BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Tinjauan Pustaka

1.1 Nanopartikel

Nanopartikel merupakan partikel koloid padat dengan diameter 1-1000 nm. Di

dalam sistem biologis terdapat banyak senyawa yang berukuran nanometer, yang

merupakan target pengobatan. Dengan mencocokkan ukuran target pengobatan

dengan obat yang digunakan, nanopartikel memberikan banyak keuntungan. Salah

satu keuntungannya adalah meningkatkan luas permukaan sehingga presentase

senyawa aktif yang berada pada permukaan juga meningkat dan kemungkinan

lebih besar untuk berinteraksi dengan reseptor 4.

Nanopartikel dapat melewati kapiler dan diambil oleh sel serta permeasi

melewati epitel lebih mudah. Karena ukurannya yang kecil, nanopartikel dapat

melewati celah antar sel yang sulit ditembus partikel makro. Hal ini

memungkinkan penghantaran yang efisien pada senyawa terapeutik ke situs target

di dalam tubuh. Nanopartikel juga meningkatkan bioavailabilitas oral dan

stabilitas obat terhadap degradasi enzim (nuklease dan protease) 5, 6, 7.

Nanopartikel dapat terdiri dari bahan konstituen tunggal atau menjadi

gabungan dari beberapa bahan. Nanopartikel di alam sering ditemukan dengan

bahan aglomerasi dengan berbagai komposisi, sedangkan komposisi bahan murni

tunggal dapat dengan mudah disintesis dengan berbagai metode. Berdasarkan sifat

kimia dan elektromagnetik, nanopartikel dapat tersebar seperti aerosol,

suspensi/koloid, atau dalam keadaan menggumpal. Sebagai contoh, nanopartikel

magnetik cenderung mengelompok, membentuk sebuah aglomerat, kecuali

permukaan mereka dilapisi dengan bahan non-magnetik, dan dalam keadaan

menggumpal, nanopartikel dapat berperilaku sebagai partikel yang lebih besar,

tergantung pada ukuran aglomerat tersebut 8.

Sediaan nanopartikel dapat dibuat dengan berbagai metode. Hingga saat ini

ada beberapa metode pembuatan nanopartikel yang sering digunakan yaitu

metode presipitasi, penggilingan (milling methods), salting out, fluida superkritis,

polimerisasi monomer, polimer hidrofilik, dan dispersi pembentukan polimer 9, 10.

4

5

1.1.1 Metode Emulsifikasi

Metode emulsifikasi menggunakan prinsip difusi antara pelarut larut air

seperti aseton atau metanol dengan pelarut organik tidak larut air seperti

kloroform dengan penambahan polimer. Difusi yang terjadi antara dua pelarut

tersebut mengakibatkan emulsifikasi pada daerah di antara dua fase pelarut.

Partikel yang berada di antara dua fase pelarut tersebut berukuran lebih kecil

daripada kedua fase pelarut itu sendiri 9.

1.1.2 Metode Presipitasi

Sebuah proses dimana bahan dilarutkan ke dalam pelarut yang cocok, lalu

dimasukkan ke dalam pelarut lain yang bukan pelarutnya dipengaruhi pH, suhu

atau perubahan pelarut kemudian segera menghasilkan presipitasi zat aktif dengan

partikel yang lebih kecil. Metode ini menggunakan agen penahan tegangan

permukaan yang cukup besar untuk menahan agregasi. Kelemahan metode ini

adalah nanopartikel yang terbentuk harus distabilisasi untuk mencegah timbulnya

kristal berukuran mikro dan zat aktif yang hendak dibuat nanopartikelnya harus

larut setidaknya dalam salah satu jenis pelarut, sementara diketahui bahwa banyak

zat aktif memiliki kelarutan rendah baik di air maupun pelarut organik 11, 12.

1.1.3 Metode Milling

Penggilingan merupakan teknik standar yang telah digunakan dalam beragam

bidang aplikasi industri untuk mengurangi ukuran partikel. Besarnya pengurangan

ukuran diatur oleh jumlah energi penggilingan, yang ditentukan oleh kekerasan

intrinsik obat, media grinding, dan penggilingan. Pengurangan ukuran partikel

lewat penggilingan dapat dijelaskan oleh tiga mekanisme kunci yang saling

mempengaruhi yakni gesekan antara dua permukaan karena tekanan yang

dihasilkan melampaui kekuatan inheren partikel sehingga mengakibatkan

frakturasi (patahan atau retakan), gaya gesek yang dihasilkan (shear force)

mengakibatkan pecahnya partikel menjadi beberapa bagian, dan deagregasi terkait

kolisi (tabrakan) antar agregat pada laju diferensial yang tinggi 13.

