Tirozin izomerek szerepe eritropoetin- és inzulin ...aok.pte.hu/hu/egyseg/phd_dolgozatok/1670/docs/phd/file/dolgozatok/2017/... · A eritropoesis-stimuláló ágensekkel (ESA) kezelt,

1

Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés

Tirozin izomerek szerepe eritropoetin- és inzulin-

rezisztenciában

Dr. Kun Szilárd

Doktori iskola vezetője: Prof. Dr. Kovács L. Gábor

Doktori program vezetője: Prof. Dr. Wittmann István

Témavezető: Prof. Dr. Wittmann István, Dr. Molnár Gergő Attila

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar

II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum

Pécs

2017

2

TARTALOMJEGYZÉK

1. RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK .......................................................................................................... 4 2. ÖSSZEFOGLALÁS ............................................................................................................... 6

2./1. Tirozin izomerek szerepe eritropoetin- és inzulin-rezisztenciában................................ 6 2./2. Role of tyrosine isoforms in erythropoietin and insulin resistance ................................ 9

3. BEVEZETÉS ........................................................................................................................ 12 3./1. A különböző Tyr-izoformák kialakulása fenilalaninból .............................................. 12 3./2. A kóros Tyr-izoformák jelentősége ............................................................................. 13 3./3. Az eritropoézist stimuláló szerekre (ESA) mutatott csökkent válaszkészség és

okai ............................................................................................................................. 14

3./4. Az oxidatív stressz és a hormonrezisztenciák kapcsolata ............................................ 15 3./5. Oxidatív stressz a végstádiumú veseelégtelenekben .................................................... 16 3./6. Az eritropoetin (EPO) intracelluláris jelátvitele .......................................................... 16

3./7. A vese kapcsolata a szénhidrátháztartással .................................................................. 17 3./8. A vércukoringadozás összefüggése kritikus állapotú betegek mortalitásával ............. 18 3./9. Oxidatív stressz szepszisben ........................................................................................ 18

3./10. A kóros Tyr-izoformák lehetséges szerepe egyes hormonrezisztenciákban .............. 19 3./11. Kritikus állapotú betegek Phe és Tyr profiljának változásai, illetve annak

klinikummal való összefüggése .................................................................................. 19

4. CÉLKITŰZÉSEK ................................................................................................................. 21 5. MÓDSZEREK ...................................................................................................................... 22

5./1./1. Dializált betegek (I.) ................................................................................................ 22 5./1./2. Nem-diabéteszes szeptikus betegek (II.).................................................................. 23

5./2. Rutin analitikai eljárások (I., II.) .................................................................................. 24 5./3. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC)-analízis (I., II.) ......................... 25

5./4. Az ESA o-Tyr-szintre gyakorolt hatásának vizsgálata (I.) .......................................... 26 5./5. Statisztikai analízis (I., II.) ........................................................................................... 27

6. EREDMÉNYEK ................................................................................................................... 28 6./1./1. Dializált betegeink jellemzői (I.) ............................................................................. 28

6./1./2. Plazma p-Tyr szint dializált betegekben és egészségesekben (I.)............................ 31 6./1./3. Plazma o-Tyr szint és o-Tyr/p-Tyr hányados dializált betegekben és

egészségesekben (I.) ................................................................................................... 32 6./1./4. Az ESA-igény és a plazma o-Tyr szint, illetve o-Tyr/p-Tyr hányados

összefüggése (I.) ......................................................................................................... 34

6./1./5. Az ESA plazma-o-Tyr-szintre gyakorolt hatása (I.) ................................................ 40

6./2./1. Nem-diabéteszes szeptikus betegeink jellemzői (II.)............................................... 41

6./2./2. A vizelet m-Tyr szint és az inzulinigény összefüggése (II.) .................................... 44 6./2./3. Tyr-paraméterek összefüggése az inzulinigénnyel .................................................. 45 6./2./4. Az egyes Tyr-izoformák frakcionált exkréciója (II.) ............................................... 49 6./2./5. A vizelet p-Tyr és a hidrokortizon kezelés összefüggése (II.) ................................. 50 6./3./1. A vércukoringadozás összefüggése a túléléssel (II.) ............................................... 50

7. MEGBESZÉLÉS .................................................................................................................. 51 7./1. Tyr-izoformák összefüggése az ESA-válaszkészséggel .............................................. 51 7./1./1. Az oxidatív stressz és a csökkent ESA-válaszkészség kapcsolata ........................... 52 7./1./2. A diabétesz és az ESA-válaszkészség kapcsolata .................................................... 53

3

7./2. A Phe és a különböző Tyr-izoformák összefüggése szeptikus betegek

szénhidrátanyagcseréjével .......................................................................................... 54 7./3. Az egyes Tyr-izoformák eltérő viselkedése ................................................................. 55 7./4. Phe- és Tyr-paraméterek összefüggése a túléléssel ..................................................... 56

7./5. A szénhidrát-anyagcsere jellemzését szolgáló paraméterek ........................................ 57 7./6. Szeptikus betegek Phe- és Tyr-szintjének változásai ................................................... 57 7./7. A Phe és a Tyr összefüggése a glikémiás státusszal .................................................... 58 7./8. A kóros Tyr-izoformák összefüggése egyes hormon-rezisztenciákkal ....................... 59 7./8./1. A kóros Tyr-izoformák összefüggése az eritropoetin-rezisztenciával ..................... 59

7./8./2. A kóros Tyr-izoformák összefüggése az inzulin-rezisztenciával ............................ 59 7./9. A kóros Tyr-izoformák eltérő viselkedése ................................................................... 61 7./10. Limitáló tényezők ...................................................................................................... 61

9. A DOKTORI (PH.D.) TÉZISEK LISTÁJA ......................................................................... 65 10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ............................................................................................ 66

11. HIVATKOZÁSOK ............................................................................................................. 68 12. A SZERZŐ KÖZLEMÉNYEINEK JEGYZÉKE ............................................................... 77

12./1. A disszertációhoz csatlakozó közlemények jegyzéke ................................................ 77 12./2. A disszertációhoz nem csatlakozó közlemények jegyzéke ........................................ 77 12./3. Könyvfejezet .............................................................................................................. 79

4

1. RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK

AGE: advanced glycation end products, előrehaladott glikációs végtermékek

APACHE II: Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II

AKI: Acute Kidney Injury, akut vesekárosodás

CAPD: continuous ambulatory peritoneal dialysis, folyamatos ambuláns

peritoneális dialízis

CISH: cytokine-inducible SH2-containing protein, citokin-indukálható

szulfhidril csoportot tartalmazó fehérje

CKD: chronic kidney disease, krónikus vesebetegség

DA: darbepoetin-alfa

DID: daily insulin dose, napi inzulindózis

EPO-R: erythropoietin-receptor, eritropoetin-receptor

ERI: erythropoietin resistance index, eritropoetin rezisztencia index

ERK: extracellular signal-regulated kinase, extracelluláris jel regulált kináz

ESA: erythropoiesis-stimulating agent, eritropoézist stimuláló ágens

ESRF: end-stage renal failure, végstádiumú veseelégtelenség

FE: frakcionált exkréció

HCP: hematopoietic cell phosphatase, hematopoetikus sejtfoszfatáz

HD: hemodialízis

HMWA: high molecular weight adiponectin

HOMA-IR: homeostasis modell assessment-insulin resistance

HPLC: high-performance liquid chromatography, nagyteljesítményű

folyadékkromatográfia

hsCRP: high sensitivity C reactive protein, magas szenzitivitású C-reaktív protein

http://scholar.google.hu/scholar?q=high+sensitivity+c+reactive+protein&hl=hu&as_sdt=0&as_vis=1&oi=scholart&sa=X&sqi=2&ved=0ahUKEwjR0JWxnOHTAhUKkSwKHYv-AMwQgQMIHjAA

5

ICU: intensive care unit, intenzív osztály

IGP: insulin-glucose product, inzulin-glükóz szorzat

MAG: mean absolute glucose change, átlagos abszolút glükózváltozás

MDA: malondialdehid

MAPK: mitogen-activated protein kinase

m-Tyr: meta-tirozin

MODS: Multiple Organ Dysfunction Score

NADPH: nikotinamid adenin dinukleotid foszfát

·OH: hidroxil szabad gyök

o-Tyr: orto-tirozin

p-Tyr: para-tirozin

Phe: fenilalanin

PCT: prokalcitonin

RAGE: Advanced Glycation End Products Receptor, előrehaladott glikációs

végtermék-receptor

rHuEPO: recombinant human erythropoietin, rekombináns humán eritropoetin

ROS: reactive oxygen species, reaktív oxigén-származékok

SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II

STAT 3: Signal transducer and activator of transcription 3

TCA: trichloro-acetic acid, triklórecetsav

6

2. ÖSSZEFOGLALÁS

2./1. Tirozin izomerek szerepe eritropoetin- és inzulin-rezisztenciában

Háttér: Hidroxil szabad gyök hatására fenilalaninból (Phe) para-, meta- és orto-tirozin

(p-Tyr, m-Tyr, o-Tyr) képződik, míg a fenilalanin a vesében enzimatikus módon p-Tyr-

ná alakulhat, emellett a glukoneogenezis szubsztrátjaként is szolgálhat. A pathológiás

izoformáknak (m- és o-Tyr) szerepe lehet hormonrezisztenciák kialakulásában.

A eritropoesis-stimuláló ágensekkel (ESA) kezelt, végstádiumú veseelégtelenségben

(ESRF) szenvedő betegek ESA-ra adott válaszkészsége gyakran csökkent, mely állapot

fokozott szabadgyök-képzéssel jár együtt. ESRF-ben a p-Tyr termelése csökken, és az

o-Tyr helyettesítheti azt a fehérjékben.

Szeptikus betegekben emelkedett a kóros Tyr-izoformák szintje. Éhomi állapotban a

vese glükózkibocsátása jelentős részét adja a teljes test glükóztermelésének. A veséből

származó glükóz glukoneogenezis során képződik, amelynek szubsztrátját aminosavak

is jelenthetik.

Célkitűzés: Első tanulmányunkban célunk a különböző Tyr-formák ESA-válaszban

betöltött szerepének vizsgálata volt. Második vizsgálatunkban a különböző Tyr-formák

és a Phe nem-diabéteszes, szeptikus betegek szénhidrát-anyagcseréjében betöltött

szerepét kívántuk tanulmányozni.

Módszer: Első, keresztmetszeti tanulmányunkba önkéntesek négy csoportját vontuk be:

egészséges önkénteseket (CONTR; n=16), hemodializált betegeket, akik nem

részesülnek ESA-kezelésben (nonESA-HD; n=8), hemodializált betegeket, akik

részesülnek ESA-kezelésben (ESA-HD; n=40) és folyamatos ambuláns peritoneális

dialízisben részesülő betegeket (CAPD; n=21). Az ESA-igényt ESA-dózisban, ESA-

7

dózis/testtömegben, illetve eritropoetin rezisztencia index1-ben (ERI1, heti ESA-

dózis/testtömeg/hemoglobin) fejeztük ki.

Második tanulmányunkban a Phe és a három Tyr izoforma kapcsolatát vizsgáltuk 25

nem-diabéteszes, szeptikus beteg szénhidrátanyagcseréjével. Meghatároztuk a napi

inzulindózist (DID) és az inzulin-glükóz szorzatot (IGP). Ezen értékek összefüggését

vizsgáltuk a Phe és Tyr-paraméterekkel. A vércukorvariabilitás jellemzésére

kiszámoltuk az átlagos abszolút glükózváltozás (MAG) értékét.

A Phe és a Tyr izoformák szérum- és vizelet-koncentrációit reverz fázisú

nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (rpHPLC)-módszerrel, fluoreszcens

detekcióval mértük.

