Thrombose et

cancer en

oncogériatrie

Dr BENGRINE LEFEVRE

Centre Georges François Leclerc

lbengrine@cgfl.fr

Contexte

• Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 1- liés au cancer

• localisation tumorale primaire:

pancréas +++, estomac, cerveau, colon, ovaire, poumon, rein , vessie

hémopathies: myelome, lymphome, LAM

• stade tumoral avancé / histologie: extension métastatique ( x 10 à 20 le risque de thrombose / forme localisée)

• délai de survenue par rapport au diagnostic de cancer : dans les 3 voire les 6 premiers mois

Contexte 2

• Facteurs de risque de MTEV chez patients

cancéreux: 2- liés au patient

– Age avancé

– Femme

– Ethnie

– Immobilisation, stase veineuse, compression

extrinsèque des axes veineux ……

– Comorbidité associée: IMC, infection, IR, anémie ..

– ATCD de MTEV personnelle

– Thrombophilie constitutionelle associée

Contexte 3

• Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 3- liés aux traitements • Hospitalisation de longue durée

• Chirurgie carcinologique

• Traitement du cancer:

Chimiothérapie

Hormonothérapie

Molécule antiangiogénique: bevacizumab, ….

Molécule immunomodulateur: thalidomide, lenalidomide

• Administration : EPO

• Transfusion de plaquettes ou GR

• Cathéter veineux central : entre 27 et 66%,

souvent asymptomatique

Recommendations

• Augmentation croissante du nombre de publications spécifiques thrombose et cancer

• Publications de recommendations

ASCO (2007-2013), NCCN ( 2008), ESMO (2008), AIOM , FNCLCC , ACCP (2012), AFSSAPS ( 2009).

Élaborées à l’initiation du Groupe Francophone de thrombose et Cancer (GFTC), collaboration AMC (Academic medical cancer), UMCG ( university medical center Groningen) et le support méthodologique de Institut Francais du Cancer ( INCa). JTH 2013, 11: 56-70 et JTH 2013 , 11: 71 -80. D. Farge , P. Debourdeau et al. ( Hopital St Louis Paris)

PAS DE RECOMMENDATIONS SPECIFIQUES SUJETS AGES (ni chapitre)

Adhésion aux recommendations chez les plus de

65 ans

Stock et al. PLOS one 2014

950 patients multicentriques suisse

Traitement de TVP documentée

1- Traitement initial : J1-J10

- HBPM recommandée pour le traitement initial de la TVP (1B)

CANTHANOX Enoxaparine (150 U/Kg /j , 3 mois)

CLOT Dalteparine ( 200 U/kg/j 1 mois puis 150 U/kg/j , 6 mois)

ONCENOX Enoxaparine (150 U/Kg/j ou 100 U/Kg /j, 6 mois)

LITE Tinzaparine ( 175 U/Kg/j 3 mois)

Après 3 à 6 mois , réduction significative de l’incidence des récidives

thromboemboliques dans le groups HBPM ( RRR 46%) ( vs AVK), les

incidences d’hémorragie majeure et de mortalité globale ne semblent

pas influencés par le traitement.

- Fundaparinux et HNF peuvent être utilisées ( 2D), avec une

préférence pour fondaparinux pour sa practabilité

- Thrombolyse : à proposer au cas par cas, en s’assurant de l’absence

de contre indication ou de risque hémorragique (métastase cérébrale),

(avis expert)

- Filtre veine cave ( VCF) n’est indiqué que (avis expert):

*si CI anticoagulant

*si récidive de EP malgré une anticoagulation efficace

avec réévaluation régulière de la CI avec reprise

éventuelle du traitement

anticoagulant

* non recommandé en prévention primaire

Traitement de TVP documentée

2- Traitement prolongé :

J10-J90 et au long court (> 3 mois)

- HBPM préféré aux AVK ( 1A)

- Durée par HBPM devrait être de 3 mois , mais dans

plusieurs études la durée était de 6 mois ( 1A)

- Après 3 - 6 mois (avis expert) la décision de l’arrêt ou de la

poursuite du traitement doit se faire:

*sur évaluation bénéfice /

risque,

*tolérance,

*activité du cancer

*préférence du patient

Napolitano et al, JCO 2015: risque de récidive au delà de 6 mois dépend du résidu

Quel traitement

Thrombose en cancérologie et AVK

X 4

Discussion : la Cochrane

Traitement de la récidive de TVP ,

patient sous traitement anticoagulant

3 options sont à considérer (avis expert)

1- patient sous AVK: changer pour HBPM dose adaptée au poids

2- patient sous HBPM:

•poursuivre par HBPM, en augmentant la dose de 25% ou en

ajustant la dose au poids du patient ( si il recevait une dose non

thérapeutique)

•réévaluation 5 à 7 jours après le changement;

si amélioration clinique la même dose est poursuivie

si absence d’amélioration clinique: mesure AFXa pour

estimer la dose

nécessaire

3- Insertion VCF

TVP documentée, Cancer et NACO Pradaxa, Xarelto, Eliquis

• Les experts reconnaissent à ce jour certains bénéfices potentiels des NACO pour le traitement de la TVP/EP.