1.2 Dendrimer

Dendrimer merupakan makromolekul yang berukuran nano, yaitu 1-100 nm

dan memiliki bentuk sferis. Tidak seperti polimer pada umumnya, dendrimer

memiliki keseragaman molecular yang tinggi, distribusi berat molekul yang jelas,

6

ukuran yang spesifik, dan karakteristik yang spesifik. Dendrimer memiliki

keuntungan dalam kapasitas pemasukan obat yang tinggi. Tingkat generasi

dendrimer dapat mempengaruhi jumlah pemasukan obat yang diinginkan. Hal

tersebut didasarkan pada jenis dan jumlah gugus yang terikat pada cabang. Oleh

karena itu, distribusi ukuran partikel yang dihasilkan cukup kecil 14.

Dendrimer dimanfaatkan sebagai nanocarrier dalam dunia kesehatan.

Dendrimer dimanfaatkan dalam penghantaran obat, terapi gen, terapi tumor,

bahkan digunakan untuk tujuan diagnostik. Dendrimer memegang peranan

penting dalam penghantaran obat berdasarkan kemampuannya untuk

meningkatkan kelarutan, permeabilitas molekul obat berdasarkan kemampuannya

untuk meningkatkan kelarutan, permebailitas molekul obat dan juga membantu

perancangan formulai obat lepas terkendali. Berdasarkan literatur, proses

pengikatan dendrimer dengan molekul obat dijelaskan melaui tiga cara yang

berbeda, yaitu enkapsulasi, interaksi kovalen, dan interaksi elektrostatik.

1.2.1 Dendrimer PAMAM

Dendrimer Poliamidoamin (PAMAM) merupakan kelompok dendrimer yang

pertama kali disintesis, dikarakterisasi, dan dikomersilkan. Dendrimer PAMAM

memiliki sifat non imunogenik, larut dalam air, dan memiliki gugus fungsional

terminal amin termodifikasi untuk berikatan dengan pentarget atau dengan

molekul obat. Rongga dalam dari dendrimer PAMAM dapat digunakan sebagai

tempat berikatan molekul obat 15.

Dendrimer PAMAM disintesis dengan metode divergen yang dimulai dari

amonia atau reagen inti inisiator etilendiamin. Produk dendrimer PAMAM

terdapat hingga generasi 10 dan umumnya dikomersilkan sebagai larutan dalam

metanol. Starbust dendrimer meruapak nama lain yang diketahui dari dendrimer

PAMAM. Dendrimer PAMAM menunjukkan aplikasi farmasetika yang

bermanfaat dan menarik, salah satunya yaitu kemampuannya dalam meningkatkan

kelarutan dari obat-obat dengan kelarutan yang rendah. Dendrimer PAMAM juga

berpotensi untuk penghantaran DNA dan oligonukleotida dan perkembangan

terapi kanker 14, 16.

1.3 Orally Disintegration Tablet (ODT)

1.3.1 Definisi Tablet

7

Rute pemberian obat secara oral adalah rute paling umum dan nyaman

digunakan oleh pasien. Tablet dan kapsul telah lama digunakan sebagai bentuk

sediaan obat padat (solida) yang populer hingga saat ini, termasuk di dalamnya

tablet konvensional dan pelepasan terkontrol, kapsul gelatin keras dan lunak (hard

and soft gelatin capsules). Namun di antara penggunaan keduanya, tablet

merupakan bentuk sediaan yang paling disukai karena mudah diproduksi, mudah

pengemasan begitu juga penggunaannya 17, 18.

