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Année 2019/2020 N°
Thèse Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État
par
Maxime DESGROUAS Né le 17/02/1990 à Poitiers (86)
ESTIMATION DU DÉBIT DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE À LA PHASE AIGUË DE L’ÉTAT DE CHOC : PLACE DES FORMULES
DYNAMIQUES
Présentée et soutenue publiquement le 2 Juillet 2020 devant un jury composé de : Président du Jury : Professeur Stephan EHRMANN, Médecine Intensive Réanimation, Faculté de Médecine – Tours Membres du Jury : Professeur Pierre-François DEQUIN, Thérapeutique, Faculté de Médecine – Tours Professeur Jean-Michel HALIMI, Thérapeutique, Faculté de Médecine – Tours Docteur Thierry BOULAIN, Médecine Intensive Réanimation, PH, CHR – Orléans Docteur Adrien BIGOT, Médecine Interne, PH, CHU – Tours
Directrice de thèse : Docteur Charlotte SALMON-GANDONNIÈRE, Médecine Intensive Réanimation, PH, CHU – Tours
2
ESTIMATION DU DÉBIT DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE À LA PHASE AIGUË DE L’ÉTAT DE CHOC : PLACE DES FORMULES DYNAMIQUES Introduction. Les formules statiques d’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG)
ne sont pas utilisables chez les patients de réanimation. La place des formules dynamiques,
qui prennent en compte le temps écoulé entre deux mesures de créatinine, est à évaluer. Notre
objectif était de déterminer la formule dynamique ayant le plus faible biais par rapport à la
clairance du iohexol chez les patients de réanimation en état de choc.
Matériels et Méthodes. Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’étude multicentrique Ioxrea,
comparant à la 24e heure l’estimation du DFG par les formules dynamiques à la clairance du
iohexol, avec ou sans correction de la créatinine selon le volume de distribution et le poids
idéal théorique, chez des patients en insuffisance circulatoire.
Résultats. Nous avons évalué 3 formules statiques (Cockroft et Gault, MDRD, CKD-EPI), la
clairance urinaire de la créatinine et 8 formules dynamiques (Jelliffe, Bouchard, Chen, Chiou
et Hsu, Moran et Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Trente-neuf versions de ces différentes
formules après application des facteurs correctifs ont été testées chez 57 patients. La formule
de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique présentait
la meilleure précision à 19,6 mL/min/1,73m2, un coefficient de corrélation à 0,69, un biais
moyen de 11,6 mL/min/1,73m2 (limites d’agrément : -49,6 ; 72,7).
Discussion. Les formules dynamiques d’estimation du DFG peuvent sous-estimer ou
surestimer le DFG de manière importante. La correction de la créatininémie et du volume de
distribution ne sont pas suffisants pour rendre ces formules fiables.
Conclusion. On ne peut pas évaluer le DFG des patients en état de choc par des formules
dynamiques.
Mots clés : insuffisance rénale aiguë, réanimation, choc, formule dynamique d’estimation du
débit de filtration glomérulaire, iohexol, formule de Chen, formule de Jelliffe
3
USE OF KINETIC GLOMERULAR FILTRATION RATE IN SHOCKED PATIENTS Introduction. Static glomerular filtration rate (GFR) formulas are not suitable in critically ill
patients. Kinetic GFR formulas remain to be evaluated. Our objective was to assess which
kinetic GFR formula had the lowest bias compared to iohexol clearance among shocked
patients.
Methods. This study is an ancillary analysis of the multicentric study Ioxrea, comparing at
day one kinetic GFR formulas to iohexol clearance, without or with creatinine correction
according to the volume of distribution and ideal body weight, in patients with shock.
Results. We analyzed 3 static GFR formulas (Cockroft and Gault, MDRD, CKD-EPI),
urinary creatinine clearance and 8 kinetic GFR formulas (Jelliffe, Bouchard, Chen, Chiou and
Hsu, Moran and Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Thirty-nine variants of these formulas
after application of corrective factors were evaluated among 57 patients. Corrected Moran and
Myers formula had the best precision (19.6 mL/min/1.73m2), a correlation coefficient of 0.69,
a mean bias of 11.6 mL/min/1.73m2 (limits of agreement : -49.6; 72.7).
Discussion. Kinetic GFR formulas can under or overestimate GFR. Application of corrective
factors of creatinine or volume of distribution are inefficient to make these formulas reliable.
Conclusion. We can’t use kinetic GFR formulas to estimate GFR in shocked patients.
Keywords : acute kidney injury, AKI, intensive care, shock, kinetic glomerular filtration rate,
kinetic GFR, iohexol, Chen formula, Jelliffe formula
4 Faculté de Médecine – 10, boulevard Tonnellé – CS 73223 – 37032 TOURS Cedex 1 – Tél : 02.47.36.66.00 – www.med.univ-tours.fr 1
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SERMENT D’HIPPOCRATE En présence des Maîtres de cette Faculté,
de mes chers condisciples et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,
je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime
si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères si j’y manque.
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Remerciements A Monsieur le Professeur Stephan Ehrmann, pour avoir suggéré l’évaluation des formules dynamiques et donné la première impulsion à ce projet ; pour m’avoir accepté dans le DESC ; pour votre gentillesse et votre disponibilité. Vous me faites l’honneur de présider ce jury. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin, pour votre gentillesse et votre accessibilité ; pour m’avoir toujours soutenu dans mes choix, quels qu’ils soient. Vous me faites l’honneur de juger ce travail et d’y apporter votre savoir. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi. Vous me faites l’honneur de juger ce travail et d’y apporter votre savoir. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Thierry Boulain. Vous m’avez fait découvrir la Réanimation en tant qu’interne et permis de confirmer ce choix. Je vous considère comme mon Maître et je rejoins votre équipe avec fierté. Vous me faites l’honneur de juger ce travail et d’y apporter votre savoir. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Adrien Bigot, pour m’avoir appris la rigueur d’un interrogatoire et d’un examen clinique exhaustifs. « Elle ne serait pas un peu joufflue cette surrénale ? ». Tu me fais l’honneur de juger ce travail et d’y apporter ton savoir. Je te prie d’accepter mes sincères remerciements. A Madame le Docteur Charlotte Salmon, pour ta gentillesse et ta disponibilité ; pour tes relectures nombreuses et commentaires toujours pertinents. Cette thèse n’aurait pas été possible sans toi et sans l’énorme travail d’amont que tu as réalisé. Merci pour tout. A ma famille. Aux meilleurs parents du monde, qui m’ont tant apporté. A Brosis, Cha & Lélé, mes petites sœurs adorées. A mes grands-parents, pour leur soutien indéfectible et leur amour. A Jérôme, Laëtitia, Alexandre, Gabriel, Stanislas et Sixtine pour tous les bons moments passés ensemble. A Miam Miam, Sarah, Claire, Aude, Chloé, Céline, Mathilde et Marc, pour les RCP, les raclettes, le ti punch & les mojitos, la tache de vin sur ma chemise blanche le jour du gala et les grandes découvertes musicales. A mon Bastien, pilier de mon externat, solide comme un roc, envers et contre tout. Do ya Do ya Do ya ? A tous les co-internes que j’ai rencontrés et avec lesquels j’ai travaillé. A Meustychou, meilleure co-interne & pote dont j’envie la capacité remarquable à soutenir une conversation pendant tout un repas. A Anne-Laure, membre fondateur des Tata Box. A Julien, mon piou-piou de Réa. On n’est pas bien comme ça ? A Wajminou, modèle de gentillesse et de compétence que j’admire. A Chacha, Sarah-my-glass-is-empty, Mathilde et Laëtitia de la Loulou team, parce qu’on a quand même bien rigolé. A Juju ; A Oliv’ ; A Simon & Isaure ;
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Aux copains de Civray, pour tous ces moments passés ensemble, sans répit depuis la maternelle pour certains : Alexandre, ami de la première heure avec lequel j’ai tant partagé ; Jonathan (Eh toi la stomate !) ; Marion & Lucille (comme quoi, il ne faut pas négliger l’effet d’un petit exposé sur l’Egypte) ; Clémence, Caro, Marie, Marie-Alice. Aux Docteurs Jean-Michel Gaujour et Christian Loudin, premiers médecins de mon entourage et certainement causes de ce « et pourquoi pas la médecine ? » qui m’a un jour traversé l’esprit. A l’excellent Professeur Alain Kitzis, source d’inspiration permanente. Grâce à vous, je vais de 5’ vers 3’ (j’avais failli me tromper). A l’équipe de Réanimation Médicale de Poitiers et au Professeur René Robert, à l’origine d’une petite étincelle à l’arrière de ma tête au cours de mon externat : « c’est quand même pas mal la réa ». Aux Docteurs Jean-Louis Levesque, Anne Renault et Louis-Adrien Delarue qui m’ont appris la valeur de l’indépendance médicale et de l’evidence based medicine. A tous ceux qui ont participé à ma formation : Au génial Docteur André Pruna. A Catherine, Catherine, Charlotte, Virginie, à toute l’équipe de Néphrologie de Chartres, premier stage d’interne au souvenir tout particulier. A Alice, Sophie et Natalia, à toute l’équipe de Neurologie de l’hôpital de Blois. Aux Docteurs Patrick Friocourt et Charles-Emmanuel Geoffroy, à l’équipe de Médecine Interne Gériatrique de Blois. A Thierry, Mai-Anh, Dalila, Armelle, Anne, Sophie, François, Grégoire, Marie, Toufik, Nicolas, Isabelle, à toute l’équipe de Réanimation de l’hôpital d’Orléans, pour votre gentillesse et tout ce que vous m’avez apporté. A la Sortun(e) évidemment ! Au Professeur Maillot, à Elisabeth, Adrien et Stéphanie : merci de m’avoir tant appris. La rigueur et la curiosité propres à l’interniste me serviront toujours. A toute l’équipe de Médecine Interne du CHU. Au Professeur Dequin, à Stephan, Charlotte, Emmanuelle, Denis, Annick, Laetitia, Youenn, Antoine, à toute l’équipe de Réanimation du CHU. Au Professeur Louis Bernard, au Dr Bastide, à Adrien, Zoha, Claudia, Guillaume, à toute l’équipe de Maladies Infectieuses du CHU. A Tin-Hinan et Marc, à toute l’équipe de la Réanimation du CHU d’Angers, à la team U1. A Mark Knopfler, qui accompagne mes longs trajets entre les hôpitaux de la région Centre, sans jamais se lasser. A Valentine, mon amour, qui compte plus que tout pour moi.
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Table des matières Introduction ............................................................................................................... 12
Physiologie de la production et de l’excrétion de la créatinine .......................................12 Estimation statique du débit de filtration glomérulaire ..................................................12 Classification des insuffisances rénales aiguës .................................................................13 Insuffisance rénale aiguë en réanimation .........................................................................13 Mise en défaut de l’interprétation des dosages de créatininémie ...................................14 Estimation dynamique du débit de filtration glomérulaire ............................................16 Estimation du débit de filtration glomérulaire par traceur exogène en Réanimation .17 Hypothèse.............................................................................................................................18 Objectif principal ................................................................................................................18 Objectifs secondaires ..........................................................................................................18
Matériels et Méthodes ................................................................................................ 20 Population de l’étude ..........................................................................................................20 Critères d’inclusion .............................................................................................................20 Critères de non-inclusion ...................................................................................................20 Critères d’exclusion ............................................................................................................20 Méthode d’estimation du débit de filtration glomérulaire par clairance du iohexol ...21 Paramètres calculés à partir des données recueillies .......................................................21 Correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de distribution...............................................................................................................................................21 Estimation du degré d’insuffisance rénale aiguë .............................................................22 Calcul statique du débit de filtration glomérulaire .........................................................22 Mesure de la clairance urinaire de la créatinine ..............................................................23 Calcul cinétique du débit de filtration glomérulaire .......................................................23 Nomenclature ......................................................................................................................23 Statistiques ...........................................................................................................................25
Résultats .................................................................................................................... 26 Population de l’étude ..........................................................................................................26 Comparaison des formules d’estimation du DFG à la clairance du iohexol .................27 Influence de la correction de la créatininémie sur la classification KDIGO .................33 Capacité du DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée à diagnostiquer une AKI en fonction du grade KDIGO .............................................................................34
Discussion .................................................................................................................. 36 Rappel des résultats principaux ........................................................................................36 Interprétation et données de la littérature ........................................................................36 Limites ..................................................................................................................................39 Perspectives .........................................................................................................................40
Conclusion ................................................................................................................. 40 Bibliographie .............................................................................................................. 41 Annexe – Etude Ioxrea ............................................................................................... 45
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Introduction Physiologie de la production et de l’excrétion de la créatinine L’évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG), reflet du fonctionnement rénal, repose
en pratique courante sur l’estimation de la clairance rénale de la créatinine. Un traceur idéal
pour évaluer le DFG doit être éliminé par filtration glomérulaire uniquement, ne pas être
sécrété ni réabsorbé au niveau tubulaire. Actuellement, la créatinine est utilisée comme
traceur endogène. La créatinine est une protéine produite par les cellules musculaires,
résultant du métabolisme de la créatine. Elle est produite à taux constant à l’état basal et
dépend de la masse musculaire. Les reins en éliminent la quasi-totalité, par filtration
glomérulaire libre. Il existe également une sécrétion tubulaire moindre qui augmente
l’élimination rénale, variable d’un individu à l’autre. Il n’y a pas de réabsorption tubulaire. A
l’état stable, le taux de créatinine plasmatique est constant, et l’élimination rénale de
créatinine est équivalente à sa production musculaire. En conséquence, la créatinine
plasmatique est inversement proportionnelle à la clairance urinaire de la créatinine. Cela
signifie qu’une augmentation de créatinine plasmatique traduira une baisse du DFG. Ainsi,
l’estimation du DFG peut s’écrire [Créatinine urinaire x volume urinaire]/créatinine
plasmatique (1,2).