Eredmények: A kontrollszemélyekkel összehasonlítva az összes dializált

betegcsoportban alacsonyabb p-Tyr szintet találtunk. Az o-Tyr szintje és az orto-

Tyr/para-Tyr hányados ellenben magasabbnak adódott a betegekben. A különböző

dializált betegcsoportokat összehasonlítva az o-Tyr szint és az o-Tyr/p-Tyr hányados

magasabb volt az ESA-HD, mint a nonESA-HD és a CAPD csoportban. Az o-Tyr/p-Tyr

hányados korrelált a heti ESA-dózis/testtömeg hányadossal (r=0,441, p=0,001) és az

ERI1-gyel (r=0,434, p=0,001). Az o-Tyr/p-Tyr hányados az ERI1 független

előrejelzőjének bizonyult (β=0,330, p=0,016). Ezekben a többváltozós regressziós

modellekben a csökkent ESA-érzékenység legtöbb ismert előrejelzője szerepelt.

Nem-diabéteszes szeptikus betegek vizsgálata során magasabb vizelet m-Tyr/p-Tyr

hányadost találtunk azokban a betegekben, akiknek a DID-je és az IGP-je medián feletti

volt, mint a median alattiakban (p=0,005, illetve p=0,010). A vizelet m-Tyr szintje és

m-Tyr/p-Tyr hányadosa pozitív korrelációt mutatott a DID-del (r=0,310, p=0,009,

illetve r=0,271, p=0,023) és az IGP-vel (r=0,343, p=0,004, illetve r=0,315, p=0,008). A

szérum Phe szintje negatív prediktora volt mind a DID-nek, mind az IGP-nek, míg a

8

szérum p-Tyr/Phe hányados ezek erősebb, pozitív előrejelzőjének bizonyult. A vizelet

m-Tyr szintje, valamint a vizelet m-Tyr/p-Tyr, o-Tyr/p-Tyr és (m-Tyr+o-Tyr)/p-Tyr

hányadosa mind a DID-nek, mind az IGP-nek pozitív prediktora volt. Magasabb MAG

értéket találtunk elhunyt betegekben, mint túlélőkben.

Következtetések: Eredményeink arra utalnak, hogy az o-Tyr/p-Tyr hányados

emelkedése felelős lehet a dializáltakban tapasztalt csökkent ESA-érzékenységért.

A Phe-nak és a Tyr izoformáknak prediktív szerepük van nem-diabéteszes szeptikus

betegek szénhidrát-anyagcseréjében. A Phe az enzimatikusan termelődött p-Tyr útján a

vesebéli glukoneogenezis szubsztrátjául szolgálhat, míg a Phe hidroxil szabad gyök

hatására létrejövő termékei az inzulinhatást gátolhatják a vesében.

9

2./2. Role of tyrosine isoforms in erythropoietin and insulin resistance

Background: Hydroxyl radical converts Phe to para-, meta- and ortho-Tyr (p-Tyr, m-

Tyr, o-Tyr), while Phe is converted enzymatically to p-Tyr in the kidney and could

serve as substrate for gluconeogenesis. The pathological isoforms m- and o-Tyr are

supposed to be involved in development of hormone resistances.

Patients with end-stage renal failure (ESRF) treated with erythropoiesis-stimulating

agents (ESAs) are often ESA-hyporesponsive, this is associated with free radical

production. Production of p-Tyr is decreased in ESRF and it can be replaced by o-Tyr in

proteins.

Levels of pathological Tyr isoforms are elevated in septic patients. Renal glucose output

contributes significantly to whole body glucose production during fasting. Glucose

produced in kidney is derived from gluconeogenesis, and amino acids may be substrates

for this process.

Aims: In our first study, we aimed to examine the role of Tyr-isoforms in ESA-

responsiveness. In our second study, we aimed to investigate the role of different Tyr-

isoforms and Phe in carbohydrate metabolism of non-diabetic septic patients.

Methods: Four groups of volunteers were involved in our first cross-sectional study:

healthy volunteers (CONTR; n=16), patients on hemodialysis without ESA-treatment

(nonESA-HD; n=8), hemodialyzed patients with ESA-treatment (ESA-HD; n=40) and

patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD; n=21). ESA-demand was expressed

by ESA-dose, ESA-dose/body weight and erythropoietin resistance index1 (ERI1,

weekly ESA-dose/body weight/hemoglobin).

In our second study, correlations of Phe and three Tyr-isoforms with carbohydrate

metabolism was examined in 25 non-diabetic septic patients. Daily insulin dose (DID)

10

and insulin-glucose product (IGP) were calculated and their connection with Phe and

Tyr parameters was assessed. Blood glucose variability was characterized using mean

absolute glucose change (MAG).

Serum and plasma levels of Phe and Tyr-isoforms were detected using a reverse-phase

high performance liquid chromatography (rpHPLC)-method with a fluorescence

detection.

Results: We found significantly lower p-Tyr levels in all groups of dialyzed patients

when compared to control subjects, while o-Tyr levels and o-Tyr/p-Tyr ratios were

significantly higher in dialyzed patients. Among groups of dialyzed patients, the o-Tyr

level and o-Tyr/p-Tyr ratio were significantly higher in ESA-HD than in the nonESA-

HD and CAPD groups. There was a correlation between weekly ESA-dose/body

weight, ERI1 and the o-Tyr/p-Tyr ratio (r=0.441, p=0.001; r=0.434, p=0.001,

respectively). o-Tyr/p-Tyr ratio proved to be an independent predictor of ERI1

(β=0.330, p=0.016). In these multivariate regression models most of the known

predictors of ESA-hyporesponsiveness were included.

Upon investigation of non-diabetic septic patients, urinary m-Tyr/p-Tyr ratio was higher

in patients with DID and IGP over median compared to those with DID and IGP below

median (p=0.005 and p=0.01, respectively). Urinary level of m-Tyr and m-Tyr/p-Tyr

ratio showed a positive correlation with DID (r=0.310; p=0.009 and r=0.271; p=0.023,

respectively) and with IGP (r=0.343; p=0.004 and r=0.315; p=0.008, respectively).

Serum Phe was negative predictor of both DID and IGP, while serum p-Tyr/Phe ratio

was a stronger, positive predictor of these parameters. Urinary level of m-Tyr and ratios

of urinary m-Tyr/p-Tyr, o-Tyr/p-Tyr and (m-Tyr+o-Tyr)/p-Tyr were positive predictors

of both DID and IGP. The MAG value was found to be higher in patients who died at

the intensive care unit compared with survivors.

11

Discussion: Our findings may suggest that elevation of the ratio of o-Tyr/p-Tyr could

be responsible for decreased ESA-responsiveness in dialyzed patients.

Phe and isoforms of Tyr have a predictive role in carbohydrate metabolism of non-

diabetic septic patients. Phe may serve as substrate for renal gluconeogenesis via

enzymatically produced p-Tyr, while hydroxyl radical derived Phe products may

interfere with insulin action, in loco in the kidney.

12

3. BEVEZETÉS

3./1. A különböző Tyr-izoformák kialakulása fenilalaninból

A szabad gyöktermelődés és az antioxidáns rendszerek megbomlott egyensúlya

következtében alakul ki az oxidatív stressz. Ennek során szabad gyökök fokozott

jelenlétét tapasztaljuk. Fontos képviselője ezeknek a hidroxil szabad gyök, mely

hidrogén-peroxidból képződhet a Haber-Weiss-, vagy a Fenton-reakció során.

Előbbiben szuperoxid anionnal reagálva, oxigén és hidroxid anion képződése mellett,

utóbbiban pedig – Fe2+ ion hatására – hidroxid anion és Fe3+ ion keletkezése mellett

(fém-katalizált oxidációs reakció) jön létre.

Az aromás aminosavak gyakran esnek áldozatául az oxidatív stressz során

képződő reaktív oxigén származékoknak. Így például hidroxil szabad gyök hatására L-

fenilalaninból (Phe) háromféle tirozin-izomer képződik: para-, meta- és orto-tirozin (p-

Tyr, m-Tyr és o-Tyr) [1,2].

Ezek közül ugyanakkor a p-Tyr élettanilag nagyrészt enzimatikus úton, a

fenilalanin-hidroxiláz hatására képződik a vesében és kisebb részben a májban [3]. Az

ily módon keletkező p-Tyr mennyisége messze meghaladja a szabadgyökös úton

képződöttét.

Az m- és az o-Tyr emberben viszont kizárólag az említett szabadgyökös úton jön

létre. A hidroxil szabad gyök detektálása – alacsony koncentrációja és rövid féléletideje

miatt – technikailag rendkívül nehézkes, ugyanakkor a hatására képződő, fent leírt,

stabil aminosavmódosulatok jól mérhetők.

Aromás aminosavak lévén autofluoreszcenciával rendelkeznek, így

laboratóriumi meghatározásuk érdekében nincs szükség derivátumképzésre a mérés

13

során. E jellegzetességeiknél fogva az m- és az o-Tyr kiválóan alkalmazható hidroxil

szabadgyökmarkerként. Bár hidroxil szabad gyök hatására egy további termék, 3,4-

dihidroxi-fenilalanin (DOPA) is keletkezhet p-Tyr-ből, ez azonban további

szabadgyökös hatásra elbomlik, így nem tekinthető stabil metabolitnak.

3./2. A kóros Tyr-izoformák jelentősége

Munkacsoportunk korábbi vizsgálataiban bemutattuk, hogy a fenilalanin

oxidatív módosulatainak (mint az o-Tyr-nak) a szintje szignifikánsan magasabb olyan

állapotokban, amikor az oxidatív stressz mértéke emelkedett a szervezetben. Magasabb

o-Tyr koncentrációt mértünk kataraktás, mint nem kataraktás lencsékben [4].

Másik korábbi tanulmányunkban a plazma és a vizelet p- és o-Tyr szintjét

mértük krónikus vesebetegségben és/vagy diabéteszben szenvedő betegekben. A vizelet

o-Tyr ürítés valamennyi betegcsoportban magasabbnak bizonyult, mint

egészségesekben, továbbá a diabéteszes, valamint a diabéteszes és krónikus vesebeteg

csoportban magasabb volt, mint a csak krónikus vesebeteg csoportban [5].

Ismét más vizsgálatunkban azt is megfigyeltük, hogy akut iszkémiás stroke-on

átesett betegekben, a vizeletben HPLC-vel mérhető összalbumin és a kreatinin

hányadosa, valamint az immunturbidimetriás módszerrel meghatározott nem-

immunreaktív albumin és a kreatinin hányadosa korrelált a vizelet o-Tyr/kreatinin

hányadosával [6].

Végül bemutattuk, hogy a természetes antioxidáns rezveratrol adása csökkenti a

vizelettel ürülő o-Tyr mennyiségét és javítja az inzulin-érzékenységet 2-es típusú DM-

ben szenvedő betegekben [7].

Vivekanadan-Giri és mtsai. azt találták, hogy diabéteszes majmok aortájának

fehérjéiben emelkedett az o-Tyr szintje [8].

14

Ismert, hogy a p-Tyr strukturális analógjai, mint a 3-jodotirozin, a 3-

fluorotirozin, valamint a p-Tyr-származék 3,4-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA),

poszttranszlációs mechanizmusokkal beépülnek strukturális és funkcionális fehérjékbe

[9]. Gurer-Orhan és mtsai. azt találták, hogy a másik hidroxil szabad gyök termék, az

m-Tyr citotoxikus hatását annak sejtfehérjékbe történő koncentrációfüggő beépülése

közvetíti [10]. További megfigyelések szerint mind az m-Tyr, mind az o-Tyr gátolja a

tumorsejt proliferációt rágcsálók különböző daganat-modelleiben. Bemutatták, hogy e

két tirozin izoforma tumorellenes hatását részben a mitogén-aktiválta

protein/extracelluláris szignál-regulált kináz (MAPK/ERK) út korai gátlása, illetve a

STAT3 inaktivációja közvetíti [11].