Adanya berbagai perubahan fungsi fisiologis terkait usia, termasuk kesulitan

menelan tablet secara utuh, akan menurunkan tingkat kepatuhan dan efektifitas

terapi. Kelompok pasien yang menjadi perhatian atas isu ini terutama adalah

pediatri dan geriatri. Banyak penelitian yang kemudian dikembangkan untuk

mengatasi masalah ini dan tablet hancur di mulut (orally disintegrating tablet)

telah ditemukan sebagai salah satu bentuk sediaan paling bermanfaat. Dikenal

oleh FDA sebagai orally disintegrating tablet (ODT), bentuk sediaan ini disebut

juga mouth-dissolving, fast-dissolving, rapid-melt, porous, orodispersible, quick-

dissolving, atau rapidly disintegrating tablet 18, 19, 20.

Istilah ODT diadaptasi oleh Komite Pelabelan dan Tatanama (Nomenclature

and Labelling Committee) pada USP dan ODT adalah singkatan umum untuk

suatu tablet yang hancur (disintegrasi) dengan cepat atau serta-merta dalam

rongga mulut dan partikel zat yang ditelan menunjukkan karakteristik pelepasan

segera (immediate-release). Sementara itu, Farmakope Eropa (European

Pharmacopoeia) mengadopsi istilah orodispersible tablet sebagai suatu tablet

yang diletakkan di atas lidah dan akan terdispersi secara cepat sebelum ditelan 21.

Tablet ini dimaksudkan agar cepat terdisintegrasi di mulut ketika kontak

dengan air ludah atau saliva dalam waktu kurang dari 60 detik atau lebih disukai

kurang dari 40 detik. Zat aktif kemudian akan melarut atau terdispersi ke dalam

air ludah, lalu ditelan oleh pasien dan obat akan diabsorpsi seperti umumnya.

Untuk proses ini, jumlah air ludah yang sedikit telah mencukupi untuk

memungkinkan terjadinya disintegrasi tablet. Oleh karena itu, tidak diperlukan air

untuk menelan obat. Hal inilah yang akan mempermudah dan meningkatkan

kepatuhan pasien pediatri ataupun geriatri dalam penggunaan obat. Selain itu,

sejumlah bagian obat juga mungkin diabsorpsi di daerah pra-gastrik seperti mulut,

8

faring, dan esophagus ketika air ludah turun ke lambung sehingga ketersediaan

hayati obat akan meningkat dan pada akhirnya juga meningkatkan efektivitas

terapi 17, 19, 21.

1.3.2 Karakteristik Ideal ODT

Sediaan ODT berbeda dari tablet konvensional umumnya, maka sediaan ODT

harus memiliki beberapa karakteristik yang ideal antara lain 22:

a. Disintegrasi harus cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa tablet ODT harus

terdisintegrasi dalam waktu kurang dari 1 menit. Namun demikian, akan lebih

disukai bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut.

Begitu juga ODT harus mengalami terdisintegrasi dengan sedikit atau tanpa

meminum air sama sekali dan dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah

pasien sendiri.

b. Penutupan rasa (taste-masking) dari senyawa aktif. Hal ini dikarenakan obat

ODT akan melarut atau mengalami disintegrasi di dalam mulut. Setelah

melarut, sediaan diharapkan tidak atau sedikit meninggalkan residu serta rasa

enak di mulut. Teknologi penutupan rasa yang ideal hendaknya mampu

menghasilkan mouth-feel yang baik dan tidak memberikan sensasi berpasir

(grittiness) di mulut.

c. Kekerasan dan porositas tablet yang optimal. Oleh karena ODT dirancang

untuk memiliki waktu disintegrasi dan disolusi yang cepat maka dibutuhkan

zat tambahan (excipient) dengan derajat keterbasahan (wettability) yang tinggi

dan struktur tablet dengan porositas yang tinggi pula dimaksudkan untuk

absorpsi air yang cepat ke dalam tablet. Kekerasan tablet berbanding terbalik

dengan porositasnya maka adalah hal yang penting untuk mendapatkan

porositas tablet dengan absorpsi air yang cepat tanpa mengurangi kekerasan

tablet sehingga tidak mudah rusak selama pengemasan dan pendistribusian

dalam blister atau botol tablet konvensional.

d. Sensitivitas yang rendah terhadap kelembapan. ODT seringkali sensitive

terhadap kelembapan, hal ini disebabkan zat tambahan dengan kelarutan

dalam air yang tinggi sehingga sangat rentan terhadap kelembapan. Untuk

mengatasi hal ini, diperlukan strategi pengemasan yang baik agar tablet

terlindungi dari berbagai pengaruh lingkungan.