Estimation statique du débit de filtration glomérulaire Différentes formules mathématiques ont été proposées au cours du temps pour estimer la
clairance de créatinine, afin de s’affranchir de la mesure de diurèse, contraignante et souvent
imprécise. Elles reposent sur l’estimation de la production de la créatinine par les muscles en
prenant en compte la taille et/ou le poids des patients dans leurs calculs, considérant que cette
production dépend des données anthropométriques et morphologiques des individus. La
formule de Cockroft et Gault a longtemps été la référence (3). Elaborée en 1976 à partir de
249 patients, elle comporte de nombreux biais comme la présence au numérateur du poids des
patients, surestimant le DFG en cas d’obésité. Actuellement, les formules Modification of
Diet and Renal Disease (MDRD) et Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI) lui sont préférées (4,5). Ces deux formules présentent également des limites,
puisque MDRD sous-estime les DFG au-delà de 60 mL/min/1,73m2 et CKD-EPI n’est pas
validée chez les sujets de plus de 70 ans. Ces trois formules nécessitent un état stable de
production et d’excrétion de la créatinine et ne sont pas utilisables de manière fiable chez les
patients de réanimation (6–8).
13
La mesure de la clairance urinaire de la créatinine par la formule UV/P reste la méthode
d’évaluation recommandée du DFG en réanimation lorsque celle-ci est jugée nécessaire (9).
Classification des insuffisances rénales aiguës L’atteinte rénale aiguë est actuellement qualifiée selon les recommandations KDIGO de 2012
(10), remplaçant désormais les classifications RIFLE et AKIN autrefois utilisées. On
distingue trois stades, tenant compte de la majoration de la créatininémie et/ou de la présence
d’une oligurie (Tableau 1).
Tableau 1. Classification des AKI selon les recommandations KDIGO. Ces classes d’insuffisance rénale aiguë (AKI, pour acute kidney injury) semi-quantitatives ont
une valeur pronostique mais ne permettent pas d’évaluer finement le DFG (11). Insuffisance rénale aiguë en réanimation L’AKI est une pathologie fréquente en réanimation, touchant 40 à 57 % des patients (11–13).
Son rôle pronostique est majeur avec une surmortalité à la phase aiguë variant de x 1,6 à x 6,9
pour des stades KDIGO respectivement à 1 et 3. Dix à treize pourcents des patients de
réanimation sont dialysés durant leur séjour et jusqu’à 64% des patients atteints d’une AKI en
soins intensifs sont dialysés (11,14–16). Le principal facteur de risque d’AKI est le sepsis
(16). La durée de séjour en réanimation, la durée de séjour à l’hôpital, la durée de ventilation
mécanique ou encore la mortalité sont augmentées en cas d’AKI (15–17). L’augmentation de
mortalité et l’AKI restent statistiquement associés sur le long terme puisqu’il est encore
observé une surmortalité à 10 ans chez des patients ayant présenté au moins un épisode d’AKI
(18).
La détection précoce de l’AKI est donc primordiale afin d’en limiter les conséquences. La
mise en place de mesures correctrices (maintien de l’hémodynamique ou de la volémie) ou
préventive (arrêt des néphrotoxiques) semble diminuer l’incidence de l’AKI en soins intensifs
(19,20). L’efficacité de ces mesures pour préserver la fonction rénale reste cependant
controversée (21).
14
La classification KDIGO permet de diagnostiquer ces AKI, mais il est impossible de
s’appuyer sur elle pour adapter une posologie par exemple. De plus, plusieurs facteurs tels
que les variations de volumes de distribution peuvent retarder le diagnostic, faute d’ascension
suffisante de la créatinine plasmatique. Mise en défaut de l’interprétation des dosages de créatininémie La créatininémie est dosée par méthode enzymatique dans la plupart des laboratoires. La
méthode colorimétrique de Jaffé a été abandonnée, de nombreuses interférences rendant le
résultat trop variable (22). Le dosage est désormais fiable, standardisé et reproductible.
Malgré la précision de la mesure, l’évaluation de la fonction rénale en réanimation est un
challenge non encore résolu. L’estimation du DFG à partir de la créatininémie est mise en
défaut chez les patients de soins intensifs, les formules mathématiques statiques
habituellement utilisées n’étant pas applicables en cas de créatininémie variant rapidement
(23,24). Par ailleurs, en l’absence de créatininémie de référence pour un patient donné, un
premier dosage peut être faussement rassurant.
Ainsi, Hoste et al. montrent en 2005 que la normalité de la créatininémie chez un sujet de
réanimation ne permet pas d’éliminer l’AKI. Les variations de production musculaire,
l’hypercatabolisme à la phase aiguë ou les modifications du volume de distribution ne
permettent d’interpréter ni un changement de créatininémie ni une absence de changement
(6). L’application des formules estimant le DFG à d’autre traceurs tels que la cystatine C ne
permet pas d’améliorer la détection des AKI de réanimation, quand bien même la cystatine C
augmente plus précocement que la créatinine (7,25).
La créatininémie dépend du volume de distribution de la créatinine, comme l’ont montré
Pickering et al. sur modèle expérimental puis en post-arrêt cardiaque, et peut donc être sous-
estimée en cas de surcharge hydro-sodée. La classification KDIGO est alors prise en défaut et
le diagnostic d’AKI sur le seul constat d’une élévation de créatininémie peut être retardé de
plusieurs heures en cas de remplissage, en particulier si la mesure est réalisée immédiatement
après (26). Les malades de réanimation sont fréquemment sujets à la prise de poids en lien
avec une balance hydro-sodée positive, estimée entre 2,7 L et 6,5 L après 7 jours passés en
soins intensifs (27).
Moran et Myers ont proposé en 1985 de corriger la créatininémie selon les variations de poids
rapides liées aux modifications d’eau totale du corps (28). En 2010, Macedo et al. ont utilisé
la formule proposée par Moran et Myers sur la cohorte de l’étude PICARD (14) et ont
15
constaté que la sous-estimation de la créatininémie variait de 2,1% à 24h jusqu’à 14,3% à 7
jours de l’entrée en réanimation (Figure 1) (29).
Figure 1. D’après Macedo et al. Critical Care, 2010 (29). Différence entre les créatinines moyennes mesurées et ajustées selon le facteur correctif proposé par Macedo et al. au cours du temps. SCr : créatinine plasmatique. Les variations de créatinine sont donc un mauvais reflet du DFG, d’une part parce que la
mesure peut-être faussement rassurante, d’autre part parce qu’il existe un délai entre la baisse
du débit de filtration glomérulaire et la hausse de créatininémie (Figure 2) (28).
Figure 2. Mise en défaut des variations de créatininémie. Adapté selon le modèle proposé par Moran et Myers en 1985 (28). La chute brutale du DFG au cours de l’état de choc se traduit par une élévation retardée de la créatinine plasmatique. La créatinine peut ensuite rester élevée alors même que la défaillance rénale est en cours de récupération.
16
Lorsque la mesure de la créatininémie est prise en défaut, la diurèse est un moyen utile de
diagnostiquer une AKI. Les patients de réanimation oliguriques ont une mortalité augmentée
(30). La classification proposée par le KDIGO prend donc en compte une valeur minimale de
diurèse sur un temps donné pour estimer la profondeur de l’atteinte rénale. Encore une fois il
ne s’agit que d’une évaluation semi-quantitative. De plus, la corrélation entre les critères
variation de créatininémie et diminution de diurèse reste incertaine. Qin a ainsi mis en
évidence que la mortalité augmentait chez les patients oliguriques, même si leur AKI échouait
à être détectée par variation de la créatininémie. Au contraire, une augmentation de créatinine
sans oligurie était associée à une mortalité moins importante (31). L’oligurie est fréquente
chez les patients de réanimation, mais elle n’est pas nécessairement associée à une élévation
de créatininémie, notamment lorsqu’elle survient sur de courtes périodes (oligurie < 4 à 6
heures) (32,33).
Dès lors, il est intéressant de déterminer si la correction de la créatinine plasmatique proposée
par Macedo peut permettre de mieux détecter et classer les AKI selon les recommandations
KDIGO, et si elle permet une meilleure corrélation au critère diurèse. L’oligurie transitoire
peut en effet être négligée ou non remarquée et l’AKI ne pas être diagnostiquée : les
variations de créatinine plasmatique sont probablement plus à même d’être prises en compte,
à condition qu’elles soient mises en évidence.
Estimation dynamique du débit de filtration glomérulaire Plusieurs auteurs ont essayé de contrer le délai nécessaire à l’état d’équilibre permettant
d’apprécier le DFG à l’aide de formules dites dynamiques, prenant en compte le temps écoulé
entre deux mesures de créatinine plasmatique pour apprécier un DFG moyen sur cette
période. Ces formules partent du principe que plus l’augmentation de la créatinine est rapide,
plus elle est grave. Ainsi, passer d’une créatinine à 50 µmol/L à 100 µmol/L en 12h est plus
grave qu’en 24h.
Toutes partent de l’axiome que la clairance de la créatinine correspond à la différence entre la
créatinine produite et la créatinine excrétée sur un laps de temps donné. La première formule
dynamique proposée est celle de Jelliffe & Jelliffe en 1972 (34,35). Depuis, plusieurs autres
auteurs ont proposé différentes variantes de formules dynamiques, mais toutes reposent sur
l’axiome ci-dessus (23,28,36–39).
La plupart des formules dynamiques n’ont en revanche pas été testées chez des patients à
l’état instable, et certaines ne reposent que sur des modèles mathématiques. Lorsqu’elles ont
été testées en conditions réelles, ces formules ont été comparées à l’estimation de la clairance
urinaire de la créatinine par la formule UV/P. La possible insuffisance d’augmentation de la
17
créatininémie pour les raisons citées ci-dessus est en effet logiquement compensée par la prise
en compte de la mesure de créatininurie au dénominateur. La fiabilité et la précision du
recueil urinaire sont cependant primordiales et peuvent être prises en défaut. Les
modifications hémodynamiques, et les périodes d’oligurie peuvent rendre l’application de la
formule UV/P difficile. Il faut noter aussi que la sécrétion tubulaire de créatinine, bien que
faible, va tendre à surestimer le DFG résultant de la formule UV/P (40). Dans la cohorte de 12
patients de Bouchard, les formules statiques Cockroft et Gault et MDRD surestimaient le
DFG de respectivement 80 et 33% par rapport à UV/P. En revanche, la formule dynamique de
Jelliffe ne surestimait le DFG que de 10%, voire 2% lorsque la créatinine était corrigée par le
volume de distribution (41). Dans d’autres cas, c’est le degré d’insuffisance rénale estimé par
les classifications RIFLE, AKIN ou KDIGO qui est pris pour référence, retrouvant des
corrélations inégales, mais reflétant bien le risque de mortalité ou d’épuration extra-rénale
lorsque les baisses de DFG et les classifications vont tous deux dans le sens d’une aggravation
(36,42).
Ces formules utilisent par ailleurs des données morphologiques pour estimer la production de
créatinine : il s’agit une nouvelle fois d’un écueil à prendre en compte. Le surpoids est de plus
en plus prévalent en France. En 2015, 54% des hommes et 44% des femmes avaient un IMC ≥
25 (43). La créatinine étant un produit de dégradation musculaire, utiliser un poids mesuré
comprenant une proportion de masse grasse trop importante peut fausser l’estimation de cette
production. Il est intéressant de savoir si l’utilisation du poids idéal théorique plutôt que du
poids mesuré dans les formules utilisant cette donnée peut en améliorer la performance. De
même, le volume de distribution est sujet à des modifications variables en cas de surpoids
(44). La créatinine est hydrophile et ne se distribue donc pas dans la masse grasse.
L’estimation du volume de distribution comme étant une proportion du poids mesuré peut
donc mener à une surestimation (45). L’intérêt du poids idéal théorique est à déterminer. Estimation du débit de filtration glomérulaire par traceur exogène en Réanimation Bragadottir et al. ont démontré en 2013 que les moyens usuels d’évaluation du DFG
(Clairance urinaire de la créatinine UV/P, formules de Cockroft et Gault, MDRD et CKD-
EPI) n’étaient pas applicables aux AKI de réanimation, en post chirurgie cardiaque. En
comparant ces formules statiques à une méthode de mesure de référence, la clairance du 51Cr-
EDTA (un traceur exogène), il retrouvait des biais moyens de 2,6 à 11,6 mL/min et des
erreurs de 68 à 103% (40).
Récemment, Salmon et al. ont démontré que le DFG pouvait être estimé chez des patients de
réanimation en état de choc, en mesurant la clairance du iohexol (46). Ce produit de contraste
18
utilisé en radiologie, non influencé par le volume de distribution et le bilan entrée/sortie des
patients, est une des méthodes de mesure du DFG éprouvée (47). A la phase aiguë du choc,
94% des patients présentaient une hypofiltration rénale, non détectée ou sous-estimée par les
méthodes classiques d’évaluation du DFG ou d’estimation semi-quantitative de l’AKI (48).
Vingt-quatre pourcents des hypofiltrations glomérulaires restaient non détectées même en
combinant plusieurs méthodes d’évaluation quantitatives ou semi-quantitatives.
La mesure de la clairance du iohexol semble difficile à mettre en œuvre en routine compte-
tenu de l’injection du traceur et des mesures répétées qu’elle implique. Elle constitue
cependant un gold standard pour apprécier la fiabilité des formules dynamiques dont
l’utilisation en routine en réanimation n’est pas envisagée à l’heure actuelle, faute de preuve
concernant leur applicabilité. L’enjeu d’une estimation rapide, fiable et facile du DFG en
réanimation est crucial pour dépister les malades à risque de surmortalité et adapter les
traitements administrés. Hypothèse Nous faisons l’hypothèse que le DFG peut être estimé à la phase aiguë (24 premières heures)
chez le patient de réanimation, à l’aide d’une formule dynamique parmi celles proposées dans
la littérature depuis 1972 par Jelliffe et Jelliffe. Objectif principal Déterminer la formule dynamique d’estimation du DFG ayant le plus faible biais par rapport à
la clairance du iohexol chez les patients de réanimation en état de choc à 24 heures du début
de leur prise en charge. Objectifs secondaires Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de
distribution permet d’améliorer la performance des formules d’estimation du DFG.
Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon le volume de distribution et le
poids idéal théorique permet d’améliorer la performance des formules d’estimation du DFG.
Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de
distribution modifie le stade KDIGO des AKI.
Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de
distribution et le poids idéal théorique modifie le stade KDIGO des AKI.
