TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI

GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà nội

"HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D

4D = chọn đúng kháng sinh theo phổ tác dụng và vị trí nhiễm

khuẩn, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp

(PK/PD), xuống thang đúng lúc và đúng cách

Denny KJ et al. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15: 667-678.

Vi khuẩn

- Độ nhạy cảm với kháng sinh

- Tần suất đề kháng

Kháng sinh

- PK: xâm nhập của KS vào vị

trí nhiễm khuẩn

- Liên quan PK/PD

- Độc tính, tương tác thuốc

- Giá thành

Người bệnh

- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai,

cho con bú

- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm

miễn dịch, tiền sử dị ứng, thiếu hụt

G6DP, yếu cơ…

- Tình trạng nhiễm khuẩn

Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm: những điểm cần cân nhắc

TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI

GÓC ĐỘ DƯỢC LÝVIÊM PHỔI MẮC PHẢI TẠI CỘNG ĐỒNG

Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam, 65 tuổi, vào khoa Cấp cứu

Triệu chứng: khó thở, đờm nhiều, thở

nhanh, cảm giác dao đâm ngực khi ho/thở

Tiền sử: viêm phế quản mạn (10 năm),

nghiện thuốc lá (45 năm), suy thận mạn (5

năm), điều trị amoxicillin 500 mg x 2 lần/ngày

x 10 ngày, không đỡ vào viện

Khám: sốt (39oC), thở nhanh (33 lần/phút),

gõ đục + rale ẩm phổi phải

X-quang: thâm nhiễm phổi phải

Xét nghiệm: BC (16.000); BC ĐNTT (90%); thanh thải creatinin (35

ml/phút), khí máu bt.

Lấy bệnh phẩm đờm chuyển Vi sinh

Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP)

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân CAP?

Vi khuẩn gây bệnh/dược động học đường hô hấp của KS

Đặc điểm dược lực (phổ tác dụng), dược động học của

các kháng sinh trong phác đồ điều trị kinh nghiệm?

Ceftriaxon

Azithromycin

Levofloxacin/Moxifloxacin

Vi khuẩn thường gặp trong CAP: mô tả theo y văn

(IDSA/ATS 2007)

Liệu có áp dụng được với châu Á và Việt nam?

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân CAP?

Sanford guide to antimicrobial therapy 2010

Ca lâm sàng

Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm

cho bệnh nhân

Ceftriaxon 2 g, 1 lần/ngày + amikacin 6 mg/kg x 1 lần/ngày

Liều dùng, chế độ liều của 2 kháng sinh

Lợi ích/cơ chế của phối hợp kháng sinh beta lactam với

aminosid

Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153

"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng

kháng sinh dựa trên PK/PD

Xâm nhập của kháng sinh vào ELF

Kiem S. AAC 2008; 52 (1): 24-36.

Chế độ liều và theo dõi điều trị aminoglycoside (khó vào được

nhu mô phổi, tính kiềm nên cần có oxy nên trong trương hợp

mủ màng phổi không có tác dụng

- Chế độ liều: liều truyền thống (2-3 lần ngày) và 1 lần/ngày

Biến thiên nồng độ gentamicin trong máu khi dùng liều truyền thống

và liều 1 lần/ngày

Nguồn: Goodman & Gilman: Pharmacological basis of Therapeutics. 11th ed. 2009

Chế độ liều và theo dõi điều trị (dùng tối đa là 5 ngày)

- Theo dõi chức năng thận và hiệu chỉnh liều kháng sinh aminoglycoside

- Không TMC vì sẽ gây liệt cơ hoành

Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014). Principles and practice of Infectious

diseases. 8th edition

β-LACTAM: TỐI ĐA T>MIC ĐỂ DIỆT KHUẨN MẠNH NHẤT

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

Thời gian (h)

1. Tăng liều dùng 1 lần?N

ồn

g đ

ộ

MIC

Liều = 1

Thời gian (h)

Nồ

ng

độ

Nhưng tạo ra peak

cao không cần

thiết !!

Liều = 1

Liều = 2

Thêm được T> MIC

MIC

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

1. Tăng liều dùng 1 lần?

2. Tăng số lần đưa thuốc?

Thời gian (h)

Nồ

ng

độ

MIC

Có vẻ logic hơn …

Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng

thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010

Hiệp đồng tác dụng với colistin/betalactam:

cơ sở dược lý

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế

bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp

cận đích tác dụng

• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã

bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm

tống thuốc)

-lactam

PBP

DNA gyraseribosome

aminoglycosidefluoroquinolone

Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị

Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học

KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:

Beta-lactam + aminoglycosid

Diệt khuẩn nhanh, phụ

thuộc tỷ số Cmax/MIC

Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng

tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm

Ca lâm sàng

Streptococcus pneumoniae

Sau 3 ngày

Nhuộm Gram bệnh phẩm đờm: Song cầu khuẩn Gram dương

+ bạch cầu thâm nhiễm/ly giải

Ca lâm sàng

Kháng sinh đồ

Penicillin R

Amoxicillin R

Amoxicillin/clav R

Cefuroxim R

Ceftriaxon I

Erythromycin R

Ciprofloxacin I

Levofloxacin S

Moxifloxacin S

Gentamicin S

Amikacin S

Cơ chế đề kháng của chủng phế cầu phân lập

Kháng sinh có thể sử dụng theo kết quả KSĐ

Đề kháng chéo giữa beta-lactam với các nhóm kháng sinh

khác của phế cầu

Ca lâm sàng

Lựa chọn kháng sinh theo kết quả

kháng sinh đồ

Tiêu chí lựa chọn giữa các kháng sinh FQ

Đặc điểm tác dụng của kháng sinh FQ

Yếu tố PK/PD quyết định hiệu quả và ngăn ngừa kháng

thuốc của FQ

TÓM TẮT SỰ KHÁC BIỆT VỀ HOẠT PHỔ

KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC THẾ HỆ FLUOROQUINOLON

Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ

BTS guidelines. Thorax 2009; 64 (suppl 3): iii 1-55

ATS/IDSA guidelines. Clin Infect. Dis. 2007; 44 (Suppl 2): S27-72.