9

1.3.3 Kelebihan dan Kekurangan ODT

ODT memiliki semua kelebihan dari bentuk sediaan solida, antara lain

stabilitasnya yang baik, ketepatan dosis, kemudahan produksi, ukuran

pengemasan yang kecil, dan praktis dibawa bepergian. ODT juga memiliki

kelebihan formulasi seperti kemudahan penggunaan obat, tidak ada resiko sesak

nafas (tersedak) akibat obstruksi fisik bentuk solida di tenggorokan ,kecepatan

absorpsi dan onset obat yang cepat, serta ketersediaan hayati yang tinggi 22.

Berdasarkan hal-hal yang telah disebutkan di atas, zat aktif dapat diabsorpsi

baik di daerah bukal, faring maupun esofagus selama larutan obat turun ke

lambung. Karena absorpsi pra-gastrik akan menghindarkan zat aktif dari

metabolisme lintas pertama di hati, maka dosis obat juga dapat dikurangi bila

sejumlah besar zat aktif mengalami metabolisme tersebut selama pemberian tablet

konvensional 22.

Oleh karena itu dalam kasus terapi tertentu, ODT merupakan obat pilihan

untuk mendapatkan konsentrasi sistemik yang tinggi secara cepat atau high drug

loading 21.

ODT menawarkan kemudahan bagi pasien yang mengalami kesulitan menelan

(dysphagia) terutama pasien pediatri dan geriatri serta untuk pasien yang sedang

berlibur dan menempuh perjalanan jauh yang kemungkinan besar air minum

mungkin sulit diperoleh. Di samping berbagai kelebihan ODT seperti yang telah

disebutkan di atas, sediaan ODT juga memiliki kekurangan yaitu keterbatasan

jumlah obat yang dapat diformulasi dalam setiap unit dosisnya. Selain itu, terkait

sifat bentuk sediaan ODT yang rapuh (fragile), diperlukan pengemasan khusus

dan ini tentu akan menambah biaya produksi 21, 23, 24.

1.3.4 Metode Formulasi ODT

Sifat ODT yang cepat larut (fast-dissolving) berasal dari jalan masuk air yang

sangat singkat ke dalam matriks tablet sehingga mengakibatkan disintegrasi yang

sangat cepat. Oleh karena itu, pendekatan mendasar dalam mengembangkan tablet

jenis ini meliputi:

a. memaksimalkan struktur berpori dari matriks tablet.

b. menambahkan senyawa penghancur (disintegrant) yang tepat.

10

c. menggunakan zat tambahan (excipient) yang sangat mudah larut air dalam

formulasi.

Sejauh ini, beberapa metode pembuatan ODT telah dikembangkan dengan

berbagai prinsip dasar yang berbeda. Formulasi ODT dapat dibagi menjadi 2

bagian utama yaitu metode yang menggunakan proses pemanasan dan yang tidak

menggunakan pemanasan. Menurut Goel, et.al. (2008), metode yang

menggunakan proses pemanasan antara lain: proses gula kapas (cotton candy

process), tekanan leburan (melt extrusion), pencetakan tablet (tablet molding), dan

sublimasi (sublimation). Sementara itu, metode yang tidak menggunakan proses

pemanasan meliputi pengeringan beku (freeze drying), cetak langsung (direct

compression) dan sistem efervesen (effervescent system) 25 26.

1.4 Mahkota Dewa

1.4.1 Klasifikasi Mahkota Dewa

Klasifikasi tanaman mahkota dewa, yaitu 27:

Kingdom : Plantae

Divisi : Spermatophyta

Sub divisi : Dicotyledon

Kelas : Thymelaeales

Famili : Thymelaeaceae

Genus : Phaleria

Spesies : Phaleria macrocarpa [Scheff.] Boerl.

Nama daerah dari mahkota dewa yaitu Simalakama (Melayu), Makuto rojo,

makutadewa, makuto mewo, makuto ratu (Jawa) 28.

Gambar 2.1 Buah Mahkota Dewa (Phaleria macrocarpa)

1.4.2 Morfologi Mahkota Dewa

Pohon : Tinggi 1 – 2.5 meter.