19
Déterminer si le critère diurèse et le critère variation de créatininémie de la classification
KDIGO concordent lorsque la créatininémie est corrigée selon les variations de volume de
distribution.
Déterminer si le critère diurèse et le critère variation de créatininémie de la classification
KDIGO concordent lorsque la créatininémie est corrigée selon les variations de volume de
distribution et le poids idéal théorique.
20
Matériels et Méthodes Population de l’étude Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’étude multicentrique Ioxrea (48) présentée en Annexe.
Son objectif était d’évaluer le DFG à la phase aiguë chez les patients de réanimation par la
mesure de la clairance du iohexol. Trois services de Médecine Intensive – Réanimation ont
participé à l’étude : Tours, Strasbourg et Orléans. Cent patients ont été inclus dans l’étude, un
a été exclu pour cause d’injection de produit de contraste iodé pendant la cinétique du
iohexol. Sur ces 99 patients, la clairance du iohexol a pu être calculée chez 85 d’entre eux. Critères d’inclusion Tous les patients de plus de 18 ans admis depuis moins de 12 heures dans l’une des
réanimations participantes, présentant une défaillance circulatoire et équipés d’un cathéter
artériel ont été inclus. L’état de choc était défini par la présence d’au moins un des critères
parmi :
- Pression artérielle systolique < 90 mmHg ayant motivé un remplissage vasculaire ≥
1000 mL
- Pression artérielle moyenne < 65 mmHg ayant motivé un remplissage vasculaire ≥
1000 mL
- Hyperlactatémie > 2.5 mmol/L
- Présence de marbrures cutanées
- Nécessité d’un traitement par catécholamines
Critères de non-inclusion
- Administration de iohexol dans la semaine précédant l’admission en réanimation ou
prévue dans les 24h suivant l’inclusion
- Allergie aux produits de contraste iodés
- Indication à une transfusion potentielle dans les 24 heures suivant l’inclusion
- Grossesse
- Allaitement
- Procédure de tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice connue à l’inclusion Critères d’exclusion
- Administration d’albumine intraveineuse au cours des 24 heures suivant
l’administration de iohexol dans le cadre de l’étude
21
- Administration de iohexol au cours des 24 heures suivant l’administration de iohexol
dans le cadre de l’étude
- Donnée manquante ne permettant pas le calcul des formules d’estimation du débit de
filtration glomérulaire ou l’application des facteurs correctifs à 24 heures Méthode d’estimation du débit de filtration glomérulaire par clairance du iohexol Le protocole est détaillé dans l’étude principale présentée en annexe (48). Une cinétique de
décroissance du taux plasmatique du iohexol était établie à partir de 9 prélèvements
plasmatiques sur 24h. Le dosage du iohexol était fait par chromatographie liquide haute
performance, et la clairance du iohexol était calculée à partir d’un modèle de
pharmacocinétique de population. Paramètres calculés à partir des données recueillies Les données recueillies lors de l’étude Ioxrea ont permis de déterminer pour chaque patient, à
chaque fois que cela était possible, la surface corporelle, l’indice de masse corporelle et le
poids idéal théorique (Tableau 2). Formule mathématique Unité Bornes Surface corporelle (Formule de Haycock)
0,024265 x Taille0,3964 x Poids0,5378 m2 NA
Indice de masse corporelle (IMC)
poids/taille2 kg/m2
Grade obésité : - Grade 1 si 30 < IMC < 34,9 - Grade 2 si 35 < IMC < 39,9 - Grade 3 si IMC > 40
Poids idéal théorique (IBW selon la formule de Devine)
Calculé si IMC ≥ 25 Homme : 50 kg + 2,3 kg x (taille – 152,4)/2,54 Femme : 45,5 kg + 2,3 kg x (taille – 152,4)/2,54
kg NA
Tableau 2. Paramètres calculés à partir des données recueillies. NA : non applicable Correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de distribution Les créatinines plasmatiques ont été corrigées en fonction de la variation de volume de
distribution selon la formule de Macedo (29) mais aussi en fonction de la variation du volume
de distribution indexé au poids idéal théorique chez les sujets ayant un IMC ≥ 25 (Tableau 3).
Lorsque l’IMC était < 25, seule la correction selon le volume de distribution était appliquée.
22
Formule mathématique Unité Correction de la créatinine selon Macedo
Créatinine corrigée = Créatinine mesurée x Facteur correctif où Facteur correctif d’après Moran = poids initial x 0,6 + remplissage total/(poids initial x 0,6)
µmol/L
Correction de la créatinine selon Macedo et le poids idéal théorique
Créatinine corrigée = Créatinine mesurée x facteur correctif où Facteur correctif = poids idéal théorique x 0,6 + remplissage total/(poids idéal théorique x 0,6)
µmol/L
Tableau 3. Formules de correction de la créatinine plasmatique. Estimation du degré d’insuffisance rénale aiguë Le grade KDIGO à 24 heures (Table 1) (10) a été déterminé pour chaque patient, à partir de la
créatinine mesurée et de la créatinine corrigée selon le volume de distribution.
La créatinine de base de chaque patient était récupérée auprès du médecin traitant à l’arrivée
en réanimation. Elle était considérée comme la créatinine de référence pour le calcul de la
classe KDIGO.
Pour chaque patient, le critère le plus péjoratif entre le critère créatinine (KDIGO créatinine)
et le critère diurèse (KDIGO diurèse) était choisi pour déterminer la classe de KDIGO.
Chaque critère a ainsi été calculé séparément. Calcul statique du débit de filtration glomérulaire Trois formules statiques ont été appliquées à chaque patient pour estimer le DFG à 24 heures
(Tableau 4). Formule mathématique Unité Cockroft et Gault Homme :
1,23 x poids x (140 – âge)/créatinine Femme : 1,04 x poids x (140 – âge)/créatinine
mL/min
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
186 x (creatinine x 0,0113)-1,154 x âge-0,203 x 0,95 x 0,742 si femme
mL/min/1,73m2
Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
Homme avec créatinine ≤ 80 µmol/L : 141 x (créatinine/0,9)-0,411 x 0,993âge
Homme avec créatinine > 80 µmol/L : 141 x (créatinine/0,9)-1,209 x 0,993âge
Femme avec créatinine ≤ 62 µmol/L : 144 x (créatinine/0,9)-0,329 x 0,993âge
Femme avec créatinine > 62 µmol/L : 144 x (créatinine/0,9)-1,209 x 0,993âge
mL/min/1,73m2
Tableau 4. Formules statiques d’estimation du DFG.
23
Mesure de la clairance urinaire de la créatinine La clairance urinaire de la créatinine a été mesurée par la formule UV/P (mL/min) où U =
créatininurie, V = diurèse, P = créatininémie.
Calcul cinétique du débit de filtration glomérulaire Huit formules dynamiques ont été appliquées à chaque patient pour estimer le DFG à 24
heures (Tableau 5).
Toutes les formules d’estimation du DFG citées ci-dessus ont été calculées à partir de la
créatinine plasmatique mesurée, la créatinine plasmatique corrigée selon le volume de
distribution et la créatinine plasmatique corrigée selon le volume de distribution et le poids
idéal théorique si l’IMC était > 25.
Pour la formule de Chen, l’augmentation maximale de créatinine plasmatique en 24h
Max∆PCr/day est soit définie arbitrairement par 132,6 µmol/L comme proposé par Chen, soit
calculée. Le calcul du DFG a été réalisé selon ces deux possibilités (notées respectivement
Chen ou Chen Vd).
Lors du calcul du DFG par les formules dynamiques, un résultat négatif était
systématiquement considéré comme une anurie stricte et donc ramené à zéro.
Nomenclature Les formules d’estimation du DFG sont appelées par leur nom usuel lorsqu’elles ont été
utilisées telles quelles. Pour les formules dans lesquelles le poids ou le volume de distribution
entrent en compte, la correction du volume de distribution selon Moran est notée Vd, la
correction par le poids idéal théorique est notée IBW. Elles sont suivies de PCr Vd ou PCr Vd
IBW en cas de correction de la créatinine plasmatique respectivement selon le volume de
distribution et selon le volume de distribution et le poids idéal théorique. Les deux
nomenclatures sont cumulables.
24
Formule mathématique Unité Chen SSPCr x CrCl/MeanPCr x (1 – (24 x ∆PCr)/(∆Temps x
Max∆PCr/Day)) où Max∆PCr/Day = SSPCr x CrCl x 1.44/Vd
mL/min/1,73m2
Jelliffe 0,4 x poids x (C2 – C1)/∆Temps = G – MeanPCr x CCr x 1440 réarrangé pour exprimer CCr : (G – 0,4 x poids x (C2 – C1)/∆Temps)/(MeanPCr x 1440) où G = E x R R = P1/P2 P1 = 1344,4 – 43,76 x MeanPCr P2 = 1344,4 – 43,76 x 1.1 E = 29,305 – 0,203 x âge
mL/min
Bouchard ((Vd x (C1 – C2) + G) x 100/1440/MeanPCr où G = (29,305 – (0,203 x âge)) x poids x (1,037 – (0,0338 x MeanPCr)) x facteur correctif facteur correctif = x 0,85 pour les hommes x 0,765 pour les femmes Utilisation de créatinine ajustée = cf Macedo
mL/min
Chiou et Hsu 2 x G/(C1 + C2) + 2 x Vd x (C1 – C2)/((C1 + C2) x ∆Temps) où G = 2 x IBW x (28 – (0,2 x âge))
mL/min
Seelhamer 100 x (G x ∆Temps/1440 + 4 x poids x (C2 – C1) – FB x C1)/ MeanPCr /∆Temps où G = poids x ((29,305 – 0,23 x âge) x (1344,4 – 43,76 x MeanPCr /(1344,4 – 43,67 x 1,1)) x 0,95 (x 0,9 si femme)
mL/min
Yashiro (G – Vd x (C2 – C1)/ ∆Temps )/MeanPCr où G = 1,258 x SSPCr-0,094 x age-0,287 (x 0,739 si femme)
mL/min
Moran et Myers (G – ∆PCr x Vd(t))/C1 où G = (120 – 1 x âge) x poids/5
mL/min
Brater ((293 – (2,03 x âge)) x (1,305 – 0,01685 x (C1 + C2)))/(C1 + C2) + (49 x (C1 – C2))/(C1 + C2) x ∆Temps mL/min/70 kg
Tableau 5. Formules dynamiques d’estimation du DFG. SSPCr, steady state plasmatic creatinine, soit créatinine plasmatique à l’état basal. CrCl, clairance de la créatinine à l’état basal déterminée par la formule MDRD. MeanPCr, créatinine plasmatique moyenne dans l’intervalle de temps donné. ∆PCr, différence de créatinine plasmatique dans l’intervalle de temps donné. ∆Temps, différence de temps. Max∆PCr/Day, augmentation maximale de créatinine plasmatique en 24h. Vd, volume de distribution. IBW, ideal body weight pour poids idéal théorique. FB, balance hydrique. C1 et C2, créatinine plasmatique au temps 1 et au temps 2. T, temps. CCr, clairance de la créatinine estimée selon la formule de Jelliffe. G, estimation de la production de créatinine.
25
Statistiques Comparaison entre une formule d’estimation du DFG et la méthode de référence (clairance du
iohexol) par :
- Détermination de l’intensité de relation par calcul du coefficient de corrélation
- Calcul de la précision (définie par la moyenne des écarts absolus)
- Calcul du biais moyen (défini par la moyenne des biais où chaque biais est la différence
entre le DFG mesuré et la clairance du iohexol).
- Calcul des limites de concordance (définies par biais moyen +/- 1,96 x écart-type des
différences).
- Réalisation du diagramme de Bland et Altman (49)
Les données quantitatives sont exprimées en valeurs médiane et quartiles.
Les variables qualitatives sont exprimées en valeurs absolues et pourcentages.
Tous les DFG ont été indexés à 1,73m2 dans un souci de comparabilité.
Les calculs de DFG et les statistiques ont été réalisés sur Excel.
26
Résultats Population de l’étude Quatre-vingt-cinq patients ont été analysés dans l’étude initiale (48). L’intégralité des
formules et des facteurs correctifs a pu être appliquée à 57 patients qui constituent la
population de cette étude ancillaire (28 exclus dont 15 pour absence de créatininémie de base,
7 pour absence de créatininémie à 24h et 6 pour absence de créatininurie à 24h). L’IGS2
médian des exclus était à 62 (52 ; 79). Parmi ces exclus, 5 (17,6%) étaient décédés avant la
24e heure. Douze patients exclus (42,9%) étaient décédés durant leur séjour en réanimation,
14 (50%) au cours de l’hospitalisation. Neuf (32%) étaient dialysés avant le 7e jour. Deux des
dialysés exclus étaient morts avant la 24e heure.
L’IGS2 médian des 57 patients inclus était de 56 (45 ; 72). Les durées de séjour en
réanimation et d’hospitalisation totale étaient respectivement de 8 (4 ; 14) jours et 15,5 (8 ;
20,3) jours. L’application du facteur correctif poids idéal a été appliqué aux 40 patients (70%)
qui avaient un IMC > 25.
Les caractéristiques de la population de l’étude sont décrites dans le Tableau 6. Caractéristiques (n = 57) Genre - Masculin : 37 (65%)
- Féminin : 20 (35%) Âge (années) - 64 (54 ; 73) Poids (Kg) - 81 (68 ; 98) IMC (kg/m2) - 28,1 (23,7 ; 32,6)
Surcharge pondérale - Surpoids (IMC ≥ 25) : 40 (70%) avec : - Obésité grade 1 : 12 (21,1%) - Obésité grade 2 : 6 (10,5%) - Obésité grade 3 : 4 (7%)
Motif d’hospitalisation - Choc septique : 28 (49,1%) - Insuffisance respiratoire aiguë : 9 (15,8%) - Arrêt cardiaque : 5 (8,8%) - Choc d’étiologie indéterminée : 4 (7%) - Coma : 4 (7%) - Choc cardiogénique : 1 (1,8%) - Autres diagnostics : 6 (10,5%)
Créatinine de base (µmol/L) - 67 (56 ; 83)
Insuffisance rénale chronique (MDRD de base < 90 mL/min/1,72m2)
- 21 (36,8%)
Tableau 6. Caractéristiques des patients. Résultats présentés en effectif (pourcentage) pour les valeurs qualitatives et médiane (1e quartile ; 3e quartile) pour les valeurs quantitatives.
