, D. J. J. Org. Chem. 1998, 63, 7893. (b) Groaning, M. D.; Meyers, A. I. Chem. Commun. 2000, 1027. (c) Klitzke, C. F.; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett, 2001, 42, 5605.

29 (a) Rassu, G.; Carta, P.; Pinna, L.; Battistini, L.; Zanardi, F.; Acquotti, D.; Casiraghi, G. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1395. (b) Martin, S. K.; Barr, K. J. Smith, D. W.; Bur, S. K. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6990.

30 Isolation et caractrisation : (a) Sakata, K.; Aoki, K.; Chang, C.-F.; Sakaurai, A.; Tamura, S.; Mukakoshi, S. Agric. Biol. Chem. 1978, 42, 457. Synthse totale : (b) Rfrence 13c.

31 Isolation et caractrisation : (a) Suzuki, K. J. Pharm. Soc. Jpn. 1929, 49, 457. (b) Suzuki, K. J. Pharm. Soc. Jpn. 1931, 51, 419. (c) Koyama, H.; Oda, K. J. Chem. Soc. B. 1970, 1330. Synthse totale : (d) Rfrence 13d.

32 Isolation et caractrisation : (a) Koyama, H.; Oda, K. J. Chem. Soc. B. 1970, 1330. Synthse totale : (b) Rfrence 13b. (c) Rfrence 1a. (d) Rfrence 14. (e) Jacobi, P. A.; Lee, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4295. (f) Rfrence 16.

33 Isolation et caractrisation : (a) Jizuka, H.; Irie, H.; Masaki, N.; Osaki, K.; Uyeo, S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 125. (b) Ye, Y.; Qin, G.-W.; Xu, R.-S. J. Nat. Prod. 1994, 57, 665. Synthse totale : (c) Kende, A. S.; Hernando, J. I. M.; Milbank, J. B. J. Org. Lett. 2001, 3, 2505. (d) Kende, A. S.; Hernando, J. I. M.; Milbank, J. B. J. Tetrahedron 2002, 58, 61.

32

I-2-2-Gnralits

Au del du cas spcifique des thers d'nol silyls, les drivs silyls sont d'une manire

gnrale des intermdiaires de raction qui ont acquis une grande importance dans les

ractions organiques modernes. Ils sont trs utiliss comme groupes protecteurs des fonctions

htroatomiques - acides carboxyliques, alcools, phnols, amines - mais galement carbones

possdant un atome d'hydrogne acide - par exemple les drivs actylniques. L'un des

intrts de ces drivs silyls, notamment les thers et les esters, rside dans leur plus grande

volatilit par rapport aux thers et esters ordinaires, ce qui offre certains avantages spcifiques

notamment dans les mthodes chromatographiques en phase gazeuse. Le Tableau 1.1

regroupe quelques valeurs d'nergies de liaison, qui illustrent la grande nergie de la

liaison Si-O34 si on la compare celle de la liaison C-O. L'origine de cette valeur leve est

rechercher dans la diffrence d'lectrongativit importante entre les atomes de silicium et

d'oxygne et la polarisabilit du silicium plus importante que celle du carbone ( mettre

notamment en relation avec un rayon atomique plus lev).

Tableau I.1

Liaison C-O Si-C Si-O

D0 (kJ.mol-1) 343 372 531

Le motif silyl le plus frquemment rencontr est le groupement trimthylsilyl,

communment reprsent par l'acronyme TMS. D'une manire gnrale, les drivs TMS

htroatomiques sont intrinsquement fragiles ; ils se dsilylent trs rapidement en milieu

lgrement acide, par exemple sur les supports couramment utiliss en chromatographie phase

normale. Ainsi, il n'est pas rare de voir l'ther TMS d'un alcool primaire se dsilyler dans les

conditions lgrement acide de sa propre synthse, de mme qu'il est souvent difficile de

purifier chromatographiquement ce type de compos sur gel de silice. Si le compos est assez

trivial, une purification par distillation sous pression rduite est recommande si la raction

est effectue sur une chelle compatible avec cette technique. La stabilit des thers TMS

crot avec le volume strique avoisinant la fonction ther ; ainsi, les thers silyls drivs

34 SILICIUM : Encyclopedia Universalis France S.A.

33

d'alcools secondaires, et plus encore ceux drivs d'alcools tertiaires sont en gnral

facilement purifiables et manipulables. Une autre faon de stabiliser un lien X-Si est

d'augmenter la demande strique des substituants ports par le silicium. Ceci est rendu

possible par la commercialisation de nombreux agents de transferts de motifs (R1R2R3)-Si-.

Le Schma I.7 ci-dessous regroupe les exemples les plus communs de telles units (R1R2R3)-

Si-, appliqus au cas des thers d'nol silyls.

Schma I.7 : Principaux systmes silyls Si(R1R2R3)3

I-2-3-Mthodes de formation des thers d'nol silyls

La procdure classique de silylation des alcools -ClSiR1R2R3/Amine tertiaire/DMAP dans le

dichloromthane- n'est pas applicable celle des ctones en raison de la trop faible acidit du

proton nolisable. Nanmoins, les EESs, notamment les drivs cycliques, peuvent tre

prpars l'aide du couple chlorosilane/trithylamine dans la DMF reflux.35 La combinaison

TMSCl/NaI/HMDS dans le dichloromthane est galement un outil efficace (Tableau I.2,

entre 1).36 Cazeau, Duboudin et Dunogues ont galement montr que l'HMDS pouvait

avantageusement tre remplace par la trithylamine si la raction tait conduite dans

l'actonitrile (Tableau I.2, entre 2). Ces diffrentes approches "douces" sont

particulirement adaptes pour la synthse des EESs les plus substitus (thermodynamiques),

notamment en sries cycliques (entres 1-2).

35 House, H. O.; Czuba, L. J.; Gall, M.; Olmstead, H. D. J. Org. Chem. 1969, 34, 2324. 36 Miller, R. D.; McKean, D. R. Synlett 1979, 730.

34

Tableau I.2. Principales voies d'accs aux EESs

Entre Ractions de prparation des EESs Rfrences bibliographiques

1

Miller, R. D.; McKean, D. R.

Synlett, 1979, 730.

2

Duboudin, Tetrahedron, 1987, 43,

2075

3

House, JOC, 1969, 2325

4

Chamberlin, JACS, 1985, 107,

1440

5

Chan, TL, 1993, 34, 3095

6 OSiMe3

Ru cat

OSiMe3

Suzuki, TL, 1979, 1415

7

Yamamoto, BCSJ, 1977, 50, 1592

8

Davis TL, 1988, 29, 4269

9

Murai, JACS, 1983, 105, 1370.