11

Batang : Berkayu, pendek dan bercabang banyak.

Daun : Bulat panjang, daun tunggal, bertangkai pendek , runcing, pertulangan

menyirip dan rata, berwarna hijau tua, panjang daun 7– 10 cm, lebar daun

2 – 5 cm.

Bunga :.Muncul sepanjang tahun, tersebar dibatang atau ketiak daun, berwarna

putih.

Buah : Berbentuk bulat, permukaan licin serta beralur, saat masih muda

berwarna hijau dan bila sudah masak bewarna merah dan daging buah

bewarna putih, berserat dan berair.

Akar : Berjenis tunggang 27.

Tumbuhan Mahkota dewa merupakan tumbuhan yang hidup di daerah tropis,

juga bisa ditemukan di pekarangan rumah sebagai tanaman hias atau di kebun-

kebun sebagai tanaman peneduh. Perdu ini tumbuh tegak dengan tinggi 1-2,5 m.

Daun mahkota dewa dapat dihasilkan sepanjang tahun sedangkan buahnya tidak

berbuah sepanjang tahun dan buah tumbuhan ini dapat digunakan setelah masak

atau berwarna merah. Daun dan buah tumbuhan mahkota dewa merupakan

tanaman obat 29.

1.4.3 Kandungan Kimia

Menurut Gotama, dkk (1999) di dalam kulit buah mahkota dewa terkandung

senyawa alkaloid, saponin, dan flavonoid, sementara dalam daunnya terkandung

alkaloid, saponin, serta polifenol. Mereka juga melaporkan bahwa senyawa

saponin diklasifikasikan berdasarkan struktur aglikon ke dalam triterpenoid dan

steroid saponin. Kedua senyawa tersebut mempunyai efek anti inflamasi,

analgesik, dan sitotoksik 30, 31.

Peneliti dari Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, melaporkan bahwa bagian

daun mahkota dewa mengandung suatu senyawa benzofenon glikosida yang

disebut sebagai phalerin. Peneliti dari LIPI telah mengisolasi dan menetapkan

struktur kimia benzofenon glikosida yang berbeda dari senyawa phalerin 32, 33.

1.4.4 Aktivitas Antikanker Mahkota Dewa

Daun dan buah mahkota dewa telah digunakan selama bertahun-tahun dalam

pengobatan berbagai tipe kanker, khususnya kanker payudara dan kanker otak.

Pemberian mahkota dewa dengan adriamisin siklofosfamid (AC) telah dilaporkan

12

efek sinergisnya dalam menurunkan pertumbuhan tumor dalam sel payudara

dengan menginduksi apoptosis, tetapi juga efek protektifnya terhadap kerusakan

hati dan ginjal akibat penggunaan AC. Dua komponen mahkota dewa, phalerin

dan gallic acid, terbukti memberikan kontribusi utama terhadap sifat sitotoksiknya 34, 35, 36, 37.

Ekstrak metanol mahkota dewa terbukti menunjukkan aktivitas antikanker

dalam sel payudara dengan berperan sebagai anti proliferasi, anti angiogenik, dan

penginduksi apoptosis. Ekstrak ini mengandung 20,26% phalerin dan

menginduksi apoptosis dengan fragmentasi DNA, aktivasi caspase-9 dan dengan

regulasi protein sel B limfoma 2 (Bcl-2) dan Bcl-2 terasosiasi protein X (BAX)

pada tingkat mRNA. Bcl-2 merupakan protein anti apoptosis yang dikode oleh

gen Bcl-2 yang berperan sebagai cek poin pada regulasi apoptosis, sedangkan

protein BAX merupakan protein pro apoptosis dari famili gen Bcl-2 38.

1.5 Kanker Payudara

1.5.1 Definisi dan Epidemiologi

Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan

mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal,

cepat dan tidak terkendali. Kanker payudara (Carcinoma mammae) adalah suatu

penyakit neoplasma yang ganas berasal dari parenchyma. Penyakit ini oleh World

Health Organization (WHO) dimasukkan ke dalam International Classification of

Diseases (ICD).