3./3. Az eritropoézist stimuláló szerekre (ESA) mutatott csökkent válaszkészség

és okai

Az anémia gyakori szövődmény a krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedők

körében. Ennek terápiájában 1989. óta használunk eritropoézist stimuláló szereket

(ESA), így rekombináns humán eritropoetint (rHuEPO), vagy darbepoetint (DA),

melyek javítják a betegek életminőségét. A betegek körülbelül 10%-a azonban nem

reagál megfelelően az rHuEPO kezelésre, és ezen állapot fokozott mortalitással jár [12].

A csökkent ESA-válaszkészség konszenzusdefiníciója egyelőre még nem született meg:

Bamgbola összefoglaló tanulmánya 3 hónapot meghaladó ≥400 NE/kg vagy ≥20 000

NE/hét rHuEPO kezelés ellenére fennálló csökkent hemoglobinszint esetén beszél ESA-

rezisztenciáról [13]. A European Best Practice Guidelines (EBPG) heti 300 NE/ttkg-ot

meghaladó ESA-dózisban definiálja az ESA-rezisztenciát [14]. A Kidney Disease

Improving Global Outcomes (KDIGO) a csökkent ESA-válaszkészség két formáját

különbözteti meg: iniciális csökkent ESA-válaszkészségről beszél, amennyiben a

kiindulási értékhez képest, 1 hónapos, testtömegnek megfelelő ESA-kezelés után nem

15

következik be a kívánt hemoglobinszint-emelkedés. Késői (szerzett) csökkent ESA-

válaszkészségről pedig akkor, amikor megelőzően állandó dózisú ESA-val kezelt

betegnél 2 alkalommal van szükség az ESA dózisának 50%-os emelésére, a korábban

megfelelő hemoglobinszint fenntartását stabilan biztosító dózishoz képest [15].

A csökkent ESA-válaszkészség kiváltó okai máig nem teljesen tisztázottak. A

vas-, fólsav-, B12-vitamin-, vagy karnitin-hiány, a vérzés, a gyulladás, az angiotenzin

konvertáló enzim (ACE)-gátló használat, az urémiás toxinok, az elégtelen dialízis, a

hiperparatireózis, és a malignus betegségek szerepét számos tanulmány taglalja

[14,16,17]. Van der Putten és mtsai. beszámoltak a citokin-indukálható szulfhidril

csoportot tartalmazó fehérje (CISH) szerepéről, mely egy a gyulladásos citokinek által

upregulált, az EPO-receptorhoz (EPO-R) kötődő, és ezzel az EPO-függő

sejtproliferációt gátló fehérje. Ugyancsak ez a munkacsoport tisztázta a hematopoetikus

sejtfoszfatáz (HCP) jelentőségét az EPO-R jelátvitelének gátlásában [12]. Rossert és

mtsai. post hoc tanulmányában a diabetes mellitus (DM) volt a vesebetegség elsődleges

oka a non-reszponder csoportban [17]. Ezek az eredmények egybehangzanak Abe és

mtsai. megfigyeléseivel, melyek szerint az inzulin-rezisztencia összefügg a csökkent

ESA-válaszkészséggel, mivel a diabéteszes csoport betegei szignifikánsan magasabb

dózisú ESA-t igényeltek. Vizsgálataikban a HOMA-IR érték (homeostasis modell

assessment-insulin resistance), a hemoglobin, az IL-6, a TNF-alfa és a nagy

molekulasúlyú adiponektin (high molecular weight adiponectin, HMWA) szintje

bizonyult az ESA-dózis független előrejelzőjének [18].

3./4. Az oxidatív stressz és a hormonrezisztenciák kapcsolata

Számos tanulmány bizonyítja, hogy az oxidatív stressz jelentős szerepet játszik

különböző hormon-rezisztenciák, így például az inzulinrezisztencia kialakulásában

16

[19,20]. A fenti megfigyeléseket figyelembe véve azt feltételezzük, hogy az oxidatív

stressz az inzulin- és az ESA-rezisztencia kialakulásának közös oka lehet.

3./5. Oxidatív stressz a végstádiumú veseelégtelenekben

Ismert, hogy veseelégtelenségben, különösen végstádiumú veseelégtelenségben

(ESRF) szenvedő betegekben emelkedett az oxidatív stressz szintje [21,22,23]. Nagy

szerepe van ebben a veseelégtelenségben felszaporodó előrehaladott glikációs

végtermékeknek (AGE) (24, 25). Ezek clearance-éért ugyanis döntő részben a vese a

felelős. Az AGE, receptorához (RAGE) kötődve a NADPH-oxidázt stimulálja, ezzel a

szuperoxid anion fokozott termelődéséhez, így az oxidatív stressz szintjének

emelkedéséhez vezet (26). A helyzet természetesen még súlyosabb akkor, amikor a

veseelégtelenség mellett egyidejűleg diabétesz is fennáll. Hemodializált és folyamatos

peritoneális dialízisben részesülő betegekben - a glikémiás státusztól függetlenül - igen

magas az AGE-szint. Ennek koncentrációja a kreatininszinttel korrelál, ugyanakkor nem

mutat korrelációt sem a glukózszinttel, sem az életkorral, vagy a nemmel. Az AGE-

koncentráció csökken a hemodialízis során a vérben (25), hasonlóan,

vesetranszplantáltakban a szövetekben (24, 27).

Egyes adatok szerint – dializált betegek körében – a gyulladás szintje és a

dialízis időtartama a leginkább meghatározó az oxidatív stresszben [23].

3./6. Az eritropoetin (EPO) intracelluláris jelátvitele

Az EPO-receptor (EPO-R) intracelluláris jelátvitele jól leírt, összetett folyamat

[28,29]. A receptor nyolc citoplazmatikus tirozin doménen keresztül aktiválódik és

jelátvitele a JAK2/STAT1-5 úton át történik [28]. Az EPO serkenti számos mitogén-

aktiválta protein kináz, így az extracelluláris jel regulált kináz 1/2 (Erk1/2) aktivitását is

[28]. A Tyr-foszforilációnak alapvető szerepe van mindkét fent említett jelátviteli útban

17

[28,29,30]. Ezeken felül, az EPO-R aktivációja a NADPH-oxidáz enzim serkentése

révén hidroxil szabadgyök-termelődést is indukálhat [31]. Feltételezzük, hogy a p- és o-

Tyr megváltozott szintje a dializált betegekben tapasztalható csökkent ESA-

válaszkészség oka és közvetítője lehet.

3./7. A vese kapcsolata a szénhidrátháztartással

A vesének fontos szerepe van a szénhidrát-anyagcserében: több tanulmány

szerint a renális glükózkibocsátás jelentős hányadban (~25%) járul hozzá az éhomi

plazmaglükózszint fenntartásához [32, 33]. Az éhezés idejének növekedésével a veséből

származó glükóz aránya nő [34]. A vese által kibocsátott glükóz kizárólag

glukoneogenezisből származik [33], ellentétben például a májjal, ahol a glikogenolízis

is jelentős. A 2-es típusú DM-ben szenvedő betegekben a vese glükózkibocsátása igen

nagymértékben (~300%) nő, és aránya összemérhetővé válik a máj

glükózkibocsátásáéval [35]. Hiperepinefrinémiában az emelkedett glukoneogenezis

közel 40%-áért a vese felelős [36]. A renális glükózkibocsátást gátolja az inzulin. Ez a

gátló hatás közvetlen enzimaktiváción, illetve deaktiváción, emellett a glukoneogenezis

szubsztrátjainak csökkent elérhetőségén keresztül valósul meg [37, 38].

A renális glukoneogenezis több ponton is kapcsolódik a Phe és a Tyr

metabolizmusához, mivel a fenilalanin-hidroxiláz, amely a Phe-ból para-Tyr-t képez, a

vese epitheliális sejtjeiben található [39], és mivel a Tyr a metabolitjain, így a fumaráton

keresztül a glukoneogenezis szubsztrátjaként szolgálhat [40].

A szepszis olyan katabolikus állapot, melyben az endogén kortizoltermelés és a

glukoneogenezis emelkedett mértékű [41]. Ezen túlmenően a szeptikus sokkban

szenvedő betegek gyakran igénylik intravénás hidrokortizol adását, melynek

kontrainzuláris hatása van. Szeptikus állapotban a glükózhomeosztázis szabályozása

18

meglehetősen komplex, mert egyrészt az endogén glükóz- és inzulinprodukció, másrészt

az exogén glükóz- és inzulinszubsztitúció is befolyásolja.

3./8. A vércukoringadozás összefüggése kritikus állapotú betegek

mortalitásával

Az elmúlt években napvilágot látott eredmények alapján a kritikus állapotú

betegek vércukoringadozása összefügg rövidtávú, intenzív osztályos (ICU), illetve

kórházi mortalitásukkal [42,43,44]. Az ingadozás számszerűsítésére régebben használt

standard deviáció (SD) nem írja le megfelelően a jelenséget, így helyette újabb

paramétereket, mint például az átlagos abszolút glükózváltozást (MAG) kezdtek

alkalmazni. Hermanides és mtsai. tanulmányában a MAG alapján képzett quartilisek

sokkal erősebb összefüggést mutattak az ICU-mortalitással, mint az átlagos glükózszint,

vagy az SD alapján képzett quartilisek. Az ICU-mortalitás tekintetében a legmagasabb

kockázattal a legfelső MAG-quartilis betegei, míg a legalacsonyabbal a legalsó quartilis

betegei rendelkeztek [44]. Másrészt, néhány klinikai vizsgálat szigorúbb

vércukorkontroll mellett nem alacsonyabb, hanem magasabb mortalitást igazolt. Az

ehhez hasonló felfedezések alapjaiban rengették meg a korábban érvényben lévő,

szigorúbb vércukorcsökkentésre törekvő attitűdöt, s azóta megengedőbb célértékeket

használnak a glükózszint menedzselése során.

3./9. Oxidatív stressz szepszisben

A szepszis egyik fontos velejárója az oxidatív stressz. Korábbi vizsgálatokban

emelkedett malondialdehid (MDA) és mieloperoxidáz szintet találtak a szepszis korai

fázisában. Megnövekedett a forbol-12-mirisztát-13-acetát-stimulált reaktív oxigén

származékok (ROS) termelődése is a teljes vérben, a szepszis első és második napján

[45]. Ware és mtsai. tanulmányában egyes lipid peroxidációs termékek, így a plazma

19

F2-izoprosztán és izofurán szintje emelkedett volt azokban a szeptikus betegekben,

akikben szervi elégtelenség is kialakult [46].

A képződött ROS-ok, akárcsak CKD, vagy DM esetén, ebben az esetben is

vezethetnek aminosavak károsodásához, így szepszisben is emelkedett meta-, illetve

orto-Tyr szinttel kell számolnunk. Több tanulmány is igazolta, hogy a meta- és az orto-

Tyr koncentrációja korrelál egyéb oxidatív stressz markerek szintjével [47, 48, 49].

3./10. A kóros Tyr-izoformák lehetséges szerepe egyes hormonrezisztenciákban

A kóros Tyr izoformáknak szerepe lehet egyes hormonrezisztenciák, így az

eritropoetin- és az inzulinrezisztencia kialakulásában. Ezt munkacsoportunk nemrégen

végzett több in vitro tanulmányában is igazolta [50, 51, 52].

Eddigi ismereteinkre alapozva feltételezzük, hogy a hidroxil szabad gyök

hatására képződő Tyr izoformák (m- és o-Tyr) emelkedett szintje és az enzimatikus

úton termelődő p-Tyr szintjének változása hatással van nem-diabéteszes, szeptikus

betegek megváltozott szénhidrát-háztartására, és ezzel befolyásolják ezen betegek

inzulinterápiáját. A Phe és a p-Tyr közreműködik a renális glukoneogenezisben, míg a

pathológiás izoformák (m- és o-Tyr) interferálhatnak az inzulin vesében kifejtett

hatásával, ezzel inzulinrezisztenciához vezetnek.