27
Caractéristiques (n = 57) DFG MDRD basal (mL/min/1,73m2)
- Population totale : 104 (75 ; 125) - Insuffisants rénaux chroniques : 64 (54 ; 76)
Créatinine H0 (µmol/L) - 104 (68 ; 178)
Créatinine H24 (µmol/L) - 88 (59 ; 149)
Créatinine H24 corrigée par le volume de distribution (µmol/L)
- 87 (62 ; 156)
Créatinine H24 corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique (µmol/L)
- 87 (62 ; 157)
Variation de créatinine corrigée par rapport à mesurée (%)
- 2,5 (0,3 ; 6,2)
Clairance du iohexol à H24 (mL/min/1,73m2)
- 31,3 (17,7 ; 51,1)
Grade KDIGO à H24 - Grade 0 : 19 (33,4%) - Grade 1 : 10 (17,5%) - Grade 2 : 18 (31,6%) - Grade 3 : 10 (17,5%)
Diurèse sur 24h (mL) - 1331 (920 ; 2122)
Bilan entrées/sorties sur 24h (mL)
- +1166 (+130 ; +2810)
Volume de distribution corrigé par le bilan entrée/sortie (L)
- 51,4 (42,1 ; 57, 6)
Volume de distribution corrigé par le poids idéal théorique (L)
- 40,7 (36 ; 44,2)
Epuration extrarénale - H24 : 1 (1,8%) - Durant l’hospitalisation : 7 (12,3%)
Mortalité - En réanimation : 11 (19,3%) - Hospitalière : 13 (22,8%)
Tableau 6. Suite. Comparaison des formules d’estimation du DFG à la clairance du iohexol Les coefficients de corrélation de chaque formule à la clairance du iohexol variaient de 0,59 à
0,76 (Tableau 7).
La mesure de la clairance urinaire UV/P, qu’elle soit corrigée par le volume de distribution et
le poids idéal théorique ou non, est celle qui présentait la meilleure corrélation à la clairance
du iohexol, avec r = 0,76 (Figure 3).
La précision de chaque formule est représentée sur la Figure 4. La formule de Moran et Myers
corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique présentait la meilleure
précision, à 19,6 mL/min/1,73m2 (Figure 5). Le DFG médian était de 31,3 mL/min/1,73m2
28
(17,7 ; 51,1) pour le iohexol, contre 42,3 mL/min/1,73m2 (24,4 ; 63,7) pour la formule de
Moran et Myers corrigée.
Formule classique Correction sur le volume de distribution
Correction sur le volume de distribution et le poids idéal théorique
MDRD 0,60 0,59 0,59 Cockroft & Gault 0,64 0,63 0,64 UV/P 0,76 0,76 0,76 CKD-EPI 0,71 0,71 0,71 Chen 0,61 0,61 0,61 Jelliffe 0,67 0,67 0,68 Bouchard 0,67 NA NA Chiou & Hsu 0,68 0,68 0,68 Moran & Myers 0,67 0,67 0,69 Yashiro 0,67 0,67 0,68 Seelhamer 0,68 0,68 0,68 Brater 0,67 0,67 0,67 Tableau 7. Coefficient de corrélation des formules d’estimation du DFG par rapport à la clairance du iohexol. NA : non applicable
Figure 3. Droite de corrélation de la clairance urinaire de la créatinine UV/P corrigée selon le volume de distribution et le poids idéal théorique avec la clairance du iohexol. Coefficient de corrélation r = 0,76. Coefficient de détermination R2 = 0,58. DFG exprimés en mL/min/1,73m2.
29
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xol.
30
Figure 5. Comparaison des DFG estimés par la formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique pour chaque patient. Classement par clairance du iohexol croissante. Le biais moyen entre le DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée selon le
volume de distribution et le poids idéal théorique et le DFG mesuré par la clairance du
iohexol était le plus faible biais parmi les formules testées. Il était de 11,6 mL/min/1,73m2
(limites d’agrément : -49,6 ; 72,7) (Figure 6). Le coefficient de corrélation était de 0,69
(Figure 7). Quarante-et-un patients (71,9 %) avaient un DFG estimé supérieur au iohexol.
Seule la formule de Yashiro corrigée selon le volume de distribution et le poids idéal
théorique présentait des limites d’agréments plus restreintes que la formule de Moran et
Myers corrigée (-43 ; 68,7), avec un biais plus important, à 12,9 mL/min/1,73m2. Les biais
moyens et limites d’agréments de chaque formule sont présentés dans le tableau 8.
31
Figure 6. Agrément entre le DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique et le DFG estimé par la clairance du iohexol. Biais 11,6 mL/min/1,73m2, limites de concordance -49,6 et 72,7 mL/min/1,73m2. DFG exprimés en mL/min/1,73m2.
32
Biais (mL/min/1,73m2)
Limite de concordance basse (mL/min/1,73m2)
Limite de concordance haute (mL/min/1,73m2)
Yashiro 14,9 -42,0 71,8 Yashiro Vd PCr Vd 13,5 -43,5 70,4 Yashiro IBW PCr Vd IBW 12,9 -43,0 68,7 UV/P 20,8 -35,8 77,3 UV/P PCr Vd 19,4 -36,0 74,7 UV/P PCr Vd IBW 19,1 -35,5 73,7 Chiou 22,5 -46,1 91,1 Chiou Vd PCr Vd 21,1 -47,3 89,5 Chiou IBW PCr Vd IBW 17,8 -48,9 84,5 Moran 26,4 -48,5 101,4 Moran Vd PCr Vd 24,8 -49,0 98,6 Moran IBW PCr Vd IBW 11,6 -49,6 72,7 CKD-EPI 31,4 -21,4 84,2 CKD-EPI PCr Vd 30,0 -23,0 83,0 CKD-EPI PCr Vd IBW 29,7 -23,2 82,7 Jelliffe 31,8 -46,6 110,2 Jelliffe IBW 25,9 -49,9 101,7 Jelliffe Vd PCr Vd 31,4 -48,0 110,8 Jelliffe IBW PCr Vd IBW 30,6 -47,5 108,7 Bouchard 30,4 -47,6 108,4 Seelhamer 32,9 -47,4 113,3 Seelhamer PCr Vd 31,5 -48,8 111,7 Seelhamer IBW PCr Vd IBW 16,7 -48,7 82,2
MDRD 42,7 -60,8 146,1 MDRD PCr Vd 40,5 -62,0 143,0 MDRD PCr IBW 40,2 -62,2 142,6 CG 43,0 -50,8 136,9 CG PCr Vd 41,1 -51,8 134,0 CG PCr Vd IBW 40,7 -51,9 133,4 Chen 46,4 -53,8 146,6 Chen Vd 43,9 -53,1 140,8 Chen PCr Vd 44,2 -56,3 144,8 Chen Vd PCr Vd 42,0 -55,2 139,1 Chen IBW 43,4 -51,8 138,6 Chen PCr Vd IBW 43,8 -57,1 144,6 Chen IBW PCr Vd IBW 41,2 -54,4 136,8 Brater 46,7 -47,9 141,2 Brater PCr Vd 44,9 -49,6 139,4 Brater PCr Vd IBW 44,4 -50,2 139,0
Tableau 8. Biais moyens et limites d’agréments de chaque formule par rapport à la clairance du iohexol. Classement par biais moyen croissant des formules non corrigées.
33
Figure 7. Droite de corrélation entre la formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique et la clairance du iohexol. Coefficient de corrélation r = 0,69. Coefficient de détermination R2 = 0,48. DFG exprimés en mL/min/1,73m2.
Influence de la correction de la créatininémie sur la classification KDIGO Le tableau 9 représente la distribution des patients selon le grade KDIGO créatinine (corrigée
et non corrigée) et KDIGO diurèse à 24h de l’inclusion. La concordance entre les critères
KDIGO créatinine et KDIGO diurèse était mauvaise pour les grades 1 et 2. La correction de la
créatinine par le volume de distribution et le poids idéal théorique a peu modifié les grades
KDIGO. Si la correction permettait un changement de grade, celui-ci se faisait vers
l’aggravation. Ainsi, seuls 3 patients sur 57 (5,3%) étaient reclassés : 2 (3,5%) passaient d’un
grade KDIGO 1 à 2 et 1 (1,8%) d’un grade KDIGO 2 à 3. L’application du facteur correctif
modifiait peu la concordance entre KDIGO créatinine et KDIGO diurèse, faisant passer le
nombre de patients discordants de 13 à 12 (22,8% à 21,1%).
Critère Créatinine
Critère Créatinine corrigée par Vd
Critère Créatinine corrigée par Vd et IBW
Critère Diurèse
Grade 0 32 (56,1%) 32 (56,1%) 32 (56,1%) 25 (43,8%) Grade 1 12 (21,1%) 10 (17,5%) 10 (17,5%) 7 (12,3%) Grade 2 5 (8,8%) 6 (10,6%) 6 (10,6%) 18 (31,6%) Grade 3 8 (14%) 9 (15,8%) 9 (15,8%) 7 (12,3%) Tableau 9. Effectifs des patients classés selon le grade KDIGO à 24h par les critères créatinine corrigée ou non et diurèse. Effectifs exprimés en valeurs absolues (pourcentages). Vd, volume de distribution, IBW, poids idéal théorique.
34
Capacité du DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée à diagnostiquer une AKI en fonction du grade KDIGO Trente-huit patients (66,7%) ont développé une AKI à 24h selon la classification KDIGO
(KDIGO ≥ 1). La correction de la créatinine sur le volume de distribution ou le poids idéal
théorique n’augmentait pas ce nombre de patients.
Les DFG médians estimés par la formule de Moran et Myers pour les patients ayant une AKI
grade 1, 2 et 3 étaient respectivement de 33 mL/min/1,73m2 (27,4 ; 46,5), 37,4
mL/min/1,73m2 (26,8 ; 73,5) et 12,3 mL/min/1,73m2 (8,3 ; 16,9) contre 63,5 mL/min/1,73m2
(47,7 ; 74,8) pour ceux ayant un grade KDIGO à 0 (Figure 8).
Le DFG médian estimé par la formule de Moran et Myers des patients ayant une AKI tout
grade confondu selon la classification KDIGO était de 30,4 mL/min/1,73m2 (17,3 ; 48,7)
contre 63,5 mL/min/1,73m2 (47,7 ; 74,8) chez ceux ayant un grade KDIGO à 0 (Figure 9).
Après exclusion des patients insuffisants rénaux chroniques (DFG basal < 90
mL/min/1,73m2), potentiels facteurs de confusion pour le diagnostic d’AKI, le DFG médian
estimé par la formule de Moran et Myers corrigée était de 68,8 mL/min/1,73m2 (58,1 ; 85,5)
pour les patients ayant un grade KDIGO à 0 contre 33,4 mL/min/1,73m2 (21 ; 62,1) pour ceux
ayant un grade KDIGO au moins égal à 1 (Figure 10).
Figure 8. Estimation du DFG par la formule de Moran et Myers corrigée en fonction du grade KDIGO à 24h. KDIGO 0, 1, 2 et 3, n = 19, 10, 18, 10 respectivement.
35
Figure 9. Estimation du DFG par la formule de Moran et Myers corrigée en fonction de la survenue d’une AKI selon la classification KDIGO à 24h. KDIGO 0, n = 19 ; KDIGO 1 à 3, n = 38.
Figure 10. Estimation du DFG par la formule de Moran et Myers corrigée en fonction de la survenue d’une AKI selon la classification KDIGO à 24h chez les sujets non insuffisants rénaux chroniques. KDIGO 0, n = 12 ; KDIGO 1 à 3, n = 24.
36
Discussion Rappel des résultats principaux Nous avons comparé 12 méthodes d’estimation du DFG à la mesure de référence du DFG par
la clairance du iohexol : 3 formules statiques (Cockroft et Gault, MDRD, CKD-EPI), la
mesure par la clairance urinaire de la créatinine (UV/P), et 8 formules dynamiques (Jelliffe,
Bouchard, Chen, Chiou et Hsu, Moran et Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Après
application des facteurs correctifs, 39 versions de ces différentes formules ont été évaluées.
Nous avons conduit notre étude sur des patients de réanimation en état de choc. L’effectif de
notre population d’étude était restreint mais représentatif. On remarquait cependant plus de
patients en surpoids que dans la population générale. Les exclus pour données manquantes
étaient plus graves que les inclus et avaient une mortalité plus importante.
La mesure du DFG par la clairance urinaire de la créatinine UV/P corrigée par le volume de
distribution et le poids idéal théorique avait le meilleur coefficient de corrélation à la clairance
du iohexol, mais une précision de 24,4 mL/min/1,73m2. Aucune formule dynamique ne s’est
montrée suffisamment fiable pour estimer le DFG. La formule avec la meilleure précision
était celle de Moran et Myers corrigée selon le volume de distribution et le poids idéal
théorique (précision 19,2 mL/min/1,73m2 ; coefficient de corrélation 0,69). Les facteurs
correctifs ont cette fois-ci amélioré la performance de la formule (formule classique :
coefficient de corrélation de 0,67 et précision de 29,2 mL/min/1,73m2). Le biais moyen était
de 11,6 mL/min/1,73m2, avec des limites d’agrément étendues (-49,6 ; 72,7) ne permettant ni
de diagnostiquer une AKI ni d’adapter une posologie. Toutes les formules possédaient des
biais importants, avec une tendance nette à la surestimation, et des limites d’agréments larges.
La correction de la créatinine plasmatique par le volume de distribution et le poids idéal
théorique a peu modifié les grades KDIGO des patients, avec seulement 3 patients (5,3%)
reclassés. L’application du facteur correctif a majoré le grade de ces trois patients mais aucun
nouveau diagnostic d’AKI n’a été porté grâce à cette correction. La concordance entre le
KDIGO diurèse et le KDIGO créatinine est restée faible, particulièrement pour les grades 1 et
2, même après application des correctifs.