Kanker payudara merupakan kanker kedua terbanyak sesudah kanker leher

rahim di Indonesia. Sejak 1988 sampai 1992, keganasan tersering di Indonesia

tidak banyak berubah. Kanker leher rahim dan kanker payudara tetap menduduki

tempat teratas. Selain jumlah kasus yang banyak, lebih dari 70% penderita kanker

payudara ditemukan pada stadium lanjut 39, 40.

Data dari Direktorat Jenderal Pelayanan Medik Departemen Kesehatan

menunjukkan bahwa Case Fatality Rate (CFR) akibat kanker payudara menurut

golongan penyebab penyakit menunjukkan peningkatan dari tahun 1992-1993,

yaitu dari 3,9 menjadi 7,8 41.

1.5.2 Etiologi dan Faktor Resiko

13

Sampai saat ini, penyebab kanker payudara belum diketahui secara pasti.

Penyebab kanker payudara termasuk multifaktorial, yaitu banyak faktor yang

terkait satu dengan yang lain. banyak penelitian yang menunjukkan adanya

beberapa faktor yang berhubungan dengan peningkatan resiko atau kemungkinan

untuk terjadinya kanker payudara. Faktor-faktor resiko tersebut adalah 42:

a. Jenis kelamin

Berdasarkan penelitian, wanita lebih beresiko menderita kanker payudara

daripada pria. Prevalensi kanker payudara pada pria hanya 1% dari seluruh

kanker payudara.

b. Faktor usia

Resiko kanker payudara meningkat seiring dengan pertambahan usia. Setiap

sepuluh tahun, resiko kanker meningkat dua kali lipat. Kejadian puncak

kanker payudara terjadi pada usia 40-50 tahun.

c. Riwayat keluarga

Adanya riwayat kanker payudara dalam keluarga merupakan faktor resiko

terjadinya kanker payudara.

d. Riwayat adanya tumor jinak payudara sebelumnya

Beberapa tumor jinak pada payudara dapat bermutasi menjadi ganas.

e. Faktor genetik

Pada suatu studi genetik ditemukan bahwa kanker payudara berhubungan

dengan gen tertentu. Bila terdapat mutasi gen BRCA1 dan BRCA2, yaitu gen

suseptibilitas kanker payudara, maka probabilitas untuk terjadi kanker

payudara adalah sebesar 80%.

f. Faktor hormonal

Kadar hormon estrogen yang tinggi selama masa reproduktif, terutama jika

tidak diselingi perubahan hormon pada saat kehamilan, dapat meningkatkan

resiko terjadinya kanker payudara.

g. Usia menarche

Berdasarkan penelitian, menarche dini dapat meningkatkan resiko kanker

payudara. Ini dikarenakan terlalu cepat mendapat paparan dari estrogen.

h. Menopause

14

Menopause yang terlambat juga dapat meningkatkan resiko kanker payudara.

Untuk setiap tahun usia menopause yang terlambat, akan meningkatkan resiko

kanker payudara 3 %.

i. Usia pada saat kehamilan pertama >30 tahun

Resiko kanker payudara menunjukkan peningkatan seiring dengan

peningkatan usia wanita saat kehamilan pertamanya.

j. Nulipara/belum pernah melahirkan

Berdasarkan penelitian, wanita nulipara mempunyai resiko kanker payudara

sebesar 30 % dibandingkan dengan wanita yang multipara.

k. Tidak Menyusui

Berdasarkan penelitian, waktu menyusui yang lebih lama mempunyai efek

yang lebih kuat dalam menurunkan resiko kanker payudara. Ini dikarenakan

adanya penurunan level estrogen dan sekresi bahan-bahan karsinogenik

selama menyusui.Pemakaian kontrasepsi oral dalam waktu lama, diet tinggi

lemak, alkohol, dan obesitas.

1.5.3 Gejala Klinis

Beberapa gejala klinis dari kanker payudara 43:

a. Benjolan

Adanya benjolan pada payudara yang dapat diraba dengan tangan. Semakin

lama benjolan tersebut semakin mengeras dan bentuknya tidak beraturan.

b. Perubahan kulit pada payudara

1. Kulit tertarik (skin dimpling)

2. Benjolan yang dapat dilihat (visible lump)

3. Gambaran kulit jeruk (peu d’orange)

4. Eritema

5. Ulkus

c. Kelainan pada puting

1. Puting tertarik (nipple retraction)

2. Eksema

3. Cairan pada puting (nipple discharge)

1.6 Monografi Bahan

1.6.1 Manitol

15

Manitol merupakan serbuk kristal atau granul berwarna putih, tidak berbau,

mengalir bebas. Memiliki rasa manis kira-kira sama seperti glukosa, setengah kali

sukrosa, dan memberikan sensasi dingin di mulut. Manitol disebut juga mannit

atau gula manna dengan rumus molekul C6H14O6 dan berat molekul 182,17.