10

Reich, JOC, 1987, 52 , 312

35

Notons que l'utilisation des solvants haut point d'bullition tels que la DMF et l'actonitrile

n'est pas idale au regard de la fragilit et de la volatilit intrinsque des EESs, notamment les

analogues TMS. L'avnement des "super" agents de transfert de silyl que sont les silyl triflates

permet d'utiliser les bases et solvant les plus simples (amines tertiaires et CH2Cl2), et les plus

adapts un traitement simple et une purification efficace des ractions.37 Le succs de ces

ractions est attribuable la forte augmentation de l'acidit des protons en du carbonyl,

suite l'tablissement d'un complexe de coordination entre celui ci et le silicium du silyl

triflate, permettant l'amine tertiaire de dprotoner l'intermdiaire silyloxycarbnium et

conduire l'ther d'nol (Schma I.8). Cette mthode est sans doute la plus utilise de nos

jours pour la prparation d'thers d'nol silyls drivs de ctones (n'tant pas concerns par la

rgioslectivit) et d'aldhydes.

Schma I.8. Mcanisme de la formation d'EESs par les silyl triflates

Il est galement frquent de former les thers d'nol silyls par formation des nolates l'aide

de bases fortes (typiquement des amidures) puis pigeage des nolates par le chlorosilane

selon la mthode de House (Tableau I.2, entre 3). La mthode est particulirement d'usage

pour la prparation d'thers d'nol cintiques (les moins substitus), et est donc

complmentaire des ractions prcdemment mentionnes (Tableau 2, entre 3 versus entres

1-2). Si le rapport ther d'nol cintique/thermodynamique n'est pas satisfaisant, une

amlioration peut tre apporte en procdant selon la mthode du "quench" interne, qui

consiste gnrer l'nolate en prsence du chlorosilane.38 La mthode amidure

37 (a) Emde, H.; Domsch, D.; Feger, H.; Frick, U.; Gotz, A.; Hergott, H. H.; Hofmann, K.; Kober, W.; Krageloh, K.; Esterte, T.; Stephan, W.; West, W.; Simchen, G. Synthesis 1982, 1, et rfrences cites ; (b) Mander, L. N.; Sethi, S. P. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5953 ; (c) Corey, E. J.; Cho, H.; Ruker, C.; Dua, D. H. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455. 38 (a) House, H. O.; Czuba, L. J.; Gall, M.; Olmstead, H. D. J. Org. Chem. 1969, 34, 2324 ; (b) Fleming, I.; Paterson, I. Synthesis 1979, 736 ; (c) Corey, E. J.; Gross, A. W. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 495.

36

mtallique/chlorosilane est galement adapte la prparation des actals de ctnes silyls

drivs des esters et de leurs analogues mixtes azots et soufrs issus de thioesters et

d'amides.39 Ces drivs tant trs instables et en particulier trs sensibles aux conditions

acides, l'utilisation des ractifs silyl triflate n'est en gnral pas compatible avec leur

prparation. Dans ces squences formation d'nolate/silylation, l'intermdiaire anionique peut

avoir comme origine une raction d'addition conjugue plutt qu'une dprotonation.

L'exemple reprsentatif concerne l'adition conjugue d'un ractif de Gilman en prsence de

chlorotrimthylsilane (entre 4).40

La question du contrle de la strochimie Z versus E des EESs et des actals de ctnes

silyls drivs de substrats acycliques est galement un point important de cette chimie.

Toutes les informations relatives cette question sont discutes dans plusieurs revues et

ouvrages.41

Comme pour l'accs aux thers silyls, il existe des substituts ces diffrentes mthodes

traditionnelles de formation d'thers d'nol silyls, qui s'affranchissent de l'utilisation d'amines

tertiaires ou de bases fortes et donc amliorent le profil environnemental de ces synthses. Les

entres 5-6, et notamment l'hydrosilylation mtallocatalyse de l'entre 5 42 illustrent ces

possibilits. D'autres mthodes historiques et plus spcifiques de formation des thers d'nol

silyls sont connues et illustres titre d'exemple par les entres 7-10.

Malgr la diversit notable des mthodes de formation d'EESs connues ce jour, l'importance

qu'a pris la chimie des nolates silyls en synthse organique moderne, notamment son

utilisation dans des tapes cls de synthse de molcules complexes, ncessite le

dveloppement de mthodes les plus douces possibles pouvant offrir une compatibilit

fonctionnelle largie. Ces besoins synthtiques continuent donc de stimuler le dveloppement

39 (a) Ainsworth, O.; Chen, F.; Kuo, Y. N. J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59 ; (b) Rasmussen, J. K.; Hassner, A J. Org. Chem. 1974, 39, 2558 ; (c) Holy, N. L.; Wang, Y. F. J. Am. Chem. Soc. 1977, 128, 944. 40 Matsuzawa, S.; Horiguchi, Y.; Nakamura, E.; Kuwajima, I. Tetrahedron 1989, 45, 349. (b) Johnson, C. R.; Marren, T. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 27 ; (c) Booker-Milburn, K. I. ; Thompson, D. F. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I 1995, 2315. 41 (a) Rasmussen, J. K. Synthesis 1977, 91. (b) Brownbridge, P. Synthesis 1983, 1. (c) Poirier, J. M. Org. Prep. & Proc. Int. 1988, 20, 317. (d) Kobayashi, S.; Manabe, K.; Ishitani, H.; Matsuo, J-I. in: Science of Synthesis, Bellus D, et al., editors. Vol. 9. Georg Thieme; Stuttgart: 2002. pp. 317-369. 42 (a) Ojima, I.; Kogure, T.; Nagai, Y. Tetrahedron Lett. 1972, 5035 ; (b) Hayashi, T; Yamamoto, H.; Kumada, M. Tetrahedron Lett. 1975, 3 ; (c) Kobayashi, M.; Koyama, T.; Ogura, K.; Seto, S.; Ritter, F. J.; Brggemann-Rotgans I. E. M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6602 ; (d) Inagaki, T.; Phong, L. T.; Furuta, A.; Ito, J.-I.; Nishiyama, H. Chem. - Eur. J., 2010, 16, 3090.

37

de nouvelles voies d'accs aux EESs, comme en atteste plusieurs contributions rcentes que

nous ne dcrirons pas.43,44,45,46

I-2-4- Exemples bibliographiques de lutilisation des thers d'nol silyls

I-2-4-1- Considrations gnrales sur la ractivit des thers d'nol silyls (EESs)

La chimie des thers dnol silyls sest dveloppe et popularise dans les annes 70-80 sous

limpulsion notamment de quelques chimistes de renom tels que Paterson, Fleming, Reetz,

Kuwajima, Nakamura, Mukaiyama, Yamamoto et Noyori. Les diffrentes contributions sur la

prparation et la ractivit des EESs ont rgulirement t compiles sous la forme de

revues.47 Les thers d'nol silyls prsentent deux avantages notables par rapport aux

nolates : ils peuvent tre prpars avec un meilleur degr de rgiocontrle partir de ctones

dissymtriques et, comme dautre part ils sont beaucoup plus stables que les nolates, ils

peuvent dans de nombreux cas tre purifis sur colonne de silice. Cela signifie que les

mlanges rgio-isomriques dEESs peuvent tre spars et engags ltat pur dans une

raction subsquente, ce qui nest bien sur pas le cas des nolates. Pour finir, le spectre des

solvants utilisables dans les ractions des EESs est bien plus large que celui impliquant les

nolates.