3./11. Kritikus állapotú betegek Phe és Tyr profiljának változásai, illetve annak

klinikummal való összefüggése

A kritikus állapotú betegek aminosav profiljában bekövetkező változások, illetve

az aminosavpótlás nehéz kérdés. Az ezen a területen rendelkezésre álló adatok

ellentmondásosak. Az aromás aminosavak kérdése különösen problematikus. A szerzők

egy része [53, 54] változatlan szérum p-Tyr szintet említ szeptikus betegekben.

20

Ugyanakkor a nagyobb esetszámú tanulmányok a p-Tyr szint csökkenéséről számolnak

be [55, 56]. Munkacsoportunk közelmúltbéli, szeptikus betegeken végzett vizsgálatában

is alacsonyabb szérum p-Tyr szintet találtunk [57], mint egészséges kontrollokban. A p-

Tyr szint és a klinikai kimenetel összefüggése szintén nem teljesen tisztázott terület.

Egy nemrég, szeptikus betegeken végzett tanulmányban alacsonyabb plazma p-Tyr

szintet mértek nem-túlélő betegekben, mint túlélőkben [58]. Másik vizsgálat tanúsága

szerint a plazma p-Tyr/nagy neutrális aminosav hányadosa (Tyr/LNAA) és a delírium

kialakulásának kockázata bifázisos összefüggést mutat. A bármilyen mentális állapotból

delíriumba való csúszásnak a kockázata magasabb volt a nagyon alacsony és a magas

Tyr/LNAA hányados esetén, míg ez a kockázat alacsonyabb volt közepes Tyr/LNAA

hányados mellett [59].

21

4. CÉLKITŰZÉSEK

1. Dializált betegek különböző csoportjaiban, így ESA-val kezelt és nem kezelt

hemodializált betegekben, valamint CAPD-kezelt betegekben kívántuk

tanulmányozni a plazma p- és o-Tyr, valamint Phe szintjét. (I.)

2. Dializált betegekben kívántuk vizsgálni a plazma p- és o-Tyr, valamint Phe

szintjének összefüggését ezen betegek ESA-igényével. (I.)

3. Dializált betegekben kívántuk meghatározni az ESA-igény statisztikai

előrejelzőit. (I.)

4. Nem-diabéteszes, szeptikus betegekben kívántuk vizsgálni a Phe és hidroxilált

származékainak összefüggését a szénhidrát-anyagcsere paramétereivel. (II.)

5. Nem-diabéteszes, szeptikus betegekben kívántuk meghatározni a napi

inzulinigény és az inzulin-glükóz szorzat statisztikai előrejelzőit. (II.)

6. Nem-diabéteszes, szeptikus betegekben vizsgáltuk a vércukoringadozás

összefüggését a betegek klinikai kimenetelével. (II.)

22

5. MÓDSZEREK

5./1./1. Dializált betegek (I.)

Keresztmetszeti tanulmányunkba önkéntesek 4 csoportját vontuk be. Dialízis

állomásunkról (PTE KK II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum,

Fresenius Medical Care) 69 művesekezelt beteget válogattunk be 2012. júliusa és

decembere között, emellett – kontrollként – 16 egészséges önkéntes szolgált (CONTR,

medián kor 40 év, 8 férfi/8 nő). Kizártuk az akut infekcióban, malignus betegségben és

aktív autoimmun betegségben szenvedő betegeket. Negyvennyolc beteg részesült

hemodialízis (HD) kezelésben, míg 21 folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben

(CAPD). Utóbbi csoportot ismert jobb ESA-ra mutatott válaszkészsége és a kedvezőbb

túlélés miatt vontuk be. A HD-kezelt alanyok közül nyolcan nem részesültek ESA

adásában (nonESA-HD), míg negyvenen igen (ESA-HD). Utóbbiak intravénás

darbepoetin-alfát (DA) kaptak hetente, vagy kéthetente. CAPD-s betegeink szubkután

úton kaptak DA-t. HD-s betegeink heti 3 alkalommal, alkalmanként 4 órás HD-

kezelésben részesültek. Dializálóként minden esetben FX 50 vagy FX 60 Cor Diax

high-fluxot használtunk, Helixone® membránnal (Fresenius Medical Care). A HD-

kezelés 180-400 ml/perc véráramlási sebesség mellett történt, hemodiafiltrációs

modalitásban. A tanulmányt a Pécsi Tudományegyetem Klinikai Központjának Etikai

Bizottsága jóváhagyta (4523). A vizsgálat előtt minden önkéntes írásos beleegyezését

adta a tanulmányban való részvételéhez.

23

5./1./2. Nem-diabéteszes szeptikus betegek (II.)

A vizsgálati protokollt a Pécsi Tudományegyetem Etikai Bizottsága hagyta jóvá

(4422) és a vizsgálatot a 2003-as Helsinki Deklaráció etikai elveinek megfelelően

végeztük. Felvilágosítást követően a vizsgálati alanyok, vagy legközelebbi

hozzátartozóik írásbeli beleegyezésüket adták a tanulmány elvégzéséhez. A tanulmányt

25, a PTE KK Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézetébe 2012 szeptembere és

2013 októbere között felvett betegen végeztük. A vizsgálatba az intenzív osztályos

felvételkor súlyos szepszis, vagy szeptikus sokk klinikai képét mutató betegeket

választottuk be. A szepszis diagnózisát az ACCP/SCCM 2001-es konszenzus guideline-

ja szerint állítottuk fel [60].

Kizártunk a vizsgálatból bizonyos, a normál immunválaszt befolyásoló

gyógyszeres (pl. krónikus szteroid használat, immunszuppresszív terápia) vagy egyéb

kezelésben (pl. radio-, kemoterápia) részesülő betegeket, a malignus hematológiai

betegségben szenvedő, továbbá a már felvételkor oliguriás betegeket (a vizeletgyűjtés

kivitelezhetetlen volta miatt). Betegeink kezelése során a mindenkori aktuális szepszis

guideline ajánlásai szerint jártunk el [61,62]. Betegeinktől felvételkor (1. nap), majd az

azt követő 4 napon (2-5. nap) nyertünk vérmintát. Emellett gyűjtöttük betegeink

vizeletét, a napi mennyiséget feljegyeztük.

Az 5 nap hosszúságú vizsgálati időszakot azért választottuk, mert feltételeztük,

hogy ilyen tartamú vizsgálati periódus megfelelő alkalmat ad a p-, m-, o-Tyr és a Phe

szintek korai változásának követésére szeptikus betegekben. Meghatároztuk a szérum

és a vizelet kreatinin, a szérum magas szenzitivitású C-reaktív protein (hsCRP) és a

prokalcitonin (PCT) szinteket.

Betegeink a 6-8 mmol/l-es kívánt plazma glükózszint fenntartása érdekében,

csúszóskála alapján, perfúzorral intravénás, rövidhatású inzulin adásában részesültek. A

24

vércukorszintet a protokollnak megfelelően, 4 óránként (napi 6 alkalommal), artériás

vérgázvizsgálat céljából nyert mintából ellenőriztük. Összegeztük a napi

inzulindózisokat (DID) és glükózprofilt. A DID és a napi átlagos vércukorszint alapján

inzulin-glükóz szorzatot (IGP) számoltunk. A vércukorvariabilitás jellemzésére

kiszámoltuk az átlagos abszolút glükózváltozás (MAG) értékét.

Szeptikus sokkban szenvedő betegeink folyadék reszuszcitációt (20 ml/kg

krisztalloid) követően hidrokortizont (200mg/24h) és norepinefrint kaptak a 70 Hgmm

feletti artériás középnyomás (MAP) elérése érdekében. Emellett invazív hemodinamikai

(Pulse Contour Continuous Cardiac Output [PiCCO]) monitorozást indítottunk. Abban

az esetben, ha megfelelő előterhelés (intrathoracic blood volume index (ITBVI))

ellenére a centrális vénás oxigéntelítettség (ScVO2) továbbra is 70% alatt maradt és a

szívindex (CI) 2,5 l/min/m2 alatt volt, a terápiát dobutaminnal egészítettük ki. Ezen

szerek napi dózisát is rögzítettük.

A három Tyr izoforma tubuláris transzportjának vizsgálata érdekében

meghatároztuk azok frakcionált exkrécióját (FE; FEp-Tyr, FEm-Tyr, FEo-Tyr).

5./2. Rutin analitikai eljárások (I., II.)

Dializált betegeken végzett tanulmányunkban a hemoglobin, hematokrit,

vörösvértestszám, szérumnátrium, -kálium, -kalcium, -anorganikus foszfát, -

parathormon (PTH), -vas, -transzferrin, -transzferrin szaturáció, -ferritin, -kreatinin, -

karbamid, -magas szenzitivitású C-reaktív protein (hsCRP), -összfehérje, -albumin, -

összkoleszterin, -HDL-koleszterin, -triglicerid szinteket standard laboratóriumi

módszerekkel határoztuk meg. A HD-kezelt betegek vérmintáit minden esetben az

aktuális HD-kezelés előtt nyertük. Az ESA-igényt különböző ESA-indexek segítségével

fejeztük ki, úgy mint ERI1=ESA-dózis/testtömeg/hemoglobin; ERI2=ESA-

dózis/testtömeg/hematokrit; ERI3=ESA-dózis/testtömeg/vörösvértest szám.

25

Szeptikus betegeink vizsgálata során a napi hsCRP, PCT és kreatinin mérések

ezen betegek rutin monitorozásának részeként történtek.

A fenti rutin laboratóriumi vizsgálatokat a PTE KK Laboratóriumi Medicina

Intézetében végeztük.

5./3. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC)-analízis (I., II.)

A vérmintákat dializált betegeinktől perifériás véna punkciója útján vettük le,

EDTA-s csövekbe, szeptikus betegeinktől centrál vénás katéterből bocsátottuk le, natív

csövekbe. Centrifugálással plazmát, illetve szérumot nyertünk, amit későbbi

vizsgálatokig -80 °C-on fagyasztva tároltunk. Kiindulásként 500 µl

plazmához/szérumhoz 125 µl triklórecetsavat (TCA TCA; Reanal Private Ltd.,

Budapest, Magyarország) adtunk, majd a mintákat 30 percig jégen inkubáltuk. Ezután a

csapadékot centrifugálással eltávolítottuk. A felülúszót injektálás előtt

fecskendőszűrővel (0,2 µm) (Millipore, Billerica, MA, USA) szűrtük. Végül a p-, m-, o-

Tyr és Phe szinteket reverz fázisú-HPLC módszerrel (Shimadzu USA Manufacturing

INC, Canby, OR, USA) (C18 szilika oszlop, 250x4 mm), fluoreszcens kimutatással

(λEX=275 nm; λEM=305 nm tirozinok esetén, λEX=258 nm; λEM=288 nm fenilalanin)

határoztuk meg, a munkacsoportunk által korábban leírtak szerint [5]. A vizeletminták

esetén hasonló eljárást alkalmaztunk. Az egyes aminosavak koncentrációját külső

standardok használatával határoztuk meg (1. ábra).

26

1. ábra Egy standard (STD), továbbá egy szeptikus beteg szérum- (SE), illetve

vizelet- (U) mintájának kromatogramja. Rövidítések: p-Tyr, para-tirozin; m-Tyr, meta-

tirozin; o-Tyr, orto-tirozin; Phe, fenilalanin

5./4. Az ESA o-Tyr-szintre gyakorolt hatásának vizsgálata (I.)

Az ESA-HD csoportból öt beteget egy longitudinális vizsgálatba is bevontunk,

amely két alkalomból állt. Az első alkalom egy olyan HD-kezelés volt, amelynek során

a betegek nem részesültek DA-kezelésben (ESA-), míg a második alkalom során

ugyanezek a betegek az aktuális HD-kezelés végeztével (a „0” időpontban) kaptak DA-t

(ESA+; átlag DA dózis: 28 μg). Egy alkalmon belül összesen ötször nyertünk tőlük

vérmintát (60 perccel a HD-kezelés vége előtt [-60], a HD-kezelés végén [0], majd 60,

120 és 180 perccel a HD-kezelés vége után), ennek kapcsán a plazma-o-Tyr szintjének

időkinetikáját határoztuk meg a két vizsgálat során.