Kelarutan manitol pada suhu 20°C dalam air (1:5,5), dalam etanol 95% (1:83),

dalam gliserin (1:18), dalam propan-2-ol (1:100), larut dalam larutan alkali,

praktis tidak larut dalam eter. Titik leleh mannitol adalah 166-168°C. Manitol

stabil pada kondisi kering dan dalam larutan air 44.

Manitol merupakan bahan pengisi terpilih pada kebanyakan formulasi ODT.

Manitol lebih banyak dipilih karena higroskopisitas yang rendah, kompresibilitas

yang baik dan rasanya manis. Dalam formulasi, manitol terutama digunakan

sebagai bahan pengisi tablet dengan konsentrasi 10-90%. Manitol dapat

digunakan pada formulasi tablet dengan metode cetak langsung. Granul

mengandung manitol dapat mengering lebih cepat 44.

1.6.2 Avicel PH 102

Avicel atau selulosa mikrokristal merupakan selulosa yang terdepolimerasi

sebagian yang didapat dari pemurnian. Selulosa mikrokristal memiliki

karakteristik fisik berupa serbuk putih, tidak berbau, tidak berasa dan terdiri dari

partikel-partikel yang porous. Sedikit larut dalam larutan 5% natrium hidroksida,

praktis tidak larut dalam air, pelarut asam dan kebanyakan pelarut organik. Fungsi

dari avicel diantaranya sebagai adsorbent (20 – 90%), antiadheren (5 – 20%),

disintegran (5 – 15%), pengisi atau pengikat tablet (20 – 90%). Inkompatibel

dengan oksidator. Mikrokristalin selulosa dapat digunakan sebagai pengisi kapsul

dan tablet selain itu bisa sebagai disintegran 44.

Secara komersial, selulosa mikrokristal disebut avicel yang tersedia dalam

berbagai ukuran partikel dan kandungan lengas yang berbeda sesuai dengan

maksud dan tujuan pemakaian. Ada dua macam avicel yang banyak dipakai yaitu

Avicel PH 101 yang berbentuk serbuk dan Avicel PH 102 yang berbentuk granul

dan memiliki ukuran yang lebih besar. Avicel PH 101 dapat mempercepat proses

pengeringan granul dan mengurangi resiko overwetting pada granulasi basah,

sedangkan Avicel PH 102 lebih banyak dipakai sebagai bahan pembawa cetak

langsung 44.

16

Microcrystalline cellulose yang digunakan pada formula adalah Avicel PH

102. Avicel PH 102 memiliki ukuran partikel yang lebih besar dari Avicel PH 101

atau PH 103 serta memiliki moisture content yang kecil dan biasanya digunakan

dengan bahan – bahan yang bersifat higroskopis 44.

1.6.3 Aspartam

Aspartam mempunyai nama kimia N-?-L-Aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl

ester dengan rumus molekul C14H18N2O5 dan mempunyai berat molekul 294,31.

Aspartam berupa serbuk kristal berwarna putih, hampir tidak berbau dan rasa

manis yang kuat. Aspartam merupakan pemanis yang banyak dipakai dalam

formulasi ODT, hal ini karena jumlah aspartam yang dibutuhkan untuk

memberikan rasa manis dengan derajat yang di inginkan tidak terlalu besar

sehingga sifat fisika kimia dari aspartam tidak begitu mempengaruhi terhadap

karakteristik dari tablet yang dihasilkan. Aspartam mempunyai rasa manis 180 –

200 kali dari sukrosa. Tidak seperti pemanis lainnya, aspartam dimetabolisme

tubuh dan mempunyai nilai nutrisi yaitu 1 g kurang lebih sebanding dengan 17 kJ

(4 kcal). Pada umumnya kadar aspartam yang dapat digunakan sebagai pemanis

sebesar 0,5 – 2% dari berat total tablet 44.