En contrepartie de cette meilleure stabilit, les EESs sont beaucoup moins ractifs

(nuclophiles) que les nolates qui sont des carbanions ; leur nuclophilie t quantifie par

lquipe de H. Mayr, elle se situe notamment au niveau de celle de l'allyl tri-n-butylstannique,

un driv allylique organomtallique de nuclophilie modre, et est beaucoup moins forte

que celle des namines, l'autre grande classe d'nolates masqus.48 Les EESs ne sont ni plus ni

moins que des olfines enrichies en lectrons (effet +M de loxygne) et se comportent

comme telles. Ainsi, contrairement aux nolates et sauf cas exceptionnel, les EESs ne

sadditionnent pas spontanment sur les bons lectrophiles neutres usuels tels les aldhydes et

les halognures dalkyle, mais en revanchent ragissent sur des lectrophiles trs ractifs. Un

panel des principales ractions historiques des EESs est reprsent sur le Schma I.9, et les

43 Smietana, M.; Mioskowski, C. Org. Lett., 2001, 3, 1037. 44 Song, J. J.; Tan, Z.; Reeves, J. T.; Fandrick, D. R.; Yee, N. K.; Senanayake, C. H. Org. Lett., 2008, 10, 877. 45 Sumida, Y.; Yorimitsu, H.; Oshima, K. J. Org. Chem., 2009, 74, 7986. 46 Knigs, C. D. F.; Klare, H. F. T.; Ohki, Y.; Tatsumi, K.; Oestreich, M. Org. Lett., 2012, 14, 2842. 47 (a) Rasmussen, J. K. Synthesis 1977, 91 ; (b) Brownbridge, P. Synthesis 1983, 1, 85 ; (c) Poirier, J. M. Org. Prep. & Proc. Int. 1988, 20, 317 ; (d) Kobayashi, S.; Manabe, K.; Ishitani, H.; Matsuo, J-I. in: Science of Synthesis, Bellus D, et al., editors. Vol. 9. Georg Thieme; Stuttgart: 2002. pp. 317-369. 48 Mayr, H.; Kempf, B.; Ofial, A. R. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 66.

38

rfrences bibliographiques pionnires, agrmentes de quelques revues, sont galement

indiques.

OSiMe3

R H

X

AL ou H+

O

R

XH

R3C-X

AL ou H+

O

R

RR

"X+"

O

X

m-CPBA

O

OSiMe3

AL

O

R

O

R

"[H+]*"

(a)

(b) (c)

(d)

(e)(f)(g) R

O

AL ou H+

O O

R

R X

O

MeLi ou tBuOK ou F-

O

R

*

O-

(h)

-F-Cl-Br-I-SPh-SePh-NO

E+

I.35I.36

I.37

I.38

I.39

I.40

I.41

I.42I.43

Schma I.9

Le plus simple de ces lectrophiles sensibles laddition des EESs est le proton, et la

protonation nantioslective d'thers d'nol silyls, notamment en rgime catalytique, est une

mthodologie qui s'est considrablement dveloppe ces dernires annes [Schma I.9 (a)].49

Les additions des thers d'nol silyls sur des aldhydes et des imines fortement activs par un

ractif acide (respectivement ractions d'aldolisation50 et de Mannich51 selon Mukaiyama),

font parties des ractions les plus fameuses de la synthse organique [Schma I.9 (d)]. Les 49 (a) Nakamura, S.; Kaneeda, M.; Ishihara, K.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8120. (b) Poisson, T.; Dalla, V.; Marsais, F.; Dupas, G.; Oudeyer, S.; Levacher, V. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7090. (c) Cheon, C. H.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9246. (d) Uraguchi, D.; Kinoshita, N.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12240. 50 (a) Mukaiyama, T.; Banno, K.; Narasaka, K. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503 ; Un numro rcent de Angewandte a consacr trois revues la raction d'aldolisation de type Mukaiyama: (b) Matsuo, J.-I.; Murakami, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9109 "The Mukaiyama Aldol Reaction: 40 Years of Continuous Development" ; (c) Kan, S. B. J.; Ng, K. K.-H.; Paterson, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9097 " The Impact of the Mukaiyama Aldol Reaction in Total Synthesis"; (d) Beutner, G. L.; Denmark, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9086 " Lewis Base Catalysis of the Mukaiyama Directed Aldol Reaction: 40 Years of Inspiration and Advances" 51 (a) Ojima, I.; Inaba, S.-I.; Yoshida, K. Tetrahedron Lett., 1977, 18, 3643 ; (b) Kobayashi, S.; Araki, M.; Yasuda, M. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5773 (variante 3 composants catalytique) ; (c) Kobayashi, S.; Ishitani, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1379 (en milieu aqueux catalytique); variantes catalytiques nantioslectives : (d) Ishitani H.; Ueno M.; Kobayashi S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7153 ; (e) Ishitani H, Ueno M, Kobayashi S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180 ; (f) Akiyama, T.; Itoh, J.; Yokota, K.; Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566 (organocatalyse).

39

alcnes conjugus un groupe lectro-attracteur,52 les drivs dacides carboxyliques

[Schma 13 (e-f)],53 ainsi que les halognures d'alkyles "SN1 actifs" tels que les halognures

d'alkyle tertiaires et benzyliques/allyliques secondaires [Schma I.9 (c)] 54 sont de bons

partenaires ractionnels des EESs lorsqu'ils sont activs par un acide de Lewis.

Cette dernire catgorie de ractions met sans doute en jeu la formation dun carbocation

intermdiaire, et elle sapparente aux alkylations d'nolates silyls par des carbocations

stabiliss par un htroarome (oxygne, soufre, azote) gnrs in situ par activation

lectrophile d'un substrat appropri (chloromthyl(thio)thers, actals et N,O-actals

(Schma I.10).55,56,57 Ces alkylations particulires sont rapproches des -amidoalkylations

catalytiques qui font lobjet de cette thse.