ERS/ESCMID guidelines. Clin. Infect. Microbiol. 2011; 17 (Suppl 6): E1-59

Điều trị CAP theo một số khuyến cáo

Liều quinolon hô hấp

Levofloxacin 750 mg IV q24h

Moxifloxacin 400 mg IV q24h

Chuyển IV PO khi điều kiện

lâm sàng cho phép

LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI

Ca lâm sàng

Lựa chọn kháng sinh theo kết quả

kháng sinh đồ

Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày

Điều trị thêm: truyền TM methylprednisolon 40mg/ngày

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUROQUINOLON

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21

Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình

nguyện khỏe mạnh)

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Gotfried MH, Chest 2001; 119: 1114-1122

Boselli E et al. Crit. Care. Med 2005; 33: 104-109

Khả năng thấm của levofloxacin vào dịch lót biểu mô phế nang. Dữ liệu

trên người tình nguyện 500 mg od vs 750 mg od (trái) và trên BN CAP

nặng có thở máy liều 500 mg od vs 500 mg bid (phải)

Giãn phế quản

Đợt cấp COPD

CAP nặng nhập ICU

PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: TĂNG t1/2/SỐ LẦN DÙNG THUỐC

Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin

F (%) 70-80 99 90

LK protein HT (%) 30-40 30-40 50

% thải qua thận

dạng nguyên vẹn

30 95 15

t1/2 (h) 3 8 12

Ức chế CYP450 Có Không Không

DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON

Khác biệt về - Số lần dùng/ngày

- Hiệu chỉnh liều

- Tương tác thuốc

TĂNG LIỀU VÀ HIỆU CHỈNH THEO CHỨC NĂNG THẬN: ÁP DỤNG VỚI

LEVOFLOXACIN

PK/PD TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Thanh thải của levofloxacin tỷ lệ với thanh thải creatinin: kết quả

trên 20 BN ICU dùng LVX 500 mg IV trong 30 phút

Tayab ZR et al, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 44: 262-269

LEVOFLOXACIN: chế độ liều phê duyệt tại châu Âu cho bệnh nhân

suy thận

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Ca lâm sàng

Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày

Sau 3 ngày, hết sốt, triệu chứng giảm

Cân nhắc đổi IV/PO

Ưu điểm của việc chuyển đổi

Điều kiện chuyển đổi: bệnh nhân/kháng sinh

Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Yêu cầu lựa chọn kháng sinh đường uống

Kháng sinh:

- Có hoạt tính cao với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ

- Có SKD cao, đạt nồng độ gần tương đương với tiêm TM

- Có khả năng sinh đề kháng thấp với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ gây

bệnh

- Dung nạp tốt

Người bệnh

- Thời gian mong muốn đạt nồng độ tác dụng > 1h

- Có khả năng hấp thu/hấp thu qua đường tiêu hóa không bị tổn thương

Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Hướng tiếp cận mới trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện

Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc

phải tại cộng đồng

Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Thuốc có cả

dạng tiêm và uống phù hợp cho chuyển đường dùng

Nguồn: J. Hosp. Infect. 2001; 48: 249-257

Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc

phải tại cộng đồng

Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317

Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết

Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc

phải tại cộng đồng

Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317

Chuyển đường tiêm/đường uống

Lợi ích kinh tế của chuyển kháng sinh đường tiêm/đường

uống: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng

801 US$ tổng cộng

Chuyển đường tiêm/đường uống: lợi ích

Lợi ích cho BN

- Thích hợp hơn

- Ít tác dụng KMM liên quan đến tiêm TM

- Quay lại hoạt động bình thường sớm hơn – ít nguy cơ huyết khối

- Thời gian nằm viện ngắn hơn, nguy cơ nhiễm chéo và nhiễm khuẩn

mắc phải ở BV thấp hơn

Lợi ích kinh tế cho bệnh viện

- Giảm vật tư y tế tiêu hao cho quá trình tiêm

- Giảm rác thải y tế cần xử lý

- Giá thành đường uống rẻ hơn

- Giảm giá thành cho tồn trữ thuốc tại kho

- Giảm khối lượng công việc của cán bộ y tế

- Giảm thời gian nằm điều trị của BN

Ca lâm sàng

Levofloxacin uống 500 mg x 2 lần/ngày

Bệnh nhân có cảm giác ợ nóng, bỏng rát vùng thượng vị

Phosphalugel 1 gói uống lúc có triệu chứng

Sau 5 ngày, triệu chứng khó thở, tăng tiết đờm lại xuất hiện

trở lại + đau gân Archille

Kết quả cấy đờm: phế cầu kháng levofloxacin

Nguyên nhân

Thất bại điều trị với levofloxacin

Đau gân Archille

Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin

Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832

30% số đơn có

levofloxacin

(uống) dùng

đồng thời với ion

kim loại hóa trị 2

và hóa trị 3Barton et al. Control. Hosp.

Epidemiol. 2005; 26: 93-99

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

Chú ý tương tác thuốc giảm hấp thu của quinolon

Lựa chọn kháng sinh điều trị

Không chỉ là học thuật

Mà còn là nghệ thuật