27

5./5. Statisztikai analízis (I., II.)

A centrális tendenciát és az eloszlás szélességét normális eloszlás esetén átlag ±

szórás (SD), nem normális eloszlás esetén pedig medián (interquartilis tartomány [IqR])

megadásával fejeztük ki. A normalitás vizsgálatára Kolmogorov-Smirnov tesztet

alkalmaztunk. A csoportok összehasonlítását ANOVA segítségével, Bonferroni post

hoc teszttel (normális eloszlás esetén), vagy Kruskal-Wallis és Mann-Whitney U teszttel

(nem normális eloszlás esetén) végeztük. A kategorikus változók összehasonlítására χ2

tesztet alkalmaztunk. Korrelációs vizsgálatként Spearman-korrelációt használtunk,

mivel a vizsgált változók döntő részt nem normális eloszlást mutattak. Az ESA-, illetve

az inzulinigény előrejelzőinek meghatározására többváltozós lineáris regressziós

vizsgálatokat végeztünk, stepwise módszerrel. Az eredményeket 0,05 alatti p érték

esetén értékeltük statisztikailag szignifikánsnak. A statisztikai analízisekhez a Statistical

Package for the Social Sciences (SPSS) 20.0-ás verzióját (IBM Corporation, USA)

használtuk.

28

6. EREDMÉNYEK

6./1./1. Dializált betegeink jellemzői (I.)

Dializált betegeink adatait az 1. táblázatban mutatjuk. A HD-kezeltek körében a

diabéteszes nefropátia (36%) volt a végstádiumú veseelégtelenség (ESRF) leggyakoribb

oka. További okok voltak: benignus nephrosclerosis (19%), policisztás vesebetegség

(13%), primer glomerulopátia (10%), krónikus pyelonephritis (10%) és krónikus

tubulointersticiális nephritis (6%). Három esetben (6%) nem volt tisztázott az ESRF

oka. CAPD-s betegeink körében a policisztás vesebetegség (29%) állt leggyakrabban a

ESRF hátterében. További kiváltó okok között szerepelt a nephrosclerosis (24%), a

diabéteszes nefropátia (19%), a primer glomerulopátiák (14%) és a krónikus

pyelonephritis (9%). Egy esetben (5%) kontrasztanyag nephropátia vezetett ESRF-hez.

29

1. táblázat Dializált betegeink klinikai paraméterei

Csoport nonESA-HD ESA-HD CAPD

n 8 40 21

Életkor [év] 72 (22) 77 (16) 58 (25)a,d

Férfi/nő 5/3 12/28 12/9

Dialízis időtartama [hónap] 40 (43) 34 (63) 8 (10)b,d

Maradék vizeletmennyiség [ml] 200 (550) 200 (575) 1500 (1300)b,d

Kt/Vurea 1,72 (0,61) 1,67 (0,33) 2,00 (0,71)a,d

ESA-dózis [μg/hét] - 15 (15) 5 (20)c

ESA-dózis/testtömeg [μg/kg/hét] - 0,2500 (0,2604) 0,0405 (0,2487)d

ERI1 [μg/kg/hét/g/l] - 0,0023 (0,0025) 0,0003 (0,0026)d

ERI2 [μg/kg/hét/%] - 0,0073 (0,0076) 0,0011 (0,0078)d

ERI3 [μg/kg/hét/T/l] - 0,0630 (0,0642) 0,0101 (0,0734)d

Hemoglobin [g/l] 122 (21) 113 (11) 116 (16)

Hematokrit [%] 35,4 ± 4,3 33,7 ± 2,9 35,3 ± 4,2

RBC [T/l] 3,84 ± 0,52 3,59 ± 0,38 3,80 ± 0,59

MCV [fl] 92,4 ± 5,2 94,2 ± 5,8 93,5 ± 7,7

MCH [pg] 30,74 (3,23) 31,53 (2,85) 30,40 (4,49)

MCHC [g/l] 334 (30) 330 (13) 327 (14)

Testtömeg [kg] 72,8 (26,6) 64,3 (17,5) 80,0 (45,8)d

Testmagasság [m] 1,60 (0,15) 1,63 (0,10) 1,70 (0,13)d

BMI [kg/m2] 28,40 (8,24) 25,24 (5,92) 26,73 (13,21)

Se-Na+ [mmol/l] 140 (8) 140 (5) 141 (4)

Se-K+ [mmol/l] 5,00 (2,10) 4,80 (0,97) 4,30 (0,55)b,d

Se-Ca2+ [mmol/l] 2,04 ± 0,28 2,17 ± 0,15 2,26 ± 0,25a

Se-PO43- [mmol/l] 1,52 (0,92) 1,43 (0,54) 1,71 (0,56)

PTH [pmol/l] 43,79 (46,25) 32,15 (31,51) 25,93 (36,20)

Se-vas [µmol/l] 11,8 (4,4) 10,3 (6,1) 12,1 (4,6)

Se-transzferrin [g/l] 1,5 ± 0,3 1,6 ± 0,3 2,0 ± 0,3b,d

Transzferrin szaturáció [%] 33,38 (14,93) 26,38 (21,18) 23,04 (10,68)b

Se-ferritin [µg/l] 999 ± 331 1056 ± 494 392 ± 246b,d

Se-kreatinin [µmol/l] 570 (289) 522 (228) 468 (291)

hsCRP [mg/l] 10,5 (10,3) 9,7 (9,8) 6,2 (6,1)

Se-összfehérje [g/l] 63,5 ± 7,3 64,2 ± 5,2 65,0 ± 7,1

Se-albumin [g/l] 36,1 ± 4,6 38,4 ± 3,2 39,5 ± 5,0

Se-összkoleszterin [mmol/l] 4,35 (0,61) 4,64 (1,42) 5,03 (1,33)a

30

1. táblázat [folyt.]

Csoport nonESA-HD ESA-HD CAPD

Se-HDL-koleszterin [mmol/l] 0,96 (0,32) 1,12 (0,52) 0,94 (0,46)c

Kalkulált se-LDL-koleszterin

[mmol/l] 2,51 (0,61) 2,81 (1,07) 3,00 (1,20)

Se-non-HDL-koleszterin [mmol/l] 3,30 (0,88) 3,50 (1,11) 4,10 (1,42)a,c

Se-triglicerid [mmol/l] 1,79 (1,36) 1,38 (0,79) 2,46 (2,24)d

Szisztolés vérnyomás [mmHg] 125 (10) 120 (20) 120 (30)

Diasztolés vérnyomás [mmHg] 70 (16) 70 (10) 70 (13)

Antihipertenzív szerek száma 3 (2) 3 (3) 3 (4)a,d

RAAS-gátló használat [%] 50 55 90a,d

Diabétesz [%] 63 48 43

CVD [%] 75 83 71

Cerebrovaszkuláris betegség [%] 38 33 14

PAD [%] 50 33 10a

Rövidítések:RBC,vörösvértest szám; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuscular

hemoglobin; MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration; BMI, body mass index; BSA,

testfelszín; se-, szérum; PTH, parathormon; hsCRP, magas szenzitivitású C-reaktív protein; RAAS, renin-

angiotenzin-aldoszteron rendszer; CVD, kardiovaszkuláris betegség; PAD, perifériás érbetegség.

ERI1=ESA-dózis/testtömeg/Hb; ERI2=ESA-dózis/ testtömeg /Htk; ERI3=ESA-dózis/ testtömeg /RBC ap<0,05 vs. nonESA-HD. bp<0,01 vs. nonESA-HD. cp<0,05 vs. ESA-HD. dp<0,01 vs. ESA-HD.

Az adatokat medián(interquartilis távolság) vagy átlag ± SD formájában fejeztük ki.

31

6./1./2. Plazma p-Tyr szint dializált betegekben és egészségesekben (I.)

A plazma p-Tyr szintje mindegyik dializált betegcsoportban szignifikánsan

alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban [medián (interquartilis távolság): nonESA-

HD: 35,10 (17,24) µM, p=0,001; ESA-HD: 36,25 (13,67) µM, p<0,001; CAPD: 39,53

(13,20) µM, p<0,001; CONTR: 57,24 (18,19) µM], ugyanakkor az egyes dializált

csoportok között nem találtunk különbséget (2. ábra).

pla

zm

a p

-Ty

r (

µM

)

K O N T R n o n ES A -H D ES A -H D C A P D

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

#

###

##

##

2. ábra Plazma p-Tyr-szintek kontrollokban (CONTR), ESA-t nem kapó hemodializált

betegekben (nonESA-HD), ESA-t kapó hemodializált betegekben (ESA-HD) és

folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben részesülő betegekben (CAPD). Rövidítés:

p-Tyr, para-tirozin.

##: p<0,01 vs. KONTR; ###: p<0,001 vs. KONTR; *: p<0,05 vs. ESA-HD; **: p<0,01

vs. ESA-HD

32

6./1./3. Plazma o-Tyr szint és o-Tyr/p-Tyr hányados dializált betegekben és

egészségesekben (I.)

Szignifikánsan magasabb plazma o-Tyr szinteket találtunk mindhárom dializált

betegcsoportban [non ESA-HD: 162,97 (191,24) nM, ESA-HD: 489,92 (726,85) nM,

CAPD: 54,19 (262,91) nM], mint egészségesekben [CONTR: 9,74 (9,93) nM, minden

esetben p<0,001]. A plazma o-Tyr koncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt a

nonESA-HD és a CAPD csoportban, mint az ESA-HD csoportban (p=0,014, illetve

p=0,001), a nonESA-HD és a CAPD csoport betegei közt ellenben nem találtunk

szignifikáns különbséget (3. ábra).

pla

zm

a o

-Ty

r (

nM

)


0

2 5 0

5 0 0

7 5 0

1 0 0 0

1 2 5 0

1 5 0 0

1 7 5 0

2 0 0 0

2 2 5 0

2 5 0 0

#

###

##

##

* **

#

3. ábra Plazma o-Tyr-szintek kontrollokban (CONTR), ESA-t nem kapó hemodializált

betegekben (nonESA-HD), ESA-t kapó hemodializált betegekben (ESA-HD) és

folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben részesülő betegekben (CAPD). Rövidítés:

o-Tyr, orto-tirozin.


vs. ESA-HD

33

A plazma o-Tyr/p-Tyr hányadost vizsgálva, az o-Tyr-nál leírtakhoz hasonló

képet találtunk, tehát szignifikánsan magasabb plazma o-Tyr/p-Tyr hányadost mértünk

dializáltakban [non ESA-HD: 5,1302 (5,2187) nM/µM, ESA-HD: 12,6595 (24,2529)

nM/µM, CAPD: 1,2364 (6,1893) nM/µM], mint egészségesekben [CONTR: 0,1684

(0,1820) nM/µM, minden esetben p<0,001]. A hányados nagysága szintén

szignifikánsan alacsonyabb volt a nonESA-HD és a CAPD csoportban, mint az ESA-

HD csoportban (p=0,018, illetve p<0,001), míg a nonESA-HD és a CAPD csoport

között itt sem mutatkozott szignifikáns különbség (4. ábra).

pla

zm

a o

-Ty

r/p

-Ty

r (

nM

/µM

)


0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

#

###

##

##

#

**

**

4. ábra Plazma o-Tyr/p-Tyr hányados kontrollokban (CONTR), ESA-t nem kapó

hemodializált betegekben (nonESA-HD), ESA-t kapó hemodializált betegekben (ESA-

HD) és folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben részesülő betegekben (CAPD).

Rövidítések: p-Tyr, para-tirozin; o-Tyr, orto-tirozin.


vs. ESA-HD

34

6./1./4. Az ESA-igény és a plazma o-Tyr szint, illetve o-Tyr/p-Tyr hányados

összefüggése (I.)