Schma I.10

52 (a) Narasaki, K.; Soai, K.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1974, 1223 ; (b) Rajanbabu, T. V. J. Org. Chem. 1984, 49, 2083 (activation nuclophile de l'ther d'nol); (c) Giuseppone, N.; Courtaux, Y.; Collin, J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7845 (cascade Mukaiyama Michael/aldol); (d) Paulsen, H.; Antons, S.; Brandes, A; Lgers, M.; Mller, S. N.; Naab, P.; Schmeck, C.; Schneider, S.; Stoltefu, Angew. Chem.; Int. Ed. 1999, 38, 3373 (Application synthse produit naturel); (e) Evans, D. A.; Scheidt, K. A.; Johnston, J. N.; Willis, M. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4480 (catalytique nantioslective); (f) Brown, S. P.; Goodwin, N. C.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1192 (organocatalytique nantioslective). 53 (a) S. Murai, Y. Kuroki, K. Hasegawa, S. Tsutsumi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 946. (b) Tirpak, R. E.; Rathke, M. W. J. Org. Chem. 1982, 47, 5099 ; variantes catalytiques (c) Fleming, I.; Iqbal, J.; Krebs, E. P. Tetrahedron 1983, 39, 841 ; (d) Le Roux, C.; Mandrou, S.; Dubac. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 3885. 54 (a) Chan, T. H.; Paterson, I.; Pinsonnault, J. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 4183 ; (b) Reetz, M. T.; Maier, W. F. Angew. Chem.; Int. Ed. 1978, 17, 48 ; (c) Reetz, M. T.; Huttenhein, S.; Hbner. F. Synth. Commun. 1981, 11, 217 ; (d) Reetz, M. T. Angew. Chem.; Int. Ed. 1982, 21, 96 (Revue); (e) Grieco, P. A.; Handy, S. T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2645 (variante catalytique). 55 Alkylation doxoniums partir dactals : (a) Mukaiyama, T.; Hayashi, M. Chem. Lett. 1974, 15 ; (b) Saigo, K.; Osaki, M.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1976, 769 ; (c) Murata, S.; Suzuki, M.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3248 (variante catalytique) ; (d) Mukaiyama, T.; Murakami, M. Synthesis 1987, 1043 (Revue). Alkylation doxoniums partir d'-chloro thers: (e) Ibragimov, M. A.; Lazareva, M. I.; Smit, W. A. Synthesis 1985, 880. 56 Alkylation dions thioniums partir de chloroalkyl(thio)thers: (a) Paterson, I.; Fleming, I. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 993 ; (b) Paterson, I.; Fleming, I. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 995 ; (c) Paterson, I. Tetrahedron 1988, 44, 4207 (Revue). 57 Alkylation diminiums partir de N,O-actals : (a) Hosomi, A.; Iijima, S.; Sakurai, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 547 ; (b) Okano, K.; Morimoto, T.; Sekiya, M. J. Chem. Soc.; Chem Commun. 1984, 883 ; Alkylation de sels d'iminiums pr-forms: (c) Danishefsky, S.; Kitahara, T.; McKee, R.; Schuda P. F. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6715 ; (d) Moumn, R.; Denise, B.; Guitot, K.; Rudler, H.; Lavielle, S.; Karoyan, P. Eur. J. Org. Chem. 2007, 1912.

40

De faon remarquable, ces ractions d'alkylations ont pu tre tendues aux iodures dalkyle

primaires "non SN1 actifs", moyennant une mdiation par le trifluoaroctate d'argent.58

Pour finir, les EESs sont galement capables d'attaquer des htro-lments lectrophiles tels

que les drivs halogns (Br2, Cl2, I2, NXS,59 et "F+"60 soufrs et slnis (PhSCl, PhSeCl),61

ou encore azots (Cl-N=O, PhN=O, azo-dicarboxylates) [Schma I.9 (b)].62

L'incorporation d'un atome d'oxygne lectrophile est galement possible. Ceci est illustr par

l'poxydation des nolates silyls par l'acide mta-chloro perbenzoque (m-CPBA),

dcouverte par l'quipe de Rubottom en 1974, qui constitue une mthode lgante et efficace

d'accs aux -hydroxy ctones ou esters, et/ou leurs thers silyls [Schma I.9 (g)].63a

Cette mthode a t tendue d'autres ractifs oxygns lectrophiles tels que les N-

sulfonylaxaziridines63b et les composs nitroso Ar(R)N=O.63c

Le dimthyldioxirane, utilis en solution dans l'actone, s'est galement montr un agent

d'poxydation trs performant des nolates silyls. Le sous-produit faisant suite au transfert

d'oxygne tant dans ce cas une simple molcule d'actone, la mthode est donc

particulirement douce. Cette caractristique a permis d'viter le rarrangement survenant

habituellement avec les autres agents d'poxydation,63a-b et par consquent l'intermdiaire

silyloxy poxyde a pu tre isol de faon quantitative (Schma I.11).63d Cette contribution

montre clairement que la ractivit dun ther dnol obt aux mmes principes que celle

dun alcne.

58 Jefford, C. W.; Sledeski, A. W.; Lelandais, P.; Boukouvalas, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1855. 59 (a) Reuss, R. H.; Hassner, A. J. Org. Chem., 1974, 39, 1785 ; (b) Rubottom, G. M.; Mott, R. C.; Juve H.D. Jr. J. Org. Chem. 1981, 46, 2717 ; (c) Angibaud, P.; Chaumette, J. L.; Desmurs, J. R.; Duhamel, L.; Pl, G.; Valnot, J. Y.; Duhamel, P. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1919 ; (d) Zhang, Y.; Shibatomi, K.; Yamamoto, H. J. Chem. Chem. Soc. 2004, 126, 15038. 60 (a) Umemoto, T.; Nagayoshi, M.; Adachi, K.; Tomizawa, G. J. Org. Chem. 1998, 63, 3379. (b) Shibata, N.; Suzuki, E.; Asahi, T.; Shiro, M. J. Chem. Chem. Soc. 2001, 123, 7001. (c) Cahard, D.; Audouard, C.; Plaquevent, J.-C.; Roques, N. Org. Lett. 2000, 2, 3699. 61 (a) rf. 49a (sulfnylation). (b) I. Ryu, S. Murai, I. Niwa, S. Sonoda, Synthesis 1977, 874 (slnylation) 62 (a) Ciganek, E.; Organic Reactions, Vol. 72, Edited by Scott E. Denmark et al. 2008, pp 1-366, Organic Reactions, Inc. Published by John Wiley & Sons, Inc. (b) Sasaki, T.; Ishibashi, Y.; Ohno, M. Chem. Lett. 1983, 863. 63 (a) Rubottom, G. M.; Vazquez, M. A.; Pelegrina, D. R. Tetrahedron Lett. 1974, 15, 4319 ; (b) Davis, F.A.; Sheppard, A.C. J. Org. Chem. 1987, 52, 955 ; (c) Momiyama, N.; Yamamoto, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2986 ; (d) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Wang, X. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6497.