1.6.4 Laktosa

Laktosa dalam formulasi tablet berfungsi sebagai bahan pengisi yang baik

karena dapat memadatkan massa granul dalam granulasi basah atau metode

kempa langsung. Laktosa adalah bahan yang bersifat kompresibel, namun sifat

alirnya jelek, dapat menyerap kelembaban dari udara sehingga kemungkinan

dapat berpengaruh pada sifat fisik tablet. Harganya murah, tetapi mungkin

mengalami perubahan warna bila ada zat basa Amina garam alkali 45.

1.6.5 Pragelatisasi Pati Singkong Ftalat (PPSFt)

Pragelatinisasi pati singkong ftalat (PPSFt) diperoleh melalui reaksi

esterifikasi antara pragelatinisasi pati dengan asam ftalat anhidrida. Reaksi

esterifikasi antara gugus karboksilat dan gugus hidroksil pati dapat dilakukan pada

media berair (aqueous) maupun media organic (non-aqueous). Sebagian besar

granul pati terdiri dari dua homopolimer dari glukopiranosa dengan struktur yang

berbeda, yaitu amilosa dan amilopektin 46, 47.

17

Amilosa merupakan komponen pati dengan rantai lurus, mengandung lebih

dari 6000 unit glukosa yang bergabung melalui ikatan α-(1,4)-D-glukosa.

Sedangkan amilopektin merupakan komponen pati yang mempunyai rantai

cabang, terdiri dari 10 sampai 60 unit glukosa yang bergabung melalui ikatan α-

(1,4)-D-glukosa dan α-(1,6)-D-glukosa 47.

2. Landasan Teori

Mahkota dewa adalah tanaman obat yang telah dikenal secara luas sebagai

tanaman obat yang memiliki berbagai macam khasiat, salah satunya sebagai

antikanker. Mahkota dewa merupakan tumbuhan yang hidup di daerah tropis

berupa tumbuhan perdu dan memiliki kandungan alkaloid, saponin, flavonoid, dan

polifenol. Mahkota dewa juga mengandung suatu senyawa benzofenon glikosida

yang dikenal bernama phalerin dan juga senyawa asam galat. Berdasarkan

penelitian yang dilakukan oleh Agung dkk. (2008), kedua senyawa ini terbukti

memberikan kontribusi utama terhadap sifat sitotoksiknya. Tjandrawinata dkk.

(2010) juga menyatakan bahwa ekstrak metanol mahkota dewa yang mengandung

phalerin, mampu menginduksi apoptosis dengan fragmentasi DNA. Menurut

penelitian Lay et al. (2014), ekstrak kloroform buah mahkota dewa menunjukkan

aktivitas penghambatan yang selektif terhadap sel kanker payudara dengan nilai

IC50 sebesar 7,80±1,57 µg/mL setelah 48 jam pemberian. Pemanfaatan ekstrak

kloroform buah mahkota dewa dapat dibuat menjadi salah satu sediaan Orally

Disintegration Tablet sebagai antikanker payudara, dengan sistem penghantaran

nanopartikel menggunakan dendrimer PAMAM. Hal ini dilakukan dengan

maksud mempermudah pasien kanker payudara dalam mengonsumsi obat

antikanker payudara. Orally Disintegration Tablet (ODT) adalah suatu sistem

penghantaran obat secara oral dimana zat aktif dilepaskan secara cepat di dalam

rongga mulut dan diabsorbsi ke peredaran darah. ODT digunakan dengan cara

diletakkan di dalam rongga mulut yaitu pada bagian bawah lidah atau disela-sela

pipi dan gigi. Formulasi ODT ekstrak kloroform buah mahkota dewa dibuat

dengan metode kempa langsung menggunakan bahan tambahan seperti manitol,

laktosa anhidrat, aspartam, pati singkong, ftalat, dan avicel PH 102. ODT dapat

hancur secara cepat dan bekerja sistemik, sehingga diharapkan zat aktif dari

18

ekstrak kloroform buah mahkota dewa dapat mencapai sirkulasi sistemik dan

menghambat pertumbuhan sel kanker payudara (antiproliferasi) serta menginduksi

terjadinya apoptosis pada sel kanker payudara 35, 38, 48.

3. Hipotesis