A heti ESA-dózis/testtömeg pozitívan korrelált a plazma o-Tyr szintjével

(r=0,411; p=0,002) (5/a ábra). Ennél erősebben korrelált a heti ESA-dózis/testtömeg a

plazma o-Tyr/p-Tyr hányadossal (r=0,441; p=0,001) (5/b ábra).

ln p la z m a o -T y r

ES

A-d

óz

is (

µg

/kg

/hé

t)

2 .0 3 .0 4 .0 5 .0 6 .0 7 .0 8 .0

0 .0

0 .1

0 .2

0 .3

0 .4

0 .5

0 .6

0 .7

0 .8r= 0 ,4 1 1

p = 0 ,0 0 2

A

ln p la z m a o -T y r /p -T y r

ES

A-d

óz

is (

µg

/kg

/hé

t)

-1 .0 0 .0 1 .0 2 .0 3 .0 4 .0 5 .0

0 .0

0 .1

0 .2

0 .3

0 .4

0 .5

0 .6

0 .7

0 .8r= 0 ,4 4 1

p = 0 ,0 0 1

B

5. ábra A plazma o-Tyr szint [A], illetve az o-Tyr/p-Tyr hányados [B] korrelációja az

ESA-dózis/testtömeg hányadossal. Rövidítések: o-Tyr, orto-tirozin; p-Tyr, para-tirozin.

35

Ezen túlmenően az ERI1 erős korrelációt mutatott mind a plazma o-Tyr szintjével

(r=0,400; p=0,002) (6/a ábra), mind a plazma o-Tyr/p-Tyr hányadosával (r=0,434;

p=0,001) (6/b ábra). Mivel az o-Tyr szint és az o-Tyr/p-Tyr hányados nem normális

eloszlást mutatott, ezért az ábrákon ezeknek a változóknak a természetes alapú

logaritmusát használtuk.

ln p la z m a o -T y r

ER

I 1 (

µg

/kg

/hé

t/g

/l)

2 .0 3 .0 4 .0 5 .0 6 .0 7 .0 8 .0

0 .0 0 0

0 .0 0 1

0 .0 0 2

0 .0 0 3

0 .0 0 4

0 .0 0 5

0 .0 0 6

0 .0 0 7

0 .0 0 8

0 .0 0 9

0 .0 1 0r= 0 ,4 0 0

p = 0 ,0 0 2

A

ln p la z m a o -T y r /p -T y r

ER

I 1 (

µg

/kg

/hé

t/g

/l)

-1 .0 0 .0 1 .0 2 .0 3 .0 4 .0 5 .0

0 .0 0 0

0 .0 0 1

0 .0 0 2

0 .0 0 3

0 .0 0 4

0 .0 0 5

0 .0 0 6

0 .0 0 7

0 .0 0 8

0 .0 0 9

0 .0 1 0r= 0 ,4 3 4

p = 0 ,0 0 1

B

6. ábra A plazma o-Tyr szint [A], illetve az o-Tyr/p-Tyr hányados [B] korrelációja az

ERI1=ESA-dózis/testtömeg/hemoglobin hányadossal. Rövidítések: o-Tyr, orto-tirozin;

p-Tyr, para-tirozin.

36

Ezután az ESA-igény statisztikai előrejelzőit kerestük többváltozós lineáris

regressziós analízissel, különböző modellekben. Az ESA-igényt többféle módon

fejeztük ki, úgy mint ESA-dózis, ESA-dózis/testtömeg, továbbá különböző ESA-

indexekkel, mint ESA-dózis/testtömeg/hemoglobin, ESA-dózis/testtömeg/hematokrit

vagy ESA-dózis/testtömeg/vörösvértest szám (ERI1; ERI2; ERI3). Meghatároztuk a

plazma para-Tyr/Phe, orto-Tyr/Phe és orto-Tyr/para-Tyr hányadosát. Ezt a 3 eltérő

aminosav paramétert külön-külön szerepeltettük modellekben, az ESA-igény

irodalomból ismert prediktoraival együtt. Az első modellben a szérum kalcium (se-

Ca2+), a szérum anorganikus foszfát (se-PO43-), a parathormon (PTH) szintje, valamint a

maradék vizelet mennyisége (restdiuresis) és a szérum ferritinszint, míg a másodikban

az életkor, a dialízis időtartama, a hsCRP, a maradék vizeletmennyiség, végül a szérum

ferritin szerepelt az aktuális aminosav paraméter mellett. Sem a p-Tyr/Phe, sem az o-

Tyr/Phe hányados nem bizonyult független előrejelzőnek ebben a két modellben.

Csaknem valamennyi esetben a maradék vizeletmennyiség volt az ESA-igény független

prediktora (2. és 3. táblázat). Ezzel szemben, amikor az o-Tyr/p-Tyr hányadost emeltük

be a modellbe, az mind az ESA-dózis, mind az ESA-indexek független előrejelzőjének

bizonyult (4. táblázat). Végül létrehoztunk egy harmadik modellt is, ahol a dialízis

hatékonyságát jelző kt/v hányadost szerepeltettük az életkor, a PTH, a hsCRP, a szérum

ferritin és az o-Tyr/p-Tyr hányados mellett. Ebben az esetben is az o-Tyr/p-Tyr

hányados bizonyult az ESA-dózis/testtömeg független prediktorának (4. táblázat).

37

2. táblázat Az ESA-igény előrejelzői (plazma p-Tyr/Phe hányados használata esetén)

Modell 1 Modell 2

Függő változó Független prediktor β p Független prediktor β p

ESA-dózis maradék vizeletmennyiség -0,256 0,038 maradék vizeletmennyiség -0,256 0,038

ESA-dózis/testtömeg maradék vizeletmennyiség -0,329 0,007 maradék vizeletmennyiség -0,329 0,007

ERI1 maradék vizeletmennyiség -0,302 0,014 maradék vizeletmennyiség -0,302 0,014



Modell 1: se-Ca2+, se-PO43-, PTH, maradék vizeletmennyiség, se-ferritin és plazma p-Tyr/Phe.

Modell 2: életkor, dialysis duhányadosn, hsCRP, maradék vizeletmennyiség, se-ferritin és plazma p-Tyr/Phe.

ERI1=ESA-dózis/testtömeg/hemoglobin; ERI2=ESA-dózis/testtömeg/hematokrit; ERI3=ESA-dózis/testtömeg/RBC

Módszer: stepwise.

38

3. táblázat Az ESA-igény előrejelzői (plazma o-Tyr/Phe hányados használata esetén)

Modell 1 Modell 2

Függő változó Független prediktor β p Független prediktor β p

ESA-dózis - - - - - -

ESA-dózis/testtömeg maradék vizeletmennyiség -0,298 0,030 maradék vizeletmennyiség -0,298 0,030




Modell 1: se-Ca2+, se-PO43-, PTH, maradék vizeletmennyiség, se-ferritin és plazma o-Tyr/Phe.

Modell 2: életkor, dialízis tartama, hsCRP, maradék vizeletmennyiség, se-ferritin és plazma o-Tyr/Phe.


Módszer: stepwise.

39

4. táblázat Az ESA-igény előrejelzői (plazma o-Tyr/p-Tyr hányados használata esetén)

Modell 1 Modell 2 Modell 3

Függő változó Független prediktor β p Független prediktor β p Független prediktor β p

ESA-dózis o-Tyr/p-Tyr 0,418 0,002 o-Tyr/p-Tyr 0,366 0,007 - - -

ESA-dózis/testtömeg o-Tyr/p-Tyr 0,394 0,004 o-Tyr/p-Tyr 0,394 0,004 o-Tyr/p-Tyr 0,292 0,042

ERI1 o-Tyr/p-Tyr 0,330 0,016 o-Tyr/p-Tyr 0,330 0,016 - - -



Modell 1: se-Ca2+, se-PO43-, PTH, maradék vizeletmennyiség, se-ferritin és plazma o-Tyr/p-Tyr.

Modell 2: életkor, dialízis tartam, hsCRP, maradék vizeletmennyiség, se-ferritin és plazma o-Tyr/p-Tyr.

Modell 3: életkor, kt/v, PTH, hsCRP, szérum ferritin és o-Tyr/p-Tyr.


Módszer: stepwise.

Rövidítések: o-Tyr, orto-tirozin; p-Tyr, para-tirozin

40

6./1./5. Az ESA plazma-o-Tyr-szintre gyakorolt hatása (I.)

Az előző részben leírt összefüggések egy potenciális magyarázata lehetne az

ESA-adás hatására esetlegesen létrejövő OH-képződés. Ebben az esetben a magasabb

ESA-dózis nem következménye, sokkal inkább oka lenne az oxidatív stressz kapcsán

fellépő aminosav módosulásnak. E feltételezés kizárására egy longitudinális tanulmányt

végeztünk, amelyben a plazma-o-Tyr-szintek időbeli változását vizsgáltuk két HD-

kezelés alkalmával: először ESA-adása nélkül (ESA-), majd ESA-adása mellett (ESA+).

Nem találtunk szignifikáns különbséget a két görbe között (7. ábra).

7. ábra A plazma-o-Tyr-szint időkinetikája darbepoetin-alfa adása nélkül (ESA-) illetve

annak adásakor (ESA+).

*, HD-kezelés vége, ESA+ esetén ekkor történt a DA adása

Az ESA- és ESA+ görbék pontonkénti páros összehasonlítása egyik időpontban sem

volt szignifikáns.

Az adatokat átlag±SD formájában fejeztük ki.

Rövidítés: o-Tyr, orto-tirozin.

*

41

6./2./1. Nem-diabéteszes szeptikus betegeink jellemzői (II.)

Második tanulmányukban 25 szeptikus beteget vizsgáltunk. Demográfiai

adataikat, infekcióforrásukat, súlyossági score-jaikat, rutin klinikai és aminosav

paramétereiket az 5. táblázatban foglaltuk össze. Az ACCP/SCCM 2001-es konszenzus

guideline-ja alapján 8 beteg szenvedett súlyos szepszisben, 17 szeptikus sokkban.

Tizenkilencen igényeltek gépi lélegeztetést intenzív osztályos tartózkodásuk alatt. A 25

betegből 11-et bocsátottunk el az intenzív osztályról, 7 beteg hunyt el a tanulmány ideje

alatt, míg 7 később.

5. táblázat Szeptikus betegeink kiindulási demografikus, klinikai adatai,

valamint aminosav paraméterei

n 25

Életkor [év] 69±14

Férfi/nő 14/11

Testtömeg [kg] 80 (13)

Szepszisforrás

tüdő 13

vese 2

égett bőrfelület 7

seb 1

hasi 2

APACHE II 16 (10)

MODS 5 (5)

SAPS II 37,5 (20)

Se-kreatinin [µmol/l] 118 (95,5)

hsCRP [mg/l] 154,2±92,8

PCT [ng/ml] 7,62 (19,23)

Napi vizeletürítés [ml] 2055 (1775)

42

5. táblázat (folyt.)