41

Schma I.11

Les fluoration, amination et hydroxylation lectrophiles dEESs mritent une mention

particulire puisqu linstar des protonation, aldolisation/Mannich et des ractions de type

Mukaiyama-Michael, des versions catalytiques nantioslectives de ces transformations ont

pu tre dveloppes.64,65,66

Notons pour finir que les EESs affichent une ractivit complmentaire qui leur permet

d'attaquer les lectrophiles neutres mentionns prcdemment. Cette ractivit s'exprime

grce une activation nuclophile du silicium par des anions tels que MeLi, tBuOK ou

R4N+F-, qui conduit la gnration d'intermdiaires silicates hypervalents et/ou d'nolates

mtalliques ou d'ammoniums [Schma I.9 (h)].67 Cette approche est avantageuse car elle

permet de former des nolates trs nuclophiles de faon rgiocontrle et parfois catalytique

tout en vitant l'utilisation de bases fortes telles que les amidures.

Le mcanisme ractionnel des ractions d'addition lectrophiles des nolates silyls

reprsentes dans les schmas I.9-11 est simple et s'apparente aux additions des alcnes: le

nuage lectronique de l'ther d'nol attaque le centre lecrophile, et le carbocation

64 Fluoration: Ishimaru, T.; Shibata, N.; Horikawa, T.; Yasuda, N.; Nakamura, S.; Toru, T.; Shiro, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4157. 65 Amination: (a) Yamashita, Y.; Ishitani, H.; Kobayashi, S. Can. J. Chem. 2000, 78, 666 ; (b) Evans, D. A.; Johnson, D. S. Org. Lett. 1999, 1, 595 66 Hydroxylation: (a) Zhu, Y.; Tu, Y.; Yu, H.; Shi, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7819. (b) Adam, W.; Fell, R. T.; Stegmann, V. R.; Saha-Moller, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 708. 67 (a) Kuwajima, I.; Nakamura, E. Acc. Chem. Res. 1985, 18, 181 ; (b) Chuit, C.; Corriu, R. J. P.; Reye, C. J. Organomet. Chem. 1988, 358, 57 ; (c) Cahard, D.; Duhamel, P. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1023 ; (d) Ooi, T.; Maruoka, K. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 57 ; (e) Brire, J. F.; Oudeyer, S.; Dalla, V.; Levacher, V. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 1696.

42

dvelopp est stabilis par l'oxygne pour conduire un intermdiaire siloxoxium. L'atome de

silicium de cette entit s'apparente alors un cation silylium et est rendu extrmement

lectrophile ; il est alors captur de faon irrversible par un anion du milieu ractionnel, soit

un anion driv du catalyseur et/ou de l'agent lectrophile, ou alors une fonction basique du

produit de la raction (Schma I.12).

Schma I.12

I-2-4-2- Utilit des thers d'nol silyls (EESs) en synthse organique: exemples

bibliographiques de ractions originales

Les EEs et les actals de ctnes silyls participent galement de nombreuses autres

ractions n'tant pas ncessairement sous le contrle de mcanismes d'additions lectrophiles.

L'une de ces transformations est le rarrangement sigmatropique [3,3] d'actals de ctne

silyls drivs d'esters allyliques, communment appel rarrangement de Claisen-Ireland, et

qui conduit aux acides carboxyliques ,-insaturs.68

Plusieurs ractions des nolates silyls faisant intervenir des complexes du palladium

occupent une place de choix en synthse organique : la deshydrodsilylation dcouverte par

Saegusa conduisant des nones (l'inverse de l'hydrosilylation prcdemment mentionne

Tableau I.2 entre 5),69 l'-allylation70 et l'-arylation71 de carbonyles par pigeage de

complexes cationiques -allyliques et de complexes arylpalladis, respectivement.

68 (a) Ireland, R. E.; Mueller, R. H.; Willard, A. K. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2868 ; (b) Ireland, R. E.; Varney. M. E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3668. 69 (a) Ito, Y.; Hirao, T.; Saegusa, T. J. Org. Chem. 1978, 43, 1011 ; (b) Fleming, I.; Paterson, I. Synthesis 1979, 736 ; (c) Minami, I.; Takahashi, K.; Shimizu, I.; Kimura, T.; Tsuji, J. Tetrahedron 1986, 42, 2971.

43

Nous terminerons cet tat des lieux bibliographique en discutant la raction de Conia-ne qui,

dans la version discute ici, concerne l'attaque, essentiellement intramolculaire, d'un EES sur

une triple liaison active par un complexe acide de Lewis alcynylophile. Cette raction sera

particulirement dtaille puisqu'elle utilise les thers d'nol silyls et met en jeu l'activation

carbophile des triples liaisons, deux thmes majeurs dans ce travail de thse.

Cette raction a t publie pour la premire fois en 1985 par lquipe de Conia pour pallier

aux limites de la raction pionnire, qui seffectuait thermiquement trs haute temprature

directement partir des ctones.72 La raction na depuis cess dtre tudie et amliore par

plusieurs groupes de recherche, et simpose aujourdhui comme une mthode extrmement

prcieuse pour la synthse de ctones monocycliques, bicycliques fusionnes et spiraniques,

ainsi que pour laccs des systmes bicyclo[m.n.o]alcnones complexes qui constituent le

squelette de cur de nombreux produits dintrt pharmacologique.

La premire variante de cette raction de carbocyclisation fut dveloppe au moyen dune

activation stoechiomtrique par le HgCl2, donnant accs un carbocycle vinylique

mercurique pouvant tre non seulement proton (protodmercuration), mais galement pig

par diffrents types dlectrophiles [NBS, CO + MeOH, CH3C(=O)Cl] avec rtention de la

gomtrie de lalcne (Schma I.13).73 Les quelques substrats tests dans ces travaux

prliminaires semblaient montrer que le processus tait limit lutilisation dalcynes

terminaux et silyls, et aux modes de cyclisation 5- et 6-exo-dig ; les substrats tant

susceptibles de fournir des cyclisations 5-endo-dig et 7-exo-dig demeurent inertes, et les

cyclisations 6-endo nentrent pas en comptition avec les fermetures de cycle 5-exo dans les

substrats de type (Cf Schma I.13). Dun point de vue mcanistique, un certain nombre

dobservations exprimentales ainsi quune analyse par spectroscopie RMN 1H des produits

deutris et intermdiaires mercuriques ont conduit les auteurs proposer un processus de syn

carbomercuration. Celui-ci aurait pour origine une trans-mtallation silicium-mercure trs

70 (a) Tsuji, J.; Minami, I.; Shimizu, I. Chem. Lett. 1983, 1325 ; (b) Tsuji, J.; Takahashi, K; Minami, I.; Shimizu, I. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4783 ; (c) Behenna D. C.; Stoltz B. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15044. 71 (a) Kuwajima, I.; Urabe H. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6831 ; (b) Chae, J.; Yun, J.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2004, 6, 4809 ; (c) Carfagna, C.; Musco, A.; Sallese, G.; Santi, R.; Fiorani T. J. Org. Chem. 1991, 56, 261; (d) Galarini, R.; Musco, A.; Pontellini, R.; Santi, R. J. Mol. Catal. 1992, 72, L11. (e) Liu X.; Hartwig J. F. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5182 ; (f) Bellina, F.; Rossi, R. Chem. Rev. 2010, 110, 1082. 72 Conia, J.-M.; Le Perchec, P. Synthesis 1975, 1. 73 (a) Drouin, J.; Boaventura, M.-A.; Conia, J.-M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1726. (b) Drouin, J.; Boaventura, M.-A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3923. (c) Boaventura, M.-A.; Drouin, J.; Theobald, F.; Rodier, N. Bull. Chim. Soc. Fr. 1987, 1006. (d) Boaventura, M.-A.; Drouin, J. Bull. Chim. Soc. Fr. 1987, 1015.