• les études publiées pour le traitement de la TVP/EP , ont inclus un sous-groupe de patients avec cancer actif, mais n’ont pas comparé à HBPM seule.

1- Rivaroxaban ( Xarelto) Einstein DVT et EP et Extension Einstein DVT X 118 (6.8%) S 89 (5.2%)

sous groupe, pas différence efficacité ( 3,4%- 5,6%) et saignement ( 14,4% - 15,9%)

Einstein EP X 111 (4.7%) S 109 (4.5%)

sous groupe trop petit

Einstein extension X 4.7% P 4.4%

2- Dabigatran ( Pradaxa) Recover TVP , Sous groupe : pas de différence efficacité (3,1% - 5,1%)

• Apixaban (Eliquis) (Levine JTH 2012) (Phase II versus Placebo) Prévention K chimiothérapie 12 semaines / Placebo. Bien toléré

• Cependant le groupe GFTC considère qu’il est trop

prématuré pour donner des recommandations, nécessité d’études dessinées spécifiquement chez ces patients. Recommandation contre l’utilisation de ces NACO , nécessité d’études.

• Absence d’antidote si syndrome hémorragique, • Surveillance de la fonction rénale, • Possibles interactions médicamenteuses avec certains

chimiothérapies ( molécules inhibiteur ou inducteur substrat P-gP, Cyp 3A4)

• Problème tolérance chez les patients avec tr digestifs ( vomissements…..)

Siegal DM et al; 2012. Carrier M et al, JTH 2013. Levine M JCO 2009. Levine M et al JTH 2012

Prévention de la thrombose veineuse

1- en milieu chirurgical

• HBPM 1 inj /j ou HNF 3 inj/j

débutée entre 12 et 2h pré-operatoire

et poursuivie au moins 7 à 10j (1A) (HBPM préféré à

HNF)

• Utilisation dose prophylactique risque élevé (1A)

• Poursuite 4 semaines chez patient risque thrombotique

élevé et risque hémorragique faible en chirurgie

laparotomie ( 2B) et laparoscopie ( avis d’expert)

• Prévention méthode mécanique non recommandée en

monothérapie , sauf si CI anticoagulant (2C)

• Pas d’argument pour proposer fondaparinux à la place des

HBPM ( 2C)

• Patient hospitalisé en milieu médical, avec cancer et mobilité réduite

HBPM, HNF ou Fondaparinux (1B)

• Patient recevant chimiothérapie: prévention n’est pas recommandée de

façon systématique (1B)

• K stade avancé ou métastasé avec traitement chimiothérapie et faible

risque hémorragique: prophylaxie de la thrombose veineuse (K pancréas

1B; K poumon 2B)

• Patients traités avec IMiDs ( thalidomide et lenalidomide) + stéroides

et/ou chimiothérapie (doxorubicine) : prévention de la thrombose

veineuse , effets similaires pour AVK ( faible ou thérapeutique dose),

HBPM dose préventive ou faible dose Aspirine (1C).

Prévention de la thrombose veineuse

1- en milieu médical

Cas particuliers

1- Neurochirurgie

- Traitement de la TVP documentée,:

Pas de CI pour anticoagulation si TVP documentée (2C)

Préférence pour HBPM (avis d’expert)

- Prévention de la TV:

HBPM ou HNF débuté en post op (1A)

2- Si IR sévère ( ClC < 30ml/min):

-Traitement TVP documentée:

HNF puis AVK rapidement

ou HBPM dose ajustée à l’activité anti FXa ( avis expert)

-Prévention de la TV: Compression externe ( CME, GCS) et association à

anticoagulation discutée au cas par cas (HNF, avis expert)

3- Thrombopénie

Traitement TVP documentée

- Plaq > 50 G/L et abs de manifestation hémorragique: traitement

habituel anticoagulant

- Plaq < 50 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)

Prévention de la thrombose veineuse

- Plaq > 80 G/L traitement habituel

- Plaq < 80 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)

Thrombose / Cathéter veineux central (CVC).

• Definition : thrombus mural s’étendant du cathéter vers la lumière du vaisseau conduisant à une occlusion partielle ou totale du cathéter, avec ou sans symptomatologie clinique

• Définition varie d’une étude à l’autre

• Prévalence variable : définition de la thrombose sur CVC, moyen de Dg, population étudiée, type de CVC et la méthode de placement.