Interprétation et données de la littérature Le calcul des coefficients de corrélation des formules dynamiques a retrouvé des corrélations
linéaires variables mais positives, toutes supérieures à 0,5. La présence de valeurs extrêmes
aberrantes (deux déviants principaux ayant des créatinines de bases à respectivement 18 et 29
µmol/L ne variant quasiment pas à H24, conduisant à une surestimation importante du DFG)
37
explique en partie l’absence de corrélation forte. D’autre part, on constate à l’échelle
individuelle que le DFG estimé par Moran et Myers peut surestimer comme sous-estimer la
clairance du iohexol. L’effectif est trop faible pour tirer des conclusions, mais il semble se
dégager une tendance à la sous-estimation pour les obèses sévères avec un bilan entrée-sortie
positif. Ceci s’explique possiblement par la présence du volume de distribution corrigé au
numérateur de la formule. La tendance à la surestimation semble quant à elle être plus
importante chez les sujets non en surpoids, ayant un DFG basal estimé par MDRD élevé. Le
fait que le biais ne se fasse pas dans un unique sens ne permet pas de déduire quoi que ce soit
du résultat obtenu.
L’aspect en V de la répartition des points du diagramme de Bland et Altman rend compte
d’une majoration du biais pour des valeurs de DFG croissantes : la formule de Moran et
Myers corrigée semble avoir une concordance correcte pour des DFG inférieurs à 20
mL/min/1,73m2 environ, puis perdre en précision au-delà avec des biais de plus en plus
importants. Il s’agit d’une des rares informations utiles qu’on peut retenir pour une éventuelle
applicabilité de la formule : un DFG effondré a toute les chances d’être vrai, mais un DFG
normal ou modérément diminué n’a aucune valeur (49).
La formule de Yashiro ne diffère de la formule de Moran et Myers que par la façon d’estimer
la production de créatinine (28,36). Son application donnait des résultats similaires, avec une
sensibilité à la correction du volume de distribution moindre que la formule de Moran et
Myers, puisque le poids n’apparaît qu’une seule fois au numérateur.
La formule de Chen (23), formule dynamique pourtant parmi les plus citées dans la littérature,
a montré des performances limitées.
Les formules dynamiques d’estimation du DFG tentent de pallier une limite majeure des
formules statiques en incorporant la variation de créatininémie sur un temps donné. Malgré
cela, elles restent une version simplifiée des déterminants de la créatininémie et du DFG.
Elles supposent que la production de créatinine musculaire est constante, ce qui n’est pas le
cas à la phase aiguë chez les patients de réanimation. L’hypercatabolisme découlant de l’état
de choc de nos patients est responsable d’une fonte musculaire et donc d’un défaut de
production de créatinine (6). Cet hypercatabolisme mène à la surestimation du DFG par
défaut de production du marqueur. Il n’existe à l’heure actuelle aucun moyen fiable d’évaluer
la production de créatinine ou la répercussion de la sarcopénie sur cette production. Il est à
38
noter également que les patients de réanimation ne sont pas nécessairement nourris à la phase
aiguë, influençant la production de créatinine (50).
Le volume de distribution est estimé à partir des données morphologiques et notamment du
poids, pouvant être mis en défaut chez les patients de réanimation ayant un bilan entrée-sortie
marqué. Les variations de créatininémie corrigées observées à 24h sont cohérentes avec celles
de Macedo et al. Ni l’indexation du volume de distribution aux variations rapides de poids ni
la correction de la créatininémie ne sont suffisants pour rendre ces formules fiables. Les
correctifs pourraient être plus utiles à la phase subaiguë, lorsque les malades ont encore un
bilan hydrique positif mais une hémodynamique stabilisée. La pertinence de l’application
d’un facteur correctif reposant sur les bilans entrée-sortie de nos patients, est discutable. En
effet, la prise en compte des modifications de volume de distribution a eu un effet mineur sur
les valeurs de créatinine, les performances des différentes formules et les grades KDIGO.
La sécrétion tubulaire de créatinine est un autre biais qu’il faudrait prendre en compte.
Comme attendu, la clairance urinaire de la créatinine mesurée par la formule UV/P surestime
le DFG par rapport au iohexol. La sécrétion tubulaire fausse de 10 à 40% cette formule (50).
Nous ne savons pas dans quelle mesure cette sécrétion est modifiée au cours de l’état de choc.
Autre écueil, de nombreux médicaments sont responsables du blocage de cette sécrétion en
inhibant les transporteurs du tubule : à aucun moment, leur répercussion n’est prise en compte
dans les formules proposées.
Compte-tenu d’un nombre important de sujets en surpoids, on aurait pu s’attendre à un effet
de la correction par le poids idéal théorique du volume de distribution ou du calcul de la
production de créatinine. L’application de ce facteur correctif n’a cependant pas modifié de
manière notable les DFG. Cela s’explique peut-être par l’importance accordée au poids dans
l’équation, variable selon la conception des formules. Ainsi, les valeurs des formules de
Seelhamer et de Moran et Myers sont celles qui semblent se modifier le plus après prise en
compte du poids idéal théorique : les deux équations font intervenir le poids à deux reprises
au numérateur.
Le DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée est différent entre les patients
KDIGO 0 et ceux ayant au moins un KDIGO 1 mais reste variable au sein des grades 1, 2 et
3. Le faible effectif explique possiblement en partie cette variabilité. Ces résultats sont
cependant en accord avec ceux de Marques de Oliveira et al. (42) où formules dynamiques et
grades KDIGO n’étaient pas nécessairement cohérents mais apportaient des informations
39
pronostiques complémentaires. La prise en compte de la créatinine corrigée dans le grade
KDIGO a permis de reclasser quelques patients vers un grade plus élevé. Ce résultat était
attendu, mais la faible proportion de patients changeant de grade a été limitée (5,3%) avec une
influence minime sur la meilleure concordance entre KDIGO créatinine et KDIGO diurèse.
Ce constat conforte dans l’idée que chaque nouvelle formule doit être comparée à un gold
standard (donc à un traceur exogène) et non pas simplement à une classification ou une autre
formule de référence, dont on sait déjà qu’elles sont biaisées ou limitées. C’est d’autant plus
vrai si cette nouvelle formule aspire à être fiable en dehors de l’état stable. Les formules de
Chen et Jelliffe reposent sur un modèle mathématique, celles de Moran et Yashiro sur un
modèle informatique, celle de Chiou et Hsu sur un modèle pharmacocinétique, celle de
Bouchard sur une comparaison à la clairance urinaire de la créatinine UV/P chez des patients
de réanimation, et celle de Seelhamer sur une comparaison au grade KDIGO chez des
malades en post-opératoire de chirurgie cardiaque. Toutes présentaient des conclusions
satisfaisantes mais aucune n’est suffisamment fiable pour être applicable lorsque la
créatininémie varie. Ces formules sont conçues à partir d’un raisonnement solide mais ne
peuvent s’appliquer aux malades en état de choc car il existe de trop nombreux facteurs
confondants.
Limites La principale limite de notre étude est son faible effectif, dû aux données manquantes
impossibles à récupérer a posteriori (analyse rétrospective). Bien que limitée, notre population
reste cependant multicentrique et représentative de patients de réanimation dont la fonction
rénale n’est pas à l’équilibre, donc un modèle pertinent d’étude du DFG estimé par les
formules dynamiques. Le faible effectif peut néanmoins être responsable de l’absence de
différence significative lorsque que les facteurs correctifs sont appliqués et qu’il est constaté
une tendance à la diminution du DFG par rapport à la formule classique.
Il existe également un fort risque de biais de recueil. Le prélèvement de créatininémie à la 24e
heure est possiblement biaisé de plusieurs minutes compte-tenu des contraintes inhérentes à la
charge de travail du préleveur. Cette différence peut impacter le résultat du DFG. L’horaire
exact du dosage de la 24e heure n’a pas été relevé.
La précocité des mesures dans la prise en charge est une autre limite éventuelle : l’application
des facteurs correctifs prenant en compte le volume de distribution pourrait être plus
pertinente au-delà de la 24e heure, lorsque les effets cumulés du remplissage vasculaire sont
plus marqués (29).
40
Perspectives Il s’agit à notre connaissance de la première étude comparant les formules dynamiques
d’estimation du DFG en situation instable à une méthode de référence exogène fiable. Elle
met en évidence les limites de ces formules dynamiques malgré la prise en compte de biais
supplémentaires par rapport aux formules statiques. Leur application est inenvisageable en
pratique : les valeurs mesurées et attendues sont différentes et il n’est pas possible de
considérer qu’elles sont reproductibles au biais près. Notre étude pointe la nécessité de valider
les futures formules qui seront proposées en les comparant à une méthode de référence
lorsque la créatininémie n’est pas constante et pas seulement en les comparant à une autre
formule, une classification ou un modèle mathématique. Elle montre que ces prochaines
formules doivent prendre en compte plus de variables que la production de créatinine estimée
par données anthropométriques, la variation de celle-ci sur un intervalle de temps et le volume
de distribution. L’une des pistes à explorer est celle de la variation de production de créatinine
en état hypercatabolique par exemple. Haines et al. ont mis en évidence que le ratio
urée/créatinine était corrélé à la fonte musculaire : ce paramètre pourrait être introduit dans les
formules dynamiques. Il pourrait être intéressant également de substituer les variations de
volume de distribution par la cinétique d’autres marqueurs (hématocrite (51), protidémie)
lorsque le poids de référence n’est pas accessible.
L’estimation précise du DFG des patients en état de choc étant actuellement inenvisageable en
routine, il est nécessaire de trouver des alternatives. Khayat et al. ont proposé une méthode
d’évaluation de l’AKI reposant sur la comparaison entre le pic prédit de créatinine et la
créatinine mesurée, permettant d’estimer les effets d’une intervention sur la fonction rénale
(52). L’information apportée pourrait affiner la classification KDIGO des AKI.
Conclusion On ne peut pas évaluer de manière fiable le débit de filtration glomérulaire des patients en état
de choc à la phase aiguë par des formules dynamiques d’estimation du DFG, même en y
appliquant des facteurs correctifs prenant en compte le volume de distribution et le poids idéal
théorique.
41
Bibliographie 1. Référentiel du Collège Universitaire des Enseignants de Néphrologie. Débit de filtration
glomérulaire, débit sanguin rénal (version mars 2016). http://cuen.fr/lmd/spip.php?article129
2. Goldman R. Creatinine Excretion in Renal Failure. Exp Biol Med. 1 mars 1954;85(3):446-8.
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41.
4. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 16 mars 1999;130(6):461-70.
5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Iii AFC, Feldman HI, Kusek JW, et al. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 5 mai 2009 ; 150(9): 604–612.
6. Hoste EAJ, Damen J, Vanholder RC, Lameire NH, Delanghe JR, Van den Hauwe K, et al. Assessment of renal function in recently admitted critically ill patients with normal serum creatinine. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. avr 2005;20(4):747-53.
7. Kirwan CJ, Philips BJ, MacPhee IAM. Estimated Glomerular Filtration Rate Correlates Poorly with Four-Hour Creatinine Clearance in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury. Crit Care Res Pract. 2013;2013:1-8.
8. Carlier M, Dumoulin A, Janssen A, Picavet S, Vanthuyne S, Van Eynde R, et al. Comparison of different equations to assess glomerular filtration in critically ill patients. Intensive Care Med. mars 2015;41(3):427-35.
9. Ichai C, Vinsonneau C, Souweine B, Armando F, Canet E, Clec’h C, et al. Insuffisance rénale aiguë en périopératoire et en réanimation (à l’exclusion des techniques d’épuration extrarénale). Anesth Réanimation. juin 2016;2(3):184-205.
10. Kidney International Supplements (2012) 2, 1; doi:10.1038/kisup.2012
11. Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R, Cely CM, Colman R, Cruz DN, et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med. août 2015;41(8):1411-23.
12. Vaara ST, Pettilä V, Kaukonen K-M, Bendel S, Korhonen A-M, Bellomo R, et al. The Attributable Mortality of Acute Kidney Injury: A Sequentially Matched Analysis. Crit Care Med. 2014;42(4):8.
13. Peng Q, Zhang L, Ai Y, Zhang L. Epidemiology of acute kidney injury in intensive care septic patients based on the KDIGO guidelines. Chin Med J (Engl). 2014;127(10):1820-6.
42
14. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Savage BR, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. Spectrum of acute renal failure in the intensive care unit: The PICARD experience. Kidney Int. oct 2004;66(4):1613-21.
15. The FINNAKI Study Group, Nisula S, Kaukonen K-M, Vaara ST, Korhonen A-M, Poukkanen M, et al. Incidence, risk factors and 90-day mortality of patients with acute kidney injury in Finnish intensive care units: the FINNAKI study. Intensive Care Med. mars 2013;39(3):420-8.
16. Fonseca Ruiz NJ, Castro DPC, Guerra AMM, Saldarriaga FM, Hernández JDM. Renal injury study in critical ill patients in accordance with the new definition given by the Acute Kidney Injury Network. J Crit Care. avr 2011;26(2):206-12.
17. Poukkanen M, Vaara ST, Pettilä V, Kaukonen K-M, Korhonen A-M, Hovilehto S, et al. Acute kidney injury in patients with severe sepsis in Finnish Intensive Care Units: Severe sepsis-associated AKI. Acta Anaesthesiol Scand. août 2013;57(7):863-72.
18. Linder A, Fjell C, Levin A, Walley KR, Russell JA, Boyd JH. Small Acute Increases in Serum Creatinine Are Associated with Decreased Long-Term Survival in the Critically Ill. Am J Respir Crit Care Med. 6 mars 2014;189(9):1075-81.
19. Meersch M, Schmidt C, Hoffmeier A, Van Aken H, Wempe C, Gerss J, et al. Prevention of cardiac surgery-associated AKI by implementing the KDIGO guidelines in high risk patients identified by biomarkers: the PrevAKI randomized controlled trial. Intensive Care Med. nov 2017;43(11):1551-61.
20. Badin J, Boulain T, Ehrmann S, Skarzynski M, Bretagnol A, Buret J, et al. Relation between mean arterial pressure and renal function in the early phase of shock: a prospective, explorative cohort study. Crit Care. 6 juin 2011;15(3):R135.