44

rapide, conduisant un nolate mercurique (O-Hg et/ou C-Hg) qui activerait alors lalcyne de

faon intramolculaire pour conduire la cis addition (Schma I.13).

Schma I.13

Ces travaux pionniers ont t repris par le groupe de Forsyth.74 Les limitations aux alcynes

terminaux/silyls et aux cyclisations 5- et 6-exocycliques ont t confirmes, mais lextension

de la gamme des substrats utilisables a t dmontre, notamment avec la description des

premiers exemples de spirocyclisation et de cyclisations 6-exo de substrats . En outre, ces

tudes ont permis dapporter des claircissements mcanistiques - lanalyse dtaille de la

cyclisation de plusieurs substrats a dmontr la mise en uvre dun mcanisme de

carbocyclisation anti, dans lequel le mercure active spcifiquement la triple liaison, qui sous

sa forme complexe est ensuite attaque par lnolate silyl (Schma I.14).

Schma I.14

Ce chemin ractionnel est analogue ceux communment admis en chimie des mtaux

carbophiles (or, platine, palladium).75 La contradiction mcanistique avec les travaux initiaux

de Conia et Drouin na pas t commente par ces auteurs.

Les premiers exemples catalytiques de ces carbocyclisations ont t dcrits par lquipe

dIwasawa laide de complexes pentacarbonyls du tungstne W(CO)5.(L), soit prforms

74 a) Forsyth, C. J.; Clardy, J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3497; b) Huang, H.; Forsyth, C. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 2773; c) Huang, H.; Forsyth, C. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 5746 75 a) Frstner, A.; Davies, P. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3410; b) Li, Z.; Brouwer, C.; He, C. Chem. Rev. 2008, 108, 3239 ; c) Gorin, D. J.; Toste, D. F. Nature 2007, 446, 395 ; d) Gorin, D. J.; Sherry, B. D.; Toste, D. F. Chem. Rev. 2008, 108, 3351 ; e) Arcadi, A. Chem. Rev. 2008, 108, 3266 ; f) Jimnez-Nez, E.; Echavarren, A. M. Chem. Rev. 2008, 108, 3326 ; g) Shen H. C. Tetrahedron 2008, 64, 3885 ; h) Hashmi, A. S. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 5232 ; i) Das, A.; Md, S.; Sohel, A.; Liu, R. S. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 966 ; j) Bandini, M. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1358 ; k) He, H.; Zhoy, Y.; Liu, H. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 897 ; l) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68, 8079.

45

par irradiation photochimique, soit forms in situ par activation photochimique de W(CO)6.76

Bien que leur mthode est peu accessible la communaut scientifique du fait du caractre

exotique de [W(CO)6] et de la contrainte photochimique, Iwasawa et ses collaborateurs ont

incontestablement apport les amliorations les plus spectaculaires cette carbocyclisation.

Certaines de ces amliorations dcoulent de la particularit du tungstne qui, l'inverse du

mercure et de l'or qui sera discut aprs, peut tablir un quilibre entre le complexe 2 [W]-

alcyne initialement form et un complexe vinylidne, qui ne peut alors induire qu'une

cyclisation endo (Schma I.15). Cette spcificit implique que la mthode s'adresse

essentiellement aux alcynes terminaux et, l'inverse du mercure, facilitera les modes de

cyclisation endocyclique.

Schma I.15

Les principales avances permises par ce systme activant sont noncs ci-dessous: 1) - les

premiers exemples de cyclisations 5-endo ont t dcrits79a,d ; 2) - les premiers exemples de

carbocyclization 6-endo ont t dcrits partir des substrats "" qui taient jusqu'alors admis

comme tant davantage propices la cyclisation 5-exo,76-77 grce au dveloppement de

conditions opratoires complmentaires permettant dorienter la rgioslectivit 5-exo ou 6-

endo des substrats (Schma I.16)79a-c ;

76 (a) Maeyama, K.; Iwasawa, N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1928 ; (b) Iwasawa, N.; Maeyama, K.; Kusama, H. Org. Lett. 2001, 3, 3871 ; (c) Kusama, H.; Yamabe, H.; Iwasawa, N. Org. Lett. 2002, 4, 2569 ; (d) Iwasawa, N.; Miura, T.; Kiyota, K.; Kusama, H.; Lee, K.; Lee, P. H. Org. Lett. 2002, 4, 4463 ; (e) Onisawa, Y.; Hara, M.; Hashimoto, T.; Kusama, H.; Iwasawa, N. Chem. Eur. J. 2010, 16, 10785.

46

Schma I.16

3) - les premiers exemples de processus cascade ont t dvelopps, notamment par le biais

dune squence lgante de double carbocyclisation 5-exo/6-endo initie par une ne-

carbocyclisation (formation transitoire de I.69) partir dun substrat diynique (Schma

I.17)79c ;

Schma I.17

4) - au moyen de lutilisation judicieuse de dienoxy silanes, des alcynes internes ont pu tre

utiliss avec succs pour la premire fois, dans une nouvelle catgorie de ractions en cascade

conduisant des systmes complexes de type bicyclo[3.3.0]octane et bicyclo[5.3.0]dcane

selon des processus formels de cycloaddition [4+1] et, lorsque R3 est un vinyl, [4+3] (Schma

I.18).79e Pour ces ractions cascades lorsque R3 est un alkyl, un driv du rhnium -

ReCl(CO)5- a dmontr une efficacit suprieure aux drivs du tungstne.