Napi átlagos glükóz [mmol/l] 9,0 (2,5)

DID [U/nap] 19 (25)

IGP [U*mmol/l] 183,4223 (261,2992)

Hidrokortizont kapó betegek száma 17 (68%)

Napi hidrokortizon dózis [mg/nap] 200 (100)

Dobutamint kapó betegek száma 10 (40%)

Napi dobutamindózis [mg/nap] 275,0 (537,5)

Szérum p-Tyr [µmol/l] 45,177±18,049

Szérum m-Tyr [nmol/l] 14 (27)

Szérum o-Tyr [nmol/l] 14 (15)

Szérum Phe [µmol/l] 65,374±27,519

Szérum p-Tyr/Phe [µmol/µmol] 0,654 (0,292)

Szérum m-Tyr/Phe [nmol/µmol] 0,2 (0,4)

Szérum o-Tyr/Phe [nmol/µmol] 0,2 (0,4)

Szérum m-Tyr/p-Tyr [nmol/µmol] 0,3 (0,5)

Szérum o-Tyr/p-Tyr [nmol/µmol] 0,3 (0,5)

Szérum (m-Tyr+o-Tyr)/Phe [nmol/µmol] 0,5 (0,7)

Szérum (m-Tyr+o-Tyr)/p-Tyr [nmol/µmol] 0,6 (1,1)

Vizelet p-Tyr [µmol/l] 25,394 (44,402)

Vizelet m-Tyr [nmol/l] 123 (351)

Vizelet o-Tyr [nmol/l] 194 (661)

Vizelet m-Tyr/p-Tyr [nmol/µmol] 4 (17)

Vizelet o-Tyr/p-Tyr [nmol/µmol] 9 (39)

Vizelet (m-Tyr+o-Tyr)/p-Tyr [nmol/µmol] 21 (85)

Vizelet p-Tyr/kreatinin [µmol/mmol] 6,952 (11,645)

Vizelet m-Tyr/kreatinin [nmol/mmol] 29 (68)

Vizelet o-Tyr/kreatinin [nmol/mmol] 61 (220)

Napi p-Tyr ürítés [µmol/nap] 56,268 (116,710)

Napi m-Tyr ürítés [nmol/nap] 259 (607)

Napi o-Tyr ürítés [nmol/nap] 304 (1786)

p-Tyr clearance [ml/min] 0,605 (1,720)

m-Tyr clearance [ml/min] 9,011 (27,413)*

o-Tyr clearance [ml/min] 17,198 (105,512)*†

43

5. táblázat (folyt.)

FEp-Tyr [%] 1,783 (2,160)

FEm-Tyr [%] 25,104 (54,305)‡

FEo-Tyr [%] 85,645 (639,219)‡§

*: p<0,001 vs. p-Tyr clearance; †: p=0,019 vs. m-Tyr clearance; ‡: p<0,001 vs.

FEp-Tyr; §: p=0,006 vs. FEm-Tyr

Rövidítések: APACHE II, Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II;

MODS, Multiple Organ Dysfunction Score; SAPS II, Simplified Acute

Physiology Score II; DID, napi átlagos inzulindózis; IGP, inzulin-glükóz szorzat;

FE, frakcionált exkréció

Az adatokat átlag±SD vagy medián (interquartilis távolság) formájában jelenítettük meg.

Megvizsgáltuk az aminosav paraméterek és a klinikai kimenetel közötti

kapcsolatot. Egyik metabolit esetén sem találtunk különbséget a túlélő és a nem-túlélő

csoport között, az 1. napon.

44

6./2./2. A vizelet m-Tyr szint és az inzulinigény összefüggése (II.)

Azon betegek vizelet m-Tyr/p-Tyr hányadosa, akik DID-je medián felettinek

adódott, szignifikánsan magasabb volt, mint a medián alatti DID-del rendelkezőké [7,3

(92,3) vs. 1,7 (6,3); p=0,005] (8. ábra).

viz

ele

t m

-Ty

r/p

-Ty

r

(nm

ol/

µm

ol)

D ID < m e d iá n D ID > m e d iá n

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

7 0 0

8 0 0#

8. ábra A vizelet m-Tyr/p-Tyr hányadosa exogén inzulin adását igénylő, nem

diabéteszes, szeptikus betegekben a DID szerint.

#: p=0,005 vs. DID < medián

Rövidítés: DID, napi átlagos inzulindózis

45

Hasonlóan, a medián feletti IGP-vel rendelkező betegek vizelet m-Tyr/p-Tyr

hányadosa szignifikánsan magasabb volt a medián alatti IGP-vel rendelkezőkénél (6,6

(67,5) vs. 1,7 (7,5); p=0,010) (9. ábra). v

ize

let

m-T

yr/p

-Ty

r

(nm

ol/

µm

ol)

IG P < m e d iá n IG P > m e d iá n

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

7 0 0

8 0 0 #

#

9. ábra A vizelet m-Tyr/p-Tyr hányadosa exogén inzulin adását igénylő, nem

diabéteszes, szeptikus betegekben az IGP szerint.

##: p=0,01 vs. IGP < medián

Rövidítés: IGP, inzulin-glükóz szorzat

6./2./3. Tyr-paraméterek összefüggése az inzulinigénnyel (II.)

A vizelet m-Tyr koncentrációja pozitívan korrelált a DID-del (r=0,310; p=0,009)

(10/a ábra) és az IGP-vel (r=0,343; p=0,004) (11/a ábra). Hasonlóan, a vizelet m-Tyr/p-

Tyr hányadosa pozitívan korrelált a DID-del (r=0,271; p=0,023) (10/b ábra) és az IGP-

vel (r=0,315; p=0,008) (11/b ábra).

46

ln v iz e le t m -T y r

DID

(E

)

-2 .5 0 .0 2 .5 5 .0 7 .5 1 0 .0

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0 r= 0 ,3 1 0

p = 0 ,0 0 9

A

ln v iz e le t m -T y r /p -T y r

DID

(E

)

-4 .0 -2 .0 0 .0 2 .0 4 .0 6 .0

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0r= 0 ,2 7 1

p = 0 ,0 2 3

B

10. ábra A vizelet m-Tyr-szintjének (A) és m-Tyr/p-Tyr hányadosának (B) korrelációja

a DID-del, exogén inzulin adását igénylő szeptikus betegekben.

Rövidítés: DID, napi átlagos inzulindózis

47

ln v iz e le t m -T y r

IGP

(E

*m

mo

l/l)

-2 .5 0 .0 2 .5 5 .0 7 .5 1 0 .0

0

2 0 0

4 0 0

6 0 0

8 0 0

1 0 0 0

1 2 0 0

1 4 0 0r= 0 ,3 4 3

p = 0 ,0 0 4

A

ln v iz e le t m -T y r /p -T y r

IGP

(E

*m

mo

l/l)

-4 .0 -2 .0 0 .0 2 .0 4 .0 6 .0

0

2 0 0

4 0 0

6 0 0

8 0 0

1 0 0 0

1 2 0 0

1 4 0 0r= 0 ,3 1 5

p = 0 ,0 0 8

B

11. ábra A vizelet m-Tyr-szintjének (A) és m-Tyr/p-Tyr hányadosának (B) korrelációja

az IGP-vel, exogén inzulin adását igénylő szeptikus betegekben.

Rövidítés: IGP, inzulin-glükóz szorzat

48

Az aminosav paramétereket, mint az inzulinigény (DID-ben és IGP-ben

kifejezve) statisztikai előrejelzőit, többváltozós lineáris regressziós modellekben külön-

külön is vizsgáltuk. A modellben szerepelt még a testsúly, a hsCRP, a PCT, a napi

hidrokortizon dózis, valamint a napi dobutamindózis is. A szérum Phe negatív

prediktora volt mind a DID-nek, mind az IGP-nek, míg a szérum p-Tyr/Phe hányados

erősebb, pozitív előrejelzője lett ezen szénhidrátháztartást jellemző paramétereknek. A

szérum o-Tyr/Phe hányados pozitív prediktora volt az IGP-nek, ugyanakkor nem bírt

előrejelző szereppel DID esetén (6. táblázat).

6. táblázat A szénhidrát-anyagcsere paramétereinek prediktorai szeptikus

betegekben, az egész vizsgálati periódust tekintve

DID IGP*

β p β p

szérum Phe -0,450 0,001 -0,460 0,001

szérum p-Tyr/Phe 0,507 <0,001 0,554 <0,001

szérum o-Tyr/Phe - - 0,280 0,049

vizelet m-Tyr 0,381 0,007 0,382 0,007

vizelet m-Tyr/p-Tyr 0,359 0,011 0,351 0,013

vizelet o-Tyr/p-Tyr 0,322 0,023 0,308 0,030

vizelet (m-Tyr+o-Tyr)/p-Tyr 0,389 0,006 0,376 0,008

Modell: testtömeg, hsCRP, PCT, napi hidrokortizon dózis, napi dobutamindózis és az aktuális

aminosav paraméter.

Rövidítések: DID, napi inzulindózis; IGP, inzulin-glükóz szorzat

*: napi átlagos glükózszint (mmol/l) és DID (U) szorzata

Mószer: stepwise

49

A vizelet m-Tyr koncentrációja, továbbá m-Tyr/p-Tyr, o-Tyr/p-Tyr és (m-Tyr+o-

Tyr)/p-Tyr hányadosa pozitív prediktora volt mind a DID-nek, mind az IGP-nek (6.

táblázat). Fenti aminosav paramétereket egy másik modellben is teszteltük, ahol a

szérum kreatininszintet szerepeltettük a testúly helyett. Ebben az esetben is hasonló

erdményeket kaptunk, mint a testsúly használatakor (7. táblázat).

7. táblázat A szénhidrát-anyagcsere paramétereinek prediktorai szeptikus

betegekben, az egész vizsgálati periódust tekintve

DID IGP*

β p β p

szérum Phe -0,449 0,003 -0,506 0,001

szérum p-Tyr/Phe 0,469 0,002 0,570 <0,001

szérum o-Tyr/Phe - - - -

vizelet m-Tyr 0,366 0,019 0,379 0,014

vizelet m-Tyr/p-Tyr 0,348 0,026 0,348 0,026

vizelet o-Tyr/p-Tyr 0,322 0,035 0,323 0,035

vizelet (m-Tyr+o-Tyr)/p-Tyr 0,383 0,013 0,382 0,014

Modell: szérumkreatinin, hsCRP, PCT, napi hidrokortizon dózis, napi dobutamindózis és az aktuális

aminosav paraméter.

Rövidítések: DID, napi inzulindózis; IGP, inzulin-glükóz szorzat

*: napi átlagos glükózszint (mmol/l) és DID (U) szorzata

Mószer: stepwise

6./2./4. Az egyes Tyr-izoformák frakcionált exkréciója (II.)

Mind az FEm-Tyr, mind pedig az FEo-Tyr szignifikánsan magasabb volt a FEp-Tyr-

nál (p<0,001, mindkét esetben). Előbbi kettő között is szignifikáns különbséget

találtunk, ugyanis az FEo-Tyr több mint háromszor magasabbnak adódott, mint az FEm-Tyr

(p=0,006) (5. táblázat). Egyik vizsgált aminosav FE-ja sem mutatott összefüggést egyik

szénhidrátháztartást jellemző paraméterrel sem.

50

6./2./5. A vizelet p-Tyr és a hidrokortizon kezelés összefüggése (II.)

A vizelet p-Tyr szintjét, p-Tyr/vizelet kreatinin hányadosát, valamint a p-Tyr

exkrécióját összehasonlítottuk a hidrokortizonnal kezelt és nem-kezelt betegek között.

A vizelet nyers (kreatininre nem korrigált) p-Tyr szintje alacsonyabb volt

hidrokortizonnal kezeltekben, mint nem-kezeltekben [22,640 (33,640) vs. 35,912

(73,546) µmol/l; p=0,023]. Ugyanakkor kreatininre korrigálva nem adódott különbség a

két alcsoport között [6,853 (9,454) vs. 7,485 (13,744) µmol/mmol; p=0,953]. Ugyanígy,

nem találtunk különbséget a naponta ürített p-Tyr mennyiségében sem [63,114 (98,797)

vs. 86,115 (161,052) µmol/nap; p=0,135] (nincs feltüntetve).

6./3./1. A vércukoringadozás összefüggése a túléléssel (II.)

A vércukoringadozás átlagos abszolút glükózváltozásban (MAG) megadott

értéke magasabb volt az elhalálozott, mint a túlélő betegek körében [1,179 (0,792) vs.

0,563 (1,007); p=0,049] (12. ábra).