21. Asfar P, Meziani F, Hamel J-F, Grelon F, Megarbane B, Anguel N, et al. High versus Low Blood-Pressure Target in Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 24 avr 2014;370(17):1583-93.
22. Delanaye P, Cavalier E, Cristol J-P, Delanghe JR. Calibration and precision of serum creatinine and plasma cystatin C measurement: impact on the estimation of glomerular filtration rate. J Nephrol. oct 2014;27(5):467-75.
23. Chen S. Retooling the Creatinine Clearance Equation to Estimate Kinetic GFR when the Plasma Creatinine Is Changing Acutely. J Am Soc Nephrol. juin 2013;24(6):877-88.
24. Leblanc M, Garred LJ, Cardinal J, Pichette V, Nolin L, Ouimet D, et al. Catabolism in critical illness: Estimation from urea nitrogen appearance and creatinine production during continuous renal replacement therapy. Am J Kidney Dis. 1 sept 1998;32(3):444-53.
25. Nejat M, Pickering JW, Walker RJ, Endre ZH. Rapid detection of acute kidney injury by plasma cystatin C in the intensive care unit. Nephrol Dial Transplant. 1 oct 2010;25(10):3283-9.
26. Pickering JW, Ralib A, Endre ZH. Combining creatinine and volume kinetics identifies missed cases of acute kidney injury following cardiac arrest. Crit Care. 2013;17(1):R7.
43
27. Malbrain MLNG, Marik PE, Witters I, Cordemans C, Kirkpatrick AW, Roberts DJ, et al. Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anestezjol Intensywna Ter. 28 nov 2014;46(5):361-80.
28. Mark Moran S, Myers BD. Course of acute renal failure studied by a model of creatinine kinetics. Kidney Int. juin 1985;27(6):928-37.
29. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. FRelsueaircdh accumulation, recognition and staging of acute kidney injury in critically-ill patients. 2010;7.
30. Teixeira C, Garzotto F, Piccinni P, Brienza N, Iannuzzi M, Gramaticopolo S, et al. Fluid balance and urine volume are independent predictors of mortality in acute kidney injury. Crit Care. 2013;17(1):R14.
31. Qin J-P, Yu X-Y, Qian C-Y, Li S-S, Qin T-H, Chen E-Z, et al. Value of Kidney Disease Improving Global Outcomes Urine Output Criteria in Critically Ill Patients: A Secondary Analysis of a Multicenter Prospective Cohort Study. Chin Med J (Engl). sept 2016;129(17):2050-7.
32. Prowle JR, Liu Y-L, Licari E, Bagshaw SM, Egi M, Haase M, et al. Oliguria as predictive biomarker of acute kidney injury in critically ill patients. Crit Care. 2011;15(4):R172.
33. Md Ralib A, Pickering JW, Shaw GM, Endre ZH. The urine output definition of acute kidney injury is too liberal. Crit Care. 2013;17(3):R112.
34. Jelliffe RW, Jelliffe SM. A computer program for estimation of creatinine clearance from unstable serum creatinine levels, age, sex, and weight. Math Biosci. juin 1972;14(1-2):17-24.
35. Jelliffe R. Estimation of Creatinine Clearance in Patients with Unstable Renal Function, without a Urine Specimen. Am J Nephrol. 2002;22(4):320-4.
36. Yashiro M, Ochiai M, Fujisawa N, Kadoya Y, Kamata T. Evaluation of estimated creatinine clearance before steady state in acute kidney injury by creatinine kinetics. Clin Exp Nephrol. août 2012;16(4):570-9.
37. Seelhammer TG, Maile MD, Heung M, Haft JW, Jewell ES, Engoren M. Kinetic estimated glomerular filtration rate and acute kidney injury in cardiac surgery patients. J Crit Care. févr 2016;31(1):249-54.
38. Chiou WL, Hsu FH. Pharmacokinetics of Creatinine in Man and Its Implications in the Monitoring of Renal Function and in Dosage Regimen Modifications in Patients with Renal Insufficiency. J Clin Pharmacol. 6 mai 1975;15(5-6):427-34.
39. Brater DC. Drug Use In Renal Disease. ADIS Health Science Press, Balgowlah, Australia 1983;22-56.
40. Bragadottir G, Redfors B, Ricksten S-E. Assessing glomerular filtration rate (GFR) in critically ill patients with acute kidney injury - true GFR versus urinary creatinine clearance and estimating equations. Crit Care. 2013;17(3):R108.
44
41. Bouchard J, Macedo E, Soroko S, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. Comparison of methods for estimating glomerular filtration rate in critically ill patients with acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 1 janv 2010;25(1):102-7.
42. de Oliveira Marques F, Oliveira SA, de Lima e Souza PF, Nojoza WG, da Silva Sena M, Ferreira TM, et al. Kinetic estimated glomerular filtration rate in critically ill patients: beyond the acute kidney injury severity classification system. Crit Care. déc 2017;21(1).
43. https://www.santepubliquefrance.fr/les-actualites/2017/etude-esteban-2014-2016-chapitre-corpulence-stabilisation-du-surpoids-et-de-l-obesite-chez-l-enfant-et-l-adulte (version du 20 mai 2019)
44. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol. août 2004;58(2):119-33.
45. Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Effect of Obesity on the Pharmacokinetics of Drugs in Humans: Clin Pharmacokinet. févr 2010;49(2):71-87.
46. Salmon-Gandonnière C, Benz-de Bretagne I, Mercier E, Joret A, Halimi J-M, Ehrmann S, et al. Iohexol clearance in unstable critically ill patients: a tool to assess glomerular filtration rate. Clin Chem Lab Med CCLM. 1 janv 2016;54(11).
47. Dixon JJ, Lane K, Dalton RN, Turner C, MacPhee IAM, Chis Ster I, et al. Continuous Infusion of Low-Dose Iohexol Measures Changing Glomerular Filtration Rate in Critically Ill Patients. Crit Care Med. 2018;46(3):e190-7.
48. Salmon Gandonnière C, Helms J, Le Tilly O, Benz-de Bretagne I, Bretagnol A, Bodet-Contentin L, et al. Glomerular Hyper- and Hypofiltration During Acute Circulatory Failure: Iohexol-Based Gold-Standard Descriptive Study. Crit Care Med. août 2019;47(8):e623-9.
49. Journois D. Concordance de deux variables : l’approche graphique. Rev Mal Respir. févr 2004;21(1):127-30.
50. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum Creatinine as an Index of Renal Function: New Insights into Old Concepts. Clin Chem. 1 oct 1992;38(10):1933-53.
51. Takaki S, Shehabi Y, Pickering JW, Endre Z, Miyashita T, Goto T. Perioperative change in creatinine following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass is useful in predicting acute kidney injury: a single-centre retrospective cohort study. Interact Cardiovasc Thorac Surg. oct 2015;21(4):465-9.
52. Khayat MI, Deeth JM, Sosnov JA. A bedside clinical tool using creatinine kinetics to predict worsening renal injury and early recovery. Clin Kidney J. 1 avr 2019;12(2):248-52.
45
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Objective: To assess glomerular filtration rate in the early phase of acute circulatory failure by measuring iohexol plasma clearance.Design: Interventional prospective multicentric study.Setting: Three French ICUs in tertiary teaching hospitals.Patients: Patients with acute circulatory failure within 12 hours after ICU admission.Interventions: IV administration of a nontoxic 5-mL dose of iohexol. Collection of nine arterial blood samples over 24 hours for iohexol plasma concentration measurements. Iohexol clear-ance calculation with a population pharmacokinetic model. Iohexol clearance was an estimation of the mean glomerular filtra-tion rate over 24 hours.Measurements and Main Results: Among 99 included patients, we could calculate iohexol clearance for 85. The median iohexol clearance was 31 mL/min (interquartile range, 16–44). According to iohexol clearance, 41 patients (48%) had severe hypofiltration (clearance, < 30 mL/min), 29 (34%) had moderate hypofiltration, and 10 (12%) had mild hypofiltration (clearance, 30–60 and 60–90 mL/min, respectively). Four patients (5%) had normal glo-merular filtration rate, and only one (1%) showed hyperfiltration (clearance, > 130 mL/min). Urinary creatinine clearance underes-timated renal impairment in one patient out of two; the bias of iohexol clearance toward 24-hour urinary creatinine clearance over the same period was –18.1 mL/min (limits of agreement, –73.5 to 37.4).Conclusions: We demonstrated the feasibility of iohexol clear-ance measurement in unstable critically ill patients. Normal kidney function is exceptional during the early phase of acute circulatory failure. Glomerular filtration rate estimation by urinary creatinine clearance frequently fails to detect renal impairment. Hyperfiltra-tion is very infrequent. (Crit Care Med 2019; 47:e623–e629)Key Words: acute kidney injury (mesh D058186); glomerular filtration rate (mesh D005919); intensive care units (mesh DOI: 10.1097/CCM.0000000000003804
1Médecine Intensive Réanimation, INSERM CIC 1415, CHRU de Tours, Tours, France.
2EA4245, Cellules dendritiques, immunomodulation et greffes, Université de Tours, Tours, France.
3Université de Strasbourg (UNISTRA), Faculté de Médecine, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Service de réanimation, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France.
4ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx TRANSPLANTEX, Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire (FHU) OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Stras-bourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
5Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU de Tours, Tours, France.
6Médecine Intensive Réanimation, Hôpital de la Source, CHR Orléans, Orléans, France.
7Néphrologie et Immunologie Clinique, CHRU de Tours, Tours, France.8INSERM (French National Institute of Health and Medical Research), UMR-1248, IPPRITT, Individual Profiling and Prevention of Risks with Immunosuppressive Therapies and Transplantation, Limoges, France.
9Faculté de médecine, Université de Tours, Tours, France.This work was performed at Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Tours, 2 bd Tonnellé, F37044 Tours cedex, France; Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1 quai Louis Pasteur, 67091 Strasbourg, France; and Centre Hos-pitalier Régional d’Orléans, 14 avenue de l’hôpital, 45067 Orléans, France.Supplemental digital content is available for this article. Direct URL citations appear in the printed text and are provided in the HTML and PDF versions of this article on the journal’s website (http://journals.lww.com/ccmjournal).Supported, in part, by a research grant from the French Intensive Care Society and from the Firalis SAS and the “Association pour la promotion à Tours de la réanimation médicale.”Dr. Salmon Gandonnière’s institution received funding from French Inten-sive Care Society and Firalis SAS; Firalis SAS was not involved in the study design, patients’ recruitment, or data analysis. Dr. Ehrmann’s insti-tution received funding from Firalis, Hamilton, and Fisher & Paykel, and he received funding from Baxter, Aerogen, and a French Intensive Care Society Grant. He received consultancy fees from Baxter and Aerogen. The remaining authors have disclosed that they do not have any potential conflicts of interest.
Glomerular Hyper- and Hypofiltration During Acute Circulatory Failure: Iohexol-Based Gold-Standard Descriptive Study
Charlotte Salmon Gandonnière, PhD1,2; Julie Helms, PhD3,4; Olivier Le Tilly, PharmD5; Isabelle Benz-de Bretagne, PhD5; Anne Bretagnol, MD6; Laetitia Bodet-Contentin, PhD1; Emmanuelle Mercier, PhD1; Jean-Michel Halimi, PhD2,7; Dalila Benzékri-Lefèvre, MD6; Ferhat Meziani, PhD3,4; Chantal Barin-Le Guellec, PhD5,8, Stephan Ehrmann, PhD1,9; on behalf of the Clinical Research in Intensive Care and Sepsis - TRIal Group for Global Evaluation and Research in SEPsis (CRICS-TriggerSep) Network
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For information regarding this article, E-mail: charlotte.salmon. [email protected]
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Salmon Gandonnière et al
e624 www.ccmjournal.org August 2019 • Volume 47 • Number 8
D007362); iohexol (mesh D007472); kidney function tests (mesh D007677); shock (mesh D012769)
Assessing kidney function in patients in the ICU is im-portant but challenging. Epidemiologic data regarding kidney function in ICU are contradictory because
on the one hand, acute kidney injury (AKI) (i.e., glomerular hypofiltration) would affect half of the patients (1–3), whereas on the other hand, augmented renal clearance, also known as “hyperfiltration,” may affect one third to half of ICU patients, even during the first days of ICU stay (4, 5). Beyond the prog-nostic impact of AKI and the need to adjust care to potential renal failure, kidney function determination is also crucial for drug-dosage adjustments (6).
Glomerular filtration rate (GFR) is considered the best overall index of renal function. The clearance of an exclusively and entirely kidney glomerulus-eliminated exogenous marker, such as inulin or iohexol, is the gold standard for GFR meas-urement (7–9).
In clinical practice, serum creatinine is used as an endoge-nous surrogate GFR marker. Its clearance can be calculated (urinary creatinine clearance [CrCl]) or estimated by equations such as that developed by the Modified Diet in Renal Disease study group (10). However, GFR evaluation based on equations requires several conditions that cannot be satisfied in unstable ICU patients: stable creatinine production, absence of tubular secretion, constant volume of distribution of creatinine, and the achievement of a steady state (stable GFR) (3, 11–16). In the ab-sence of a gold standard for GFR assessment in the ICU, urinary CrCl is generally considered the reference method (17), although incompletely validated among unstable critically ill patients.
To date, few studies have evaluated exogenous markers in the ICU and most had limited number of patients with stable hemodynamics (18–22). The use of iohexol (a common iodin-ated contrast media) as an exogenous marker is appealing be-cause it is inexpensive, nonradiolabeled, easily available, and harmless at the low doses used (23, 24).
The main objective of the present study was to describe GFR among ICU patients in the early phase of acute circula-tory failure using plasma iohexol clearance (Cl
iox).
PATIENTS AND METHODSWe conducted a multicentric study (IOXREA: NCT02050269) in three French ICUs. The study protocol was approved by the regional ethics institutional review board (Comité de Protec-tion des Personnes Tours Ouest-1: 2013-R49). All patients and/or relatives submitted written informed consent before study inclusion. Adult patients were included if they presented acute circulatory failure (at least one of the five following criteria: sys-tolic blood pressure < 90 mm Hg requiring rapid fluid infusion > 1,000 mL; mean blood pressure < 65 mm Hg requiring rapid fluid infusion > 1,000 mL; lactacidemia > 2.5 mmol/L; skin mot-tling; need for an inotropic or vasopressor treatment) and had an arterial catheter. Patients were not included if they had received
parenteral iohexol in the preceding week, had a history of iodin-ated contrast media allergy, were planned to receive albumin or iohexol outside the study protocol, or expected to undergo renal replacement therapy (RRT) during iohexol-pharmacokinetics.