47

Schma I.18

Plus rcemment et dans la mouvance des innombrables travaux portant sur lactivation de

triples liaisons par les complexes dor, ces derniers ont t utiliss avec succs dans ces

ractions de carbocyclisation. Ces travaux ont t initis par Toste et ses collaborateurs qui se

sont limits lutilisation des sels dor(I) stabiliss par des ligands PPh3.77,78 En prsence dun

alcool comme source externe de proton qui semble tre essentiel, les premires cyclisations 5-

endo dalcynes internes "non biaiss (Cf Schma I.18 pour l'utilisation de substrats biaiss)"

ont notamment t dcrites 40C.77 Ces ractions de carbocyclisation, jusqualors limites

aux EES drivs de ctones et daldhydes, ont ensuite t tendues des EESs drivs

damides et de carbamates (actals de ctnes silyls mixtes N,O).78 La forte ractivit de ces

substrats a rendu possible pour la premire fois la cyclisation 5-exo dalcynes internes tels que

1.78b, qui opre temprature ambiante; nanmoins les rendements sont sensiblement

infrieurs ceux obtenus partir des alcynes terminaux, cause dune protodsilylation

rapide des substrats qui sont intrinsquement sensibles (Schma I.19).

Schma I.19

En considrant le bnfice des ligands stabilisants encombrs et/ou sigma donneurs, le groupe

de Barriault a lev cette limitation. Ces auteurs ont report qu' l'aide de carbnes de type IPr

77 Staben, S. T.; Kennedy-Smith, J. J.; Huang, D.; Corkey, B. K.; Lalonde, R. L.; Toste, F. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 5991. 78 Minnihan, E. C.; Colletti, S. L.; Toste, F. D.; Shen, H. C. J. Org. Chem. 2007, 72, 6287.

48

il tait possible de cycliser de faon efficace avec une excellente slectivit 5-exo des

substrats quips non seulement d'alcynes terminaux (comme Toste77-78), mais galement et

surtout, pour la premire fois, d'alcynes internes. Comme Iwasawa prcdemment (Cf

Schma I.16), ces auteurs ont galement montr qu'il tait possible de favoriser la

rgioslectivit inverse et inhabituelle 6-endo-dig, lorsque l'or est stabilis par des phosphines

trs encombres de Buchwald (Cf Schma I.20).79 De faon remarquable, les deux variantes

de ces ractions oprent dans des conditions trs douces et simples, des tempratures

infrieures ou gale l'ambiante et sans source externe de proton.

Schma I.20

Barriault et son quipe se sont galement focaliss sur la synthse de ctones bicycliques

pontes de type bicyclo[m.n.1]alcnones, qui constituent la charpente de nombreux produits

d'intrt pharmacologique, en optimisant des conditions pour la cyclisation 6-endo des

prcurseurs monocycliques " ' " parents 1.83.80 Cette classe de transformation n'avait t que

trs peu tudie auparavant, notamment par Iwasawa (Cf Schma I.17) et avait montr une

restriction aux alcynes terminaux.76a En prsence de 2 mol% d'un complexe d'or stabilis par

une phosphine volumineuse telle que le Johnphos, les ractions parasites observes avec les

phosphines moins encombres sont supprimes et les composs dsirs 1.84 sont obtenus

avec d'excellents rendement temprature ambiante et sans source externe de proton ; la

mthode est trs gnrale.80 Cette chimie a t tendue une squence tandem "one-pot" au

cours de laquelle l'ther d'nol 1.87 est gnr pralablement la carbocyclisation par une

cycloaddition 4 + 2 thermique (Schma I.21).81

79 Barab, F.; Levesque, P.; Korobkov, I.; Barriault, L. Org. Lett. 2011, 13, 5580. 80 Barab, F.; Btournay, G.; Bellevance, G.; Barriault, L. Org. Lett. 2009, 11, 4236. 81 Sow, B.; Bellevance, G.; Barab, F.; Barriault, L. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1007.

49

Schma I.21

Lquipe de Sawamura a dvelopp une classe particulire de ligands tris-thynylphosphine

quips dune extrmit trs encombre de type tris-arylsilyl. Une fois lis un sel dor, ces

ligands imposent au complexe organomtallique une cavit troite ayant la capacit unique

dacclrer trs fortement des ractions dadditions nuclophiles intramolculaires dalcynes,

en forant le rapprochement du nuclophile et de lalcyne -activ.82 Cette approche est

particulirement prometteuse pour les cyclisations difficiles et notamment pour la formation

de cycles de tailles suprieures 6 chanons. La preuve de concept de cette acclration

entropique a t dmontre avec les premiers exemples de carbocyclisation rgioslective 7-

exo de -cto esters connects un alcyne terminal82a et de cyclisations 5-exo/6-endo de

substrats analogues porteurs d'une fonction d'alcyne interne.82b Ces travaux se sont poursuivis

en sintressant aux ractions des EESs 1.89 (n = 1), et, en cohrence avec les rsultats

dorigine,82a une large gamme de cyclisations 7-exo trs efficace conduisant 1.90, oprant

dans des conditions remarquablement douces et dans des conditions de dilution raisonnable

(0.02 M) a t reporte, mais nanmoins uniquement partir dalcynes terminaux (Schma

I.22, partie gauche).83

82 (a) Ochida, A.; Ito, H.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16486 ; (b) Ito, H.; Makida, Y.; Ochida, A.; Ohmiya, H.; Sawamura, M. Org. Lett.. 2008, 10, 5051. 83 Ito, H.; Ohmiya, H.; Sawamura, M. Org. Lett.. 2010, 12, 3480.

50

Schma I.22

Ces catalyseurs se sont par la suite avrs inaptes promouvoir la formation de cycles 8

chanons 1.91, lesquels ont finalement pu tre accessibles grce des catalyseurs de seconde

gnration, o lextrmit tris-arylsilyl du ligand est remplace par un motif triaryl mthane

(Schma I.22, partie droite).84

Ds lorigine de sa dcouverte, le potentiel de cette raction de carbocyclisation dEESs en

synthse totale a t reconnu, et la mthode a rapidement t applique, et continu de l'tre,

comme tape cl pour la synthse de composs dintrt biologique tels que 1.92-1.99

(Schma I.23).85

84 Iwai, T.; Okochi, H.; Ito, H.; Sawamura, M. Angew. Chem.; Int. Ed. 2013, 152, 4239. 85 a) Didemnenones A et B: Forsyth, C. J.; Clardy, J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3497 (rf 71a) ; b) Spirojatamol et Erythrodiene: Huang, H.; Forsyth, C. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 2773 (rf 71b); c) Triforienols A et B: Huang, H.; Forsyth, C. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 5746 (rf 71b); d) Hispidospermidin: Frontier, A. J.; Raghavan, S. T.; Danishefsky, S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6686 ; e) Lycopladine A: Staben, S. T.; Kennedy-Smith, J. J.; Huang, D.; Corkey, B. K.; Lalonde, R. L.; Toste, F. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 5991 (rf 74) ; f) Fawcettimine: Linghu, X.; Kennedy-Smith, J. J.; Toste, F. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7671 ; g) Platensin: Nicolaou, K.C.; Tria, G. S.; Edmonds, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 1780.