• Conduit EP ( 10 – 15%), et une perte d’efficacité ( 10%)

• Le risque apparaît pic 4 à 8 semaines

• Le plus souvent asymptomatique

Traitement de la CRT documentée

( cathéter-related thrombosis)

• Pas études prospectives randomisées

• Thrombose symptomatique : anticoagulant minimum 3 mois

HBPM recommandé

AVK peuvent être utilisés (absence d’études comparatives) (avis expert)

• Le CVC peut être laissé en place si : fonctionnel, bien positionné, non infecté et bonne résolution des symptômes

• Que le CVC soit maintenu en place ou enlevé, pas d’étude sur une éventuelle modification de la durée du traitement. ( avis expert)

Prévention de la CRT

( cathéter-related thrombosis)

• Prévention systématique par anticoagulation n’est pas

recommandée (1A)

• CVC doit être positionné (1A),

côté droit,

dans la V Jugulaire,

et la partie distale de l’extrémité du CVC doit

être localisée à la jonction de la

Veine Cave Supérieure et de

l’Oreillette droite.

o 55 patients inclus o Prospectif

o Age > 75ans, âge moyen : 87,9 ± 5,5 ans

o Clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50mL/min avec une Cl. Cr. moyenne = 34,7 ± 11,4 mL/min

o Poids < 65kg avec poids moyen : 52,3 ± 8,6 kg

o Traitement : o tinzaparine 4500 UI anti-Xa/j o enoxaparine 4000UI anti-Xa/j o Durée de traitement : 8j

minimum

Pharmacocinétique

I.Mahé et coll Thrombosis et Haemostasis 2007; 97,4 : 581-586

0,20

< 0,016

200 patients, âge moyen de 85,2±6,9 ans (70 à 102)

ClCr = 51,2±22,9 (20 à 161) Durée moyenne de traitement:

19±10,1 jours et >10 jours (n=145) 3 hémorragies majeures (1,5%):

1 hématome sous-dural fatal (association warfarine, INR>7 entre D10 et D14)

1 AVC (association tinzaparine-aspirine-dipyridamole)

1 hématome membre inférieur post-traumatique

6 décès dont un seul imputable au tt anticoagulant (hématome sous-dural)

Aucune corrélation entre l’activité anti-Xa, l’âge et la ClCr

Tinzaparine en traitement curatif et sujet âgé

Mécanismes physiopathologiques

reliant thrombose veineuse

et cancer

- Smadja D et al. Hematologie 2010; 16 (2): 1-14 - Falanga A et al. JTH 2013; 11: 223-233. - Kuderer N; JCO 2009; 27: 4902-4911 - Meyer G . Pathologie Biologie. 2008; 56: 233-238 - Elalamy I et al. Pathology Biologie 2008; 56: 184-194.

La cellule tumorale va utiliser divers mécanismes pour activer la

coagulation et augmenter la génération de thrombine

CP

CP = Cysteine Protéase Facteur procoagulant du cancer.surexprimé dans certaines tumeurs+++

FT= facteur tissulaire -Constitutif: exprimé par la Cellule Tumorale, -Acquis : exprimé à la surface des cellules vasculaires activées: cellules endothéliales, Mo et fibroblastes…

FT Cellule

tumorale

FIX FIXa

+ FVIIIa

FVIIa

FX FXa

Prothrombine THROMBINE

FVII

+ FVa

FT Mo

Sécrétion d’Héparanase ( dégrade HS de la matrice EC permettant invasion tumorale et métastase)

FT

FIX FIXa

+ FVIIIa

Cellule tumorale

FVIIa

FX FXa

Prothrombine THROMBINE

FVII

+ FVa

FT Cytokines Inflammation IL1, TNFa, VEGF

endothélium

TF PAI1 TM tPA

PAI1 tPA uPA uPAR

Régulateur de la fibrinolyse

FIBRINE Fg

P P

P-Selectine

Plaquettes

P P P

P P

Thrombine, participe à angiogénèse

tumorale

• favorise adhésion CT aux CE

• facilite invasion tumorale en participant à la

dégradation de la matrice extra cellulaire (

héparanase)

• les CT qui fixent la thrombine ( récepteurs PAR) ont

un pouvoir métastasiant

• active les plaquettes et facilite adhésion CT (P-

Selectine) :favorise la survenue de métastase

• stimule la synthèse de fibrine: dépôt dans le stoma

tumoral, développement de néo Vx tumoraux

G Meyer 2008, Pathologie Biologie

Effet de l’héparine

1- Prolifération: H inhibe prolifération des CT et diminue expression d’oncogènes (c-myc,c-fos, …). Angiogénèse ou croissance tumorale: H augmente taux plasmatique de TFPI : inhibe l’action du complexe FT-FVIIa sur l’angiogénèse

2- Métastases et Migration :

- rôle de GG à la surface des CT qui permettent adhésion aux plaquettes et CE , par l’intermédiaire de la P selectine : H (constituée de GG) est un ligant pour la P-sélectine, bloque son interaction avec la CT et réduit les métastases

- Migration de la CT au sein de la matrice EC au delà de la mb basale: H inhibe l’activité héparanase des CT

HBPM, et non le fondaparinux, partage ces activités avec l’héparine

Certains mécanismes sont indépendants de l’activité anticoagulante des Héparines.

TIH

TIH

Conclusion

• Thrombose: évènements fréquents dans la pris en charge des cancers quelque soit l’âge

• Elaboration de recommandations sans tenir compte de l’âge

• Les AVK doivent être limités en prise en charge

• Les HBPM peuvent être utilisés avec une stabilité même en cas d’insuffisance rénale modérée, la tinzaparine a des données de stabilité démontrées en cas d’insuffisance rénale

• Précaution d’emploi pour le fondaparinux

• Pas de consensus pour les NACO de façon général