Within the first 12 hours of ICU admission, patients re-ceived a single nontoxic IV bolus of 5-mL iohexol (Omnipaque, 300 mg/mL iodine; GE Healthcare SAS, Velizy-Villacoublay, France). During the next 24 hours, nine arterial blood samples were drawn for measuring plasma iohexol concentration: at 5 and 30 minutes, and then at 1, 3, 6, 9, 12, 18, and 24 hours.
Iohexol plasma concentrations were determined by high-pressure liquid chromatography (HPLC) (25). Cl
iox was
calculated by using a population pharmacokinetic model (Monolix software; Lixoft, Antony, France) with the nine points of the concentration-time curve of plasma iohexol concentra-tion over 24 hours. Preliminary data for the first 20 patients of the study were analyzed as part of a pilot study validating the link between iohexol serum concentration decay and uri-nary iohexol elimination in unstable critically ill patients (26). For further details about Cl
iox calculation, see Supplemental
Digital Content 1 (http://links.lww.com/CCM/E570).GFR determined by Cl
iox was categorized by stages, as rec-
ommended by the Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) AKI work group (3) (Table 1); glomerular hyperfiltra-tion was defined as filtration rate greater than 130 mL/min (5).
In the absence of a gold standard for GFR assessment in the ICU, we tested 3 hypotheses to rule out aberrant results in order to support the coherence of Cl
iox as a GFR estimation method
among unstable ICU patients (27): 1) patients with oligoanuria were expected to have severe hypofiltration (Cl
iox, < 30 mL/min);
2) those progressing toward RRT in the 7 days following iohexol-pharmacokinetics were expected to have moderate to severe hypo-filtration (Cl
iox, < 60 mL/min); and 3) those with chronic kidney
disease (CKD) (baseline estimated GFR, < 90 mL/min [10]) were expected to have at least mild hypofiltration (Cl
iox, < 90 mL/min).
For further details about this method, see Supplemental Digital Content 1 (http://links.lww.com/CCM/E570).
Serum and urinary creatinine were measured by an enzymatic method (COBAS analyzer; Roche, Basel, Switzerland). Cl
iox was
compared with GFR estimation based on creatinine spontaneous increases or decreases; Cl
iox was also compared with urinary CrCl
calculated over the same 24 hours as the iohexol-pharmacoki-netic sampling period and to urinary CrCl calculated over the
TABLE 1. Categories of Glomerular Filtration Defined by Iohexol Clearance
Glomerular Filtration Rate (mL/min) Kidney function
≥ 130 Hyperfiltration
≥ 90 to 130 Normal filtration
≥ 60 to 90 Mild hypofiltration
≥ 30 to 60 Moderate hypofiltration
< 30 Severe hypofiltration
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Online Clinical Investigations
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first 6 hours of the iohexol-pharmacokinetic sampling period. The KDIGO classification defined the severity of AKI at the time of iohexol-pharmacokinetic sampling (admission KDIGO).
To enable direct comparison between clearance values obtained with each method, all were expressed according to a body surface area of 1.73 m2 without further mention in the article.
Patients’ outcome was evaluated by in-hospital mortality, worsening KDIGO classification during the first 7 days and RRT occurrence in the first 7 days of ICU stay. RRT was ini-tiated according to the choice of the clinician in charge, in patients with severe AKI.
Qualitative data were reported as absolute count (per-centage) and quantitative data as median (interquartile range [IQR]). Missing values were reported, and no data imputa-tion was performed. Cl
iox and urinary CrCl measured over 24
and 6 hours were compared using Bland and Altman plotting and calculation of the mean bias and limits of concordance. An analysis of variance was used to compare Cl
iox for each
admission KDIGO stage. Statistical analyses were performed with Medcalc (Medcalc Software, Ostend, Belgium). Results are presented in accordance with the Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research recommendations (28).
RESULTS
Cliox FeasibilityBetween February 2014 and June 2016, 245 patients were screened for eligibility, and 100 included in the study (Fig. 1). One patient was excluded from the analysis because he received iohexol for a radiologic examination during the 24 hours fol-lowing inclusion; thus, data for 99 patients were analyzed.
We could calculate Cliox
for 85 patients. Their main charac-teristics are described in Table 2. Cl
iox could be calculated for
the six patients who died before the end of the pharmacokinetic sampling period by using the samples available at the time of death (four patients with three samples, one with six samples, and one with eight samples). In 14 patients, Cl
iox could not be
determined because of previous administration of a contrast
media (iobitridol) (n = 5) or other analytical interferences with iohexol measurement (n = 9).
Iohexol plasma elimination was best evaluated with a three-compartment model. The covariables improving the model and taken into account were blood urea nitrogen, body surface area, and protidemia.
Validity of our MethodThe seven patients (8%) with oligoanuria (24-hr diuresis, < 100 mL) had severe hypofiltration (Cl
iox, < 30 mL/min). All
of the 15 patients undergoing RRT during the first 7 days after inclusion had hypofiltration: 11 (73%) severe and four (27%) moderate. In 31 patients with CKD, 30 (97%) had glomerular hypofiltration according to Cl
iox: 18 (60%) severe and 12 (40%)
moderate. Thus, Cliox
fulfilled the a priori defined validity criteria.
Cliox DistributionMedian Cl
iox was 31 mL/min (IQR, 16–44). Figure 2 shows the
Cliox
distribution in the population. According to Cliox
, 41 of 85 patients (48%) had severe hypofiltration (GFR, < 30 mL/min), 29 (34%) moderate hypofiltration (GFR, 30–60 mL/min), 10 (12%) mild hypofiltration (GFR, 60–90 mL/min), and four (5%) normal filtration (GFR, 90–130 mL/min). One patient (1%) had hyperfiltration (GFR, > 130 mL/min). Among the 54 patients without previous CKD, 23 (43%) had severe hypofiltration, 17 (31%) moderate hypofiltration, 10 (18%) mild hypofiltration, three (6%) normal filtration, and one (2%) hyperfiltration.
Comparison of Cliox to Serum Creatinine VariationsFor nine patients, serum creatinine at 24 hours after inclusion was not available because of death (n = 3), RRT (n = 3), or miss-ing data (n = 3). Among the remaining 76 patients, serum cre-atinine decreased for 55 (72%). Despite this decrease in serum creatinine, 51 (93%) had hypofiltration: 20 of 55 patients (36%) severe, 22 of 55 (40%) moderate, and nine of 55 (16%) mild.
Comparison of Cliox to Urinary CrClFigure 3 shows the agreement between Cl
iox and 24-hour uri-
nary CrCl; the median bias was –18.1 mL/min (95% CI, –24.6 to –11.6), with limits of agreement of –73.6 to 37.4 mL/min. For the 75 patients for whom we could calculate 24-hour uri-nary CrCl, 42 (56%) were classified in a different GFR category than with Cl
iox, most of the time with an overestimation of
GFR by 24-hour urinary CrCl (38/42 patients; 90%). Among 15 patients with 24-hour urinary CrCl greater than or equal to 90 mL/min, 11 (73%) showed altered GFR according to Cl
iox.
That is, urinary CrCl overestimated glomerular filtration in one case out of two, and even missed glomerular hypofiltration in 15% of cases. Of note, six patients (7%) had a urinary CrCl greater than or equal to 130 mL/min. For these six patients, one had confirmed hyperfiltration according to Cl
iox, and five had
normal filtration to mild hypofiltration according to Cliox
.Results were similar when comparing Cl
iox to 6-hour uri-
nary CrCl: the median bias was –32.7 mL/min (95% CI, –46.7 to –18.6), with limits of agreement of –135.7 to 70.4 mL/min showing a franc overestimation of GFR by urinary CrCl meas-ured over 6 hours.
Figure 1. Flow chart among 245 patients screened for eligibility, 100 were included, and one of those excluded because of unplanned iohexol infusion during iohexol pharmacokinetics.
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TABLE 2. Admission and Outcome Data Analyzed Among the 99 PatientsCharacteristics n = 85 patients
Male gender, n (%) 55 (65)
Age (yr), median (IQR) 65 (54–74)
Baseline MDRD (mL/min) (n = 71), median (IQR) 95 (72–117)
Previous chronic kidney disease (baseline MDRD < 90 mL/min), n (%) 31 (36)
SAPS II, median (IQR) 59 (45–73)
Main admission diagnosis, n (%)
Septic shock 43 (51)
Acute respiratory failure 13 (15)
Other cause of shock 11 (13)
Coma 6 (7)
Cardiac arrest 5 (6)
Other 7 (8)
Sepsis at admission, n (%) 68 (80)
Nephrotoxic drugs the days before inclusion, n (%) 70 (82)
Ventilation, n (%)
Invasive mechanical ventilation 54 (64)
Noninvasive ventilation 6 (7)
Spontaneous breathing 25 (29)
Norepinephrine, n (%) Dose (μg/kg/min), median (IQR)
68 (80)0.31 (0.14–0.70)
Epinephrine, n (%) Dose (μg/kg/min), median (IQR)
5 (6)0.17 (0.12–0.30)
Dobutamine, n (%) Dose (μg/kg/min), median (IQR)
11 (13)5 (3.5–6.5)
Rapid fluid infusion between ICU admission and study inclusion (mL), median (IQR) 1,500 (0–3,000)
Rapid fluid infusion during iohexol-pharmacokinetic sampling (mL), median (IQR) 500 (0–1,625)
Fluid balance during iohexol-pharmacokinetic sampling (mL), median (IQR) 1,068 (84–2,894)
Iohexol clearance (mL/min), median (IQR) 31 (16–44)
Admission MDRD (mL/min), median (IQR) 55 (32–85)
Urinary creatinine clearance (mL/min), median (IQR) 52 (20–77)
AKI during iohexol-pharmacokinetic sampling (admission KDIGO), n (%) 62 (73)
KDIGO stage 1 16 (19)
KDIGO stage 2 23 (27)
KDIGO stage 3 23 (27)
Length of ICU stay (d), median (IQR) 7 (3–13)
Length of hospital stay (d), median (IQR) 12 (6–24)
Renal replacement therapy in the first 7 d, n (%) 15 (18)
Mortality, n (%)
In-hospital mortality 27 (32)
ICU mortality 23 (27)
Death during the 24 h of iohexol-pharmacokinetics 6 (7)
AKI = acute kidney injury, IQR = interquartile range, KDIGO = Kidney Disease Improving Global Outcome, MDRD = Modified Diet in Renal Disease, SAPS = Simplified Acute Physiology Score.Qualitative data were reported as absolute count (percentage), and quantitative data as median (IQR).
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Admission AKISixty-two patients (73%) had AKI at ICU admission (KDIGO stage > 0 at the time of iohexol-pharmacokinetic sampling). Cl
iox decreased significantly while admission KDIGO worsened
(p < 0.05). Among the 23 patients without admission AKI (KDIGO 0), 20 (87%) had hypofiltration according to Cl
iox.
Even restricting analysis to the 50 hypofiltrating patients without previous CKD (which may impact Cl
iox without an
acute worsening of kidney function as measured by the KDIGO classification), 14 (28%) were KDIGO 0 despite a Cl
iox below
90 mL/min. In 31 patients with previous CKD, 26 worsened their GFR category, four did not change, and one improved his GFR category.
Detailed results of urinary CrCl and admission KDIGO clas-sification according to Cl
iox in patients with and without pre-
vious CKD are provided in Supplemental Digital Content 2 (http://links.lww.com/CCM/E571).
Patients’ OutcomeAmong the 41 patients with severe hypofiltration according to Cl
iox, worsening KDIGO classification in the 7 first days
occurred for 39 (95%). RRT was required for 15 patients: 11 with severe hypofiltration (27%) and four with moderate hypofiltration (14%) evaluated by Cl
iox.
Twenty-seven patients died during their hospital stay; 18 of them had severe hypofiltration and the nine others had mod-erate hypofiltration.
DISCUSSIONIn this study, we first demonstrated the feasibility of GFR estima-tion by calculating Cl
iox based on a single iohexol IV bolus and
nine pharmacokinetic samplings in a large population of un-stable critically ill patients in several ICUs. We have shown that the technique was feasible and reliable in most patients (86%). The main implication for clinicians is that we showed using a gold-standard technique how frequent glomerular hypofiltra-tion is at the early phase of acute circulatory failure and how rare glomerular hyperfiltration is in the same settings; indeed, in our study, normal kidney function was exceptional: 94% of the patients showed glomerular hypofiltration, half of them severe, even after exclusion of CKD patients. Glomerular hypofiltra-tion was underestimated in one patient out of two when using 24-hour urinary CrCl, a method considered as reliable in clinical practice. Conversely, hyperfiltration appeared infrequent (one patient, 2% of our population after exclusion of CKD patients). Among six patients with a potential diagnosis of hyperfiltration based on urinary CrCl, only one had confirmed hyperfiltration based on Cl
iox (Cl
iox, ≥ 130 mL/min). The cut-off chosen to define
hyperfiltration may be debated, but only four patients had Cliox
greater than or equal to 100 mL/min (7% of patients without previous CKD). Hyperfiltration prevalence in the early phase of acute circulatory failure may have been overestimated in the past decade because the traditional surrogates for GFR estima-tion use creatinine despite its limitations (tubular secretion, var-iations in distribution volume, catabolism, etc), which all tend to overestimate GFR. Even urinary CrCl, previously considered as a reference method, is far too imperfect for GFR assessment in ICU. This result has major consequences because overestima-tion of hyperfiltration prevalence in ICU patients could lead to drug accumulation and adverse effects.