51

Schma I.23

Pour finir, ces travaux ont culmin avec la description de variantes catalytiques

nantioslectives trs performantes, dveloppes dans lquipe de Toste laide de complexes

chiraux du palladium et de lor Schma I.24.86 Les deux approches se sont avres

complmentaires. Les complexes chiraux de palladium ont fourni d'excellentes stro-

inductions dans la carbocyclisation des silyloxy nynes terminales, et n'ont donn aucune

ractivit dans les cyclisations des substrats alcynes internes, alors que les complexes

chiraux d'or se sont rvls ractifs avec toutes les gammes de substrats mais n'ont assur un

bon nantiocontrle qu'avec les thers d'nol connects un alcyne interne.

86 Brazeau, J. F.; Zhang, S.; Colomer, I.; Corkey, B. K.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 2742.

52

Schma I.24

I-2-4-3- Implication des thers d'nol silyls (EESs) en chimie des ions N-acyliminiums

Depuis les premiers exemples d-amidoalkylation dthers dnol silyls par des N,O-actals

acycliques dcrits par Danishefski en 1980,87 de nombreux articles traitant de la ractivit des

thers dnol silyls vis--vis des ions N-acyliminiums, et illustrant lintrt de cette chimie,

ont t reports dans la littrature.88 Ces ractions (qui correspondent une variante

particulire de la raction de Mannich) ont t largement tudies par la communaut

scientifique, car elles permettent un accs rapide de nombreuses structures

polyhtrocycliques. Ceci est notamment du au fait de lutilisation dthers dnol

fonctionnaliss, et/ou facilement modifiables suite la raction de Mannich. Dans ce

paragraphe bibliographique, nous avons choisi de discuter quelques exemples reprsentatifs

de telles -amidoalkylations, procdant par voies inter- et intramolculaires, en pointant des 87 S. Danishefsky, M. Prisbylla, B. Lipisko, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 805. 88 Revues faisant autorit dans ce domaine : (a) W. N. Speckamp, M. J. Moolenaar, Tetrahedron 2000, 56, 3817. (b) A. Yazici, S. G. Pyne, Synthesis 2009, 339. (c) A. Yazici, S. G. Pyne, Synthesis 2009, 513.

53

travaux s'tant situs dans un contexte de synthse de produits naturels et/ou d'analogues

potentialit biologique.

I-2-4-3-a Ractions intermolculaires des thers dnol silyls dans la chimie des ions N-

acyliminiums :

Au cours de ces dernires annes, les 2-trialkylsilyloxyfuranes 1.104 et leurs analogues

htrocycliques cinq chanons les silyloxythiophnes et silyloxypyrroles89 ont t utiliss

comme des ractifs flexibles pour la prparation de composs d'intrt biologiques

nantiomriquement purs, parmi lesquels nous pouvons citer les homo-pumiliotoxines et les

alcalodes du Stemona. Ces motifs ont la particularit de se comporter comme des anions

masqus de la butyrolactone ,-insature et ce titre participent dans des ractions

dadditions vinylogue avec diverses partenaires ractionnels lectrophiles (Schma I.25).

Schma I.25 : les trialkylsiloxy furanes : anions masqus de butyrolactones conjugues

Les ractions d'-amidoalkylation vinylogues des trialkylsilyloxyfuranes par les ions N-

acyliminiums ont ainsi t amplement tudies par diffrents groupes de recherche sous

diffrentes conditions ractionnelles. Les exemples les plus reprsentatifs sont illustrs et

discuts ci-dessous.

Lquipe de S. F. Martin a t la premire stre intresse au sujet. Ces auteurs ont montr

quen prsence d1 quivalent de BF3-OEt2 -78C, le couplage du trimthylsilyloxyfurane

(TMSOF) 1.107a et du 1-(tert-butyldimthylsilyloxy)-3-mthylfurane 1.107b avec lion N-

acyliminium driv du 1-benzyloxycarbonyl 2-thoxy pyrrolidine 1.108a seffectuait avec de

bons rendements et des rapports diastroisomriques de 8.5 :1 et 6 :1 respectivement en

faveur de lisomre threo 1.109 (Schma I.26).90 Peu de temps aprs Morimoto et ses

collaborateurs ont montr que la diastroslection threo pouvait tre amliore pour atteindre

des rapports threo/erythro denviron 10:1 (avec de trs bons rendements) lorsque les ractions

89 (a) G. Casiraghi, G. Rassu, Synthesis 1995, 607; (b) G. Rassu, F. Zanardi, L. Battistini, G. Casiraghi, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 109.

90 S. F. Martin, J. W. Corbett, Synthesis 1992, 55-57.

54

taient conduites dans l'ther thylique -78C.91 Plusieurs acides de Lewis diffrents

(Sn(OTf)2, TMSOTf), dont les charges nont pas t prcises, ont conduit cet excellent

rsultat. La strochimie des adduits a t tablie par spectroscopie RMN 1H (expriences

NOE) partir de lactames bicycliques obtenus suite une squence dhydrognation

catalytique du motif butyrolactone / rarrangement lactone-lactame bicyclique (Cf Schmas

I.29-32, Schmas I.34-35), et confirme par des structures aux RX.90

L'quipe de Martin a par la suite approfondi son tude, en utilisant cette fois des

dinoxysilanes TIPS 1.107c-f plus encombrs et diversement mthyls sur les 3 positions

vacantes du noyau furane.92 Cette tude a montr que :1)-lutilisation du facteur strique TIPS

versus TMS/TBS amliore significativement la diastroslectivit de la raction de Mannich

2)-lintroduction dun mthyle diminue ostensiblement le diastrocontrle de faon plus ou

moins marque selon son positionnement, 3)-la diastroslectivit continue de baisser avec

laugmentation du nombre de mthyles port par le furane (Schma I.26).

Schma I.26 : Travaux pionniers dans le couplage de Mannich entre des

trialkylsiloxyfuranes et des ions N-acyliminiums - diastroslectivit threo

Ces drivs de type silyloxyfuranes permettent donc dinduire une diastroslectivit

intrinsquement threo dans la raction d'-amidoalkylation vinylogue sur des ions N-acyl

pyrroliniums, cette dernire pouvant tre module par des effets striques travers les

groupes R2, R3 et R4 (Schma I.26).

91 Y. Morimoto, K. Nishida, Y. Hayashi, Tetrahedron Lett.1993, 34, 5773-5776. 92 S. F. Martin, K. J. Barr, D. W. Smith, S. K. Bur, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6990.

55

La prfrence strochimique threo de cette raction de Mannich vinylogue a t examine

par une tude thorique visant comparer les niveaux dnergies relatives des quatre

diffrents tats de transition les plus plausibles (Diels-Alder threo A et erythro C, ouverts

threo B et erythro D),93 via un systme modle qui a retenu comme motifs structuraux un

groupe mthoxycarbonyle sur l'atome d'azote de lion pyrrolinium et un groupe 2-mthoxy sur

le furane. Bien que ltat de transition A soit apparu comme le plus cohrent avec les e