Our study builds on previous studies evaluating exogenous GFR markers in the ICU. Most were conducted in patients with stable hemodynamics, even though precise GFR assess-ment may mostly benefit unstable patients at risk of AKI (13, 18–21). Dixon et al (22) used a continuous iohexol infusion for GFR measurement in 34 patients admitted to an ICU after ne-phrectomy or other major surgery or AKI. Consistent with our study, the authors found hypofiltration frequently undetected by the KDIGO classification. By studying 10 patients after ne-phrectomy, they observed the expected 50% decrease in Cl
iox,
which contributed to the validity of iohexol-based GFR assess-ment in critically ill patients. However, as the use of iohexol for GFR determination in unstable critically ill patients is a new technique, our results have to be confirmed in further studies.
Figure 2. Iohexol clearance distribution. Iohexol clearance, represented on the x-axis in milliliters per minute (normalized to a body surface area of 1.73/m2) for each 10-mL/min clearance category.
Figure 3. Agreement of iohexol clearance and urinary creatinine clearance (CrCl). The continuous line represents the mean bias (–18.1 mL/min), and the dashed lines represent the limits of agreement (–73.6 to 37.4 mL/min).
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e628 www.ccmjournal.org August 2019 • Volume 47 • Number 8
Our study highlights the limitations of urinary CrCl calcu-lation, currently considered as the best method for GFR assess-ment (13, 17, 29, 30). According to Bland and Altman analysis (Fig. 2), urinary CrCl tended to overestimate GFR, with 95% limits of agreement ranging from –73.6 mL/min (GFR overes-timation by urinary CrCl) to 37.4 mL/min (GFR underestima-tion by urinary CrCl). Actually, when calculating urinary CrCl, slight errors in diuresis or creatinine measurements can result in substantial variations in the calculated clearance because of multiplication of potential errors (19, 31). We observed that the mean bias of Cl
iox toward 6-hour urinary CrCl (a shorter
timeframe potentially associated with a more imprecise diu-resis recording among oliguric patients) was even higher than its measurement over 24 hours (–32.7 vs –18.1 mL/min, re-spectively). Indeed, other authors observed differences in esti-mated GFR when changing calculation timeframes (17, 32). Of note, in the present work, Cl
iox represents an estimation of GFR
over a 24-hour period, which may explain some discrepancies compared with urinary CrCl calculated over the first 6 hours of inclusion. However, because of active resuscitation, one would expect that 6-hour urinary CrCl should overestimate GFR to a lesser extent than 24-hour urinary CrCl, which is not the result we observed.
Our study has several limitations: first, Cliox
was calculated using nine blood samples per patient, which is obviously un-practical for routine use. Such a high number of time points were necessary to precisely depict iohexol-pharmacokinetics in unstable patients. The strength of this population phar-macokinetic analysis is that, once validated, the model can be used to calculate Cl
iox in a new patient through Bayesian anal-
ysis, which may enable to limit measurements to two or three samples. However, these population pharmacokinetic methods are complex to use and their widespread adoption is currently restricted by the limited availability of user-friendly tools. The use of a HPLC method for iohexol concentration measure-ment is another limit because it precludes the possibility of a routine around-the-clock Cl
iox determination in clinical real
life. Efforts to develop rapid and automated analytical methods should be considered.
In our study, analytical interferences have precluded iohexol measurement in 14 patients. One third of those failures were attributable to the previous administration of another con-trast media. Attention should be paid to avoid contrast media administration before performing the test because these sub-stances will interfere with iohexol measurement. Regarding the other cases, we could not identify which substance, probably a coadministered drug, interfered with iohexol HPLC quantifi-cation. Whatever the analytical method used for iohexol meas-urement, interference from any drug possibly coadministered should be evaluated in order to define a list of drugs which would preclude Cl
iox determination. Those unexplained fail-
ures of the technique represent a limitation, but concerned less than 10% of our population, whereas other methods of GFR estimation also present drawbacks limiting implementation at the bedside. A large proportion of patients met noninclu-sion criteria for our study, restricting our result’s applicability;
nevertheless, the very short window for patients’ inclusion rep-resents a strength of the study, focused on the very early phase of acute circulatory failure. However, the previous or planned injection of iohexol as a noninclusion criterion will remain a limitation for future use of iohexol for GFR determination.
Regarding the study limitations, data regarding KDIGO classification in the following days should be interpreted with caution, as kidney function in ICU settings can vary impor-tantly from one day to another, both toward improving or worsening. Finally, as Cl
iox obtained was an average of the GFR
over 24 hours, slight and transient changes in kidney func-tion in the first 24 hours (worsening or improving) may have remained undetected.
As our study presents Cliox
as a new reference technique for GFR evaluation in critically ill patients, the field is open to a broad range of clinical research: first, epidemiologic aspects of GFR in different ICU conditions and time frames should be refined in further studies; the prognostic value of hypofiltrations unde-tected by classical methods has to be specified. Given the strong and consistent association of kidney dysfunction with poor out-come, even a slight and transient unnoticed renal impairment, as diagnosed by Cl
iox, may have an impact (33). Cl
iox could be used in
future studies for therapeutics evaluation and for implementing personalized medicine (adaptation to organ dysfunction in near real time, e.g., personalized blood pressure targets depending on GFR). Cl
iox in combination to therapeutic drug monitoring could
be used for pharmacokinetic studies in ICU patients for drug-dosage adaptation. Cl
iox may help identify the small subgroup
of patients with true hyperfiltration requiring increased drug doses. However, those applications will need simplification of the method based on fewer blood sampling time points.
CONCLUSIONSIn the patient population included in this study, almost all patients admitted with acute circulatory failure had glomerular hypofiltration based on Cl
iox calculation, even if not detected
by classical kidney function assessment methods. Among those, even urinary CrCl seemed to overestimate GFR. On the contrary, glomerular hyperfiltration seemed to be infrequent in the early phase of acute circulatory failure.
ACKNOWLEDGMENTSWe thank the French Intensive Care Society for funding. We also express our gratitude to the study nurses; to Marie Leclerc, clinical research assistant; and to Laura Smales for English editing.
REFERENCES 1. Peng Q, Zhang L, Ai Y, et al: Epidemiology of acute kidney injury in
intensive care septic patients based on the KDIGO guidelines. Chin Med J (Engl) 2014; 127:1820–1826
2. Hoste EA, Bagshaw SM, Bellomo R, et al: Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: The multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med 2015; 41:1411–1423
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group: KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012; 2:1–138
51
Copyright © 2019 by the Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. All Rights Reserved.
Online Clinical Investigations
Critical Care Medicine www.ccmjournal.org e629
4. Kawano Y, Morimoto S, Izutani Y, et al: Augmented renal clearance in Japanese intensive care unit patients: A prospective study. J Intensive Care 2016; 4:62
5. De Waele JJ, Dumoulin A, Janssen A, et al: Epidemiology of aug-mented renal clearance in mixed ICU patients. Minerva Anestesiol 2015; 81:1079–1085
6. Claus BO, Hoste EA, Colpaert K, et al: Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy. J Crit Care 2013; 28:695–700
7. Bröchner-Mortensen J: A simple method for the determination of glo-merular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest 1972; 30:271–274
8. Gaspari F, Perico N, Ruggenenti P, et al: Plasma clearance of nonra-dioactive iohexol as a measure of glomerular filtration rate. J Am Soc Nephrol 1995; 6:257–263
9. Brändström E, Grzegorczyk A, Jacobsson L, et al: GFR meas-urement with iohexol and 51Cr-EDTA. A comparison of the two favoured GFR markers in Europe. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1176–1182
10. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al: A more accurate method to esti-mate glomerular filtration rate from serum creatinine: A new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461–470
11. Andreev E, Koopman M, Arisz L: A rise in plasma creatinine that is not a sign of renal failure: Which drugs can be responsible? J Intern Med 1999; 246:247–252
12. Leblanc M, Garred LJ, Cardinal J, et al: Catabolism in critical illness: Estimation from urea nitrogen appearance and creatinine production during continuous renal replacement therapy. Am J Kidney Dis 1998; 32:444–453
13. Carlier M, Dumoulin A, Janssen A, et al: Comparison of different equa-tions to assess glomerular filtration in critically ill patients. Intensive Care Med 2015; 41:427–435
14. Pickering JW, Ralib AM, Endre ZH: Combining creatinine and volume kinetics identifies missed cases of acute kidney injury following car-diac arrest. Crit Care 2013; 17:R7
15. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, et al; Program to Improve Care in Acute Renal Disease Study: Fluid accumulation, recognition and staging of acute kidney injury in critically-ill patients. Crit Care 2010; 14:R82
16. Liu KD, Thompson BT, Ancukiewicz M, et al; National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Acute kidney injury in patients with acute lung injury: Impact of fluid accumulation on classification of acute kidney injury and associated outcomes. Crit Care Med 2011; 39:2665–2671
17. Kirwan CJ, Philips BJ, Macphee IA: Estimated glomerular filtration rate correlates poorly with four-hour creatinine clearance in criti-cally ill patients with acute kidney injury. Crit Care Res Pract 2013; 2013:406075
18. Delanaye P, Cavalier E, Morel J, et al: Detection of decreased glo-merular filtration rate in intensive care units: Serum cystatin C versus serum creatinine. BMC Nephrol 2014; 15:9
19. Bragadottir G, Redfors B, Ricksten SE: Assessing glomerular filtra-tion rate (GFR) in critically ill patients with acute kidney injury–true GFR versus urinary creatinine clearance and estimating equations. Crit Care 2013; 17:R108
20. Brondén B, Eyjolfsson A, Blomquist S, et al: Evaluation of cystatin C with iohexol clearance in cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55:196–202
21. Erley CM, Bader BD, Berger ED, et al: Plasma clearance of iodine contrast media as a measure of glomerular filtration rate in critically ill patients. Crit Care Med 2001; 29:1544–1550
22. Dixon JJ, Lane K, Dalton RN, et al: Continuous infusion of low-dose iohexol measures changing glomerular filtration rate in critically ill patients. Crit Care Med 2018; 46:e190–e197
23. Krutzén E, Bäck SE, Nilsson-Ehle I, et al: Plasma clearance of a new contrast agent, iohexol: A method for the assessment of glomerular filtration rate. J Lab Clin Med 1984; 104:955–961
24. Benz-de Bretagne I, Le Guellec C, Halimi JM, et al: New sampling strategy using a Bayesian approach to assess iohexol clearance in kidney transplant recipients. Ther Drug Monit 2012; 34:289–297
25. Castagnet S, Blasco H, Vourc’h P, et al: Routine determination of GFR in renal transplant recipients by HPLC quantification of plasma iohexol concentrations and comparison with estimated GFR. J Clin Lab Anal 2012; 26:376–383
26. Salmon-Gandonnière C, Benz-de Bretagne I, Mercier E, et al: Iohexol clearance in unstable critically ill patients: A tool to assess glomerular filtration rate. Clin Chem Lab Med 2016; 54:1777–1786
27. Fermanian J: Evaluating correctly the validity of a rating scale: The numerous pitfalls to avoid. Rev Epidemiol Sante Publique 1996; 44:278–286
28. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al; STROBE Initiative: The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemi-ology (STROBE) statement: Guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007; 370:1453–1457
29. Udy AA, Morton FJ, Nguyen-Pham S, et al: A comparison of CKD-EPI estimated glomerular filtration rate and measured creatinine clear-ance in recently admitted critically ill patients with normal plasma cre-atinine concentrations. BMC Nephrol 2013; 14:250
30. Diego E, Castro P, Soy D, et al: Predictive performance of glomerular filtration rate estimation equations based on cystatin C versus serum creatinine values in critically ill patients. Am J Health Syst Pharm 2016; 73:206–215
31. Kin Tekce B, Tekce H, Aktas G, et al: The role of the uncertainty of measurement of serum creatinine concentrations in the diagnosis of acute kidney injury. Ren Fail 2016; 38:305–310
32. Herrera-Gutiérrez ME, Seller-Pérez G, Banderas-Bravo E, et al: Re-placement of 24-h creatinine clearance by 2-h creatinine clearance in intensive care unit patients: A single-center study. Intensive Care Med 2007; 33:1900–1906
33. Lassnigg A, Schmidlin D, Mouhieddine M, et al: Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiotho-racic surgery: A prospective cohort study. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1597–1605
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Vu, le Directeur de Thèse Vu, le Doyen De la Faculté de Médecine de Tours Tours, le
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DESGROUAS Maxime 54 pages – 9 tableaux – 10 figures Résumé : Introduction. Les formules statiques d’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) ne sont pas utilisables chez les patients de réanimation. La place des formules dynamiques, qui prennent en compte le temps écoulé entre deux mesures de créatinine, est à évaluer. Notre objectif était de déterminer la formule dynamique ayant le plus faible biais par rapport à la clairance du iohexol chez les patients de réanimation en état de choc. Matériels et Méthodes. Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’étude multicentrique Ioxrea, comparant à la 24e heure l’estimation du DFG par les formules dynamiques à la clairance du iohexol, avec ou sans correction de la créatinine selon le volume de distribution et le poids idéal théorique, chez des patients en insuffisance circulatoire. Résultats. Nous avons analysé 3 formules statiques (Cockroft et Gault, MDRD, CKD-EPI), la clairance urinaire de la créatinine et 8 formules dynamiques (Jelliffe, Bouchard, Chen, Chiou et Hsu, Moran et Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Trente-neuf versions de ces différentes formules après application des facteurs correctifs ont été testées chez 57 patients. La formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique présentait la meilleure précision à 19,6 mL/min/1,73m2, un coefficient de corrélation à 0,69, un biais moyen de 11,6 mL/min/1,73m2 (limites d’agrément : -49,6 ; 72,7). Discussion. Les formules dynamiques d’estimation du DFG peuvent sous-estimer ou surestimer le DFG de manière importante. La correction de la créatininémie et du volume de distribution ne sont pas suffisants pour rendre ces formules fiables. Conclusion. On ne peut pas évaluer le DFG des patients en état de choc par des formules dynamiques. Mots clés : insuffisance rénale aiguë, réanimation, choc, formule dynamique d’estimation du débit de filtration glomérulaire, iohexol, formule de Chen, formule de Jelliffe Jury : Président du Jury : Professeur Stephan EHRMANN Directrice de thèse : Docteur Charlotte SALMON-GANDONNIERE Membres du Jury : Professeur Pierre-François DEQUIN : Professeur Jean-Michel HALIMI : Docteur Thierry BOULAIN : Docteur Adrien BIGOT : Date de soutenance : 2 Juillet 2020