12. ábra Túlélő és elhalálozott betegeink MAG-értéke

p=0,049

51

7. MEGBESZÉLÉS

7./1. Tyr-izoformák összefüggése az ESA-válaszkészséggel

Tanulmányunkban rávilágítottunk az o- és a p-Tyr csökkent ESA-

érzékenységben betöltött szerepére. A plazma p-Tyr szintje szignifikánsan alacsonyabb,

míg o-Tyr szintje és o-Tyr/p-Tyr hányadosa szignifikánsan magasabb volt dializált

betegekben, mint egészséges kontrollokban. A nonESA-HD és CAPD csoportban

alacsonyabb plazma o-Tyr szintet és o-Tyr/p-Tyr hányadost találtunk, mint az ESA-HD

csoportban. A plazma o-Tyr szintje és o-Tyr/p-Tyr hányadosa pozitívan korrelált a heti

ESA-dózis/testtömeggel és az ERI1-gyel.

Legfontosabb megfigyelésünk az, hogy a plazma o-Tyr/p-Tyr hányadosa az

ESA-dózis, az ESA-dózis/testtömeg és a különböző módokon kalkulált ESA-indexek

független prediktorának bizonyult olyan modellekben, ahol a csökkent ESA-

érzékenység számos ismert előrejelzőjét szerepeltettük. Egyik modellben sem volt az

ESA-igény független előrejelzője sem a plazma o-Tyr/Phe, sem a p-Tyr/Phe hányados,

ami arra utal, hogy az o-Tyr szint emelkedése, vagy a p-Tyr szint emelkedése

önmagában nem elegendő az emelkedő ESA-igény előrejelzésére, ugyanakkor ezen

aminosav izomerek kombinált és ellentétes irányú változása szoros összefüggésben van

az ESA-ra adott csökkent válaszkészséggel, vagyis az ESA-val szembeni

rezisztenciával.

Ez annak következménye lehet, hogy olyan körülmények között, amikor a

pathológiás o-Tyr koncentrációja emelkedik, miközben a fiziológiás p-Tyr szintje

egyidejűleg csökken (pl. ESRF-ben), a p-Tyr helyett a jelátviteli fehérjékbe transzlációs

úton beépülő o-Tyr megváltoztathatja az EPO-R intracelluláris jelátvitelét, csökkent

ESA-választ okozva ezzel (13. ábra).

52

Felmerülhet az összefüggés hátterében az is, hogy az ESA-kezelés kelt oxidatív

stresszt, és így megemeli az o-Tyr-szintet. Ennek kizárására végzett kiegészítő

vizsgálatunkban bizonyítottuk, hogy az ESA-kezelés se nem serkenti, se nem csökkenti

a OH-termelést. Egy korábbi tanulmányban lipid peroxidációs (LPO) termékeket, így

MDA-t és 4-hidroxinonenált (HNE) vizsgáltak hosszú távú rHuEPO-kezelésben

részesülő betegekben, és azok szintjét nem találták emelkedettnek. A szerzők ebből arra

következtettek, hogy az rHuEPO-kezelés önmagában nem csökkenti az oxidatív stresszt

[63].

Egy másik, a CHOIR vizsgálatra épülő post hoc tanulmányban magasabb

epoetin-alfa dózis emelkedett kardiovaszkuláris eseményrátával járt együtt, ami azt

sugallta, hogy az epoetin-alfának valamiféle kardiovaszkuláris rizikónövelő hatása lehet

[64]. Eredményeink alapján egy másik mechanizmus lehetőségét vetjük fel. Ezen

elképzelés szerint a hidroxil szabadgyök-termékek emelkedett szintje okozza a csökkent

ESA-választ, ami eredményezi a magasabb ESA-igényt, és a nagyobb szabadgyök-

termelés állhat a fokozott kardiovaszkuláris rizikó mögött is. Ezt a feltételezést

alátámasztják azon bizonyítékok, melyek szerint a szabadgyök-termékek interferálnak a

MAP/ERK jelátviteli úttal, továbbá, hogy az ERK1/2 közvetlen gátlása fokozott

szívizomsejt pusztuláshoz és ezzel szívelégtelenséghez vezet [11,65]. Vagyis nem a

magas ESA-szint önmagában, hanem az ESA-rezisztencia hátterében álló oxidatív

stressz vezet kardiovaszkuláris eseményekhez.

7./1./1. Az oxidatív stressz és a csökkent ESA-válaszkészség kapcsolata

Az oxidatív stressz és a csökkent ESA-válaszkészség kapcsolatát számos

korábbi tanulmány taglalja. Egyikükben a szérum és a vörösvértestek thiobarbitursav

reaktív szubsztanciáinak (TBARS), illetve a szérum szuperoxid és hidroxil szabad

gyökfogó aktivitását mérték különböző dózisú rHuEPO-t kapó HD-kezelt betegekben.

53

Magasabb TBARS-szintet figyeltek meg a magas dózisú rHuEPO (9000 U/hét)

adásában részesülő betegek vörösvértestjeiben, mint az ESA-t nem kapókéiban.

Ugyanakkor a szérum TBARS-szintekben nem találtak szignifikáns különbséget. A

magas dózisú rHuEPO-t kapó betegekben emellett csökkent szérum hidroxil

szabadgyökfogó-aktivitást mértek [66]. Ezek az eredmények egybehangzanak a mi

megfigyeléseinkkel, amennyiben a csökkent hidroxil szabadgyökfogó-aktivitás, e

szabad gyök emelkedett szintjén keresztül, a Phe oxidatív termékeinek, így az o-Tyr-

nek a fokozott képződéséhez vezet.

Egy másik tanulmányban a hidroxil szabad gyök hatására képződő DNS-termék,

a 8-hidroxi-2’-deoxiguanozin (8-OHdG) szérumszintjét vizsgálták különböző heti

dózisú rHuEPO-t kapó HD-kezelt betegekben. Szignifikánsan magasabb 8-OHdG-

szintet találtak HD-kezeltekben, mint egészséges kontrollokban. A 8-OHdG szintje

pozitívan korrelált a betegek életkorával, ugyanakkor nem mutatott összefüggést a

dialízis időtartamával. Továbbmenve, a 8-OHdG-szint erős pozitív korrelációt mutatott

az rHuEPO dózisával és a heti rHuEPO-dózis/hemoglobin hányadossal. Mindezek a

megfigyelések egybevágnak a mi eredményeinkkel. Sem az idézett tanulmány, sem a mi

vizsgálatunk nem talált semmiféle korrelációt az aktuális hidroxil szabad gyök marker

és a gyulladásos, vagy a tápláltsági állapotot jellemző markerek között [67].

7./1./2. A diabétesz és az ESA-válaszkészség kapcsolata

Annak ellenére, hogy számos adat utal a csökkent ESA-érzékenység és a

diabétesz gyakori együttes előfordulására, illetve a cukorbetegek gyakran magasabb

ESA-igényére, jelen tanulmányunkban nem találtunk szignifikáns különbséget a

diabétesz előfordulásában a nonESA-HD és az ESA-HD csoport között. Nem találtunk

korrelációt a napi inzulindózis és az ESA-dózis, illetve az ESA-indexek között sem.

54

Előbbiek valószínűleg a diabéteszes betegek vizsgálatunkbéli viszonylag alacsony

számának tudhatók be.

7./2. A Phe és a különböző Tyr-izoformák összefüggése szeptikus betegek

szénhidrátanyagcseréjével

Második vizsgálatunkban bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy a hidroxil

szabad gyök hatására képződő Tyr izoformák, az enzimatikusan termelődött p-Tyr-nal

együtt összefüggenek a nem diabéteszes szeptikus betegek megváltozott szénhidrát-

háztartásával, és ezzel befolyásolhatják ezen betegek inzulinterápiáját.

A vizsgált aminosavak szérum és vizeletbéli koncentrációi, illetve azok

hányadosai erős statisztikai prediktorai voltak mind a DID-nek, mind az IGP-nek olyan

modellben, ahol az emelkedett inzulinigény ismert előrejelzői (testtömeg, hsCRP, PCT,

napi hidrokortizon dózis, napi dobutamindózis) szerepeltek. Egy hasonló modellben,

ahol a szérumkreatinin szintjét foglaltuk be a testtömeg helyett, hasonló eredményeket

kaptunk, mely arra utal, hogy ezek az összefüggések függetlenek a vesefunkciótól.

A szérum-Phe-szint DID-del, valamint IGP-vel való összefüggésére potenciális

magyarázat lehetne egy esetlegesen a malnutríció miatt fennálló generalizált

hipoaminoacidémia. Megvizsgáltuk ezt a lehetőséget, amennyiben korreláltattuk a

szérum albuminszintet a DID-del és az IGP-vel. Sem a DID, sem az IGP nem mutatott

korrelációt a szérum albuminszinttel (r=0,056, p=0,646, illetve r=0,048, p=0,693),

ellentétben a Phe-szinttel.

Az eredményeink, amelyek szerint i) a szérum Phe szint a DID és az IGP

negatív, míg ii) a szérum p-Tyr/Phe hányados azok erős pozitív prediktorának

bizonyult, ugyanakkor emellett iii) a szérum p-Tyr önmagában nem volt előrejelző,

továbbá iv) a szérum p-Tyr szint szeptikus betegekben enyhén, de nem szignifikáns

mértékben alacsonyabb volt az egészségesekben leírtakénál [5] utalhat arra, hogy

55

szeptikus betegekben, normál Phe szint mellett, az abból képződő p-Tyr nem csak az

export p-Tyr képzését szolgálja, hanem egy része glukoneogenezis céljából

elhasználódik helyben, a vesében. Ezt az a tény is megerősíti, miszerint a vizelet p-

Tyr/kreatinin hányadosa és a naponta ürített p-Tyr mennyisége nem különbözött a

glukoneogenezist fokozó hidrokortizonnal kezelt és nem kezelt betegek között.

Véleményünk szerint az oxidatív stresszen túl számos egyéb tényező (úgy mint a

metabolikus állapot, a gyulladás aktuális mértéke, antropometriai paraméterek,

gyógyszerelés) befolyásolja a glikémiás kontrollt. Ezért használtunk a későbbiekben

lineáris regressziót, ahol azonban a testtömegre, gyulladásos markerekre és a

glukoneogenezist fokozó gyógyszerek dózisára való korrekció után sem veszett el a

vizelet m-Tyr és a glikémiás állapot markerei közti összefüggés. Sőt, ebben az

analízisben statisztikailag erősen szignifikáns kapcsolatot találtunk. Ez arra utal, hogy

ez az oxidatív stressz hatására keletkező aminosav, a korábbról ismert paraméterek

mellett – azoktól függetlenül – erős szereppel bír a szénhidrát-anyagcsere

befolyásolásában.

Ezeken túlmenően fő célunk nem egy, a szeptikus betegek menedzselésében

használatos új napi klinikai rutin marker bevezetése volt, sokkal inkább az ezen betegek

szénhidrát-anyagcseréjének hátterében álló mechanizmusok megvilágítása, a Phe- és

Tyr-metabolizmus fényében. Ennek ellenére úgy gondoljuk, hogy ezek a metabolitok, a

tanulmányban említett egyéb, bevett, rutin klinikai paraméterekkel együtt értékelve

alkalmasak lehetnek klinikai markerként való használatra. Akárcsak számos más

kérdésben, ebben az esetben is az egyéni mérlegelés a célravezető.

7./3. Az egyes Tyr-izoformák eltérő viselkedése

Szeptikus betegeink vizsgálata során szignifikáns különbséget találtunk a FEm-Tyr

és a FEo-Tyr között. A FEo-Tyr több mint háromszor magasabb volt, mint a FEm-Tyr,

56

miközben a két Tyr izomer szérumkoncentrációja közel megegyezett. Ez azt jelezheti,

hogy az m-Tyr vesében történő „retenciója” sokkal magasabb az o-Tyr-énál, ami az m-

Tyr vesesejtekbéli magasabb koncentrációjához vezet. Ezzel magyarázható az m-Tyr

erősebb prediktív szerepe. Másrészről az a tény, hogy a lineáris regressziós

modellekben a kóros Tyr-izoformák vonatkozásában döntően a vizeletbéli – és nem a

szérumbéli - paraméterek bizonyultak előrejelzőnek, betudható a vesében zajló

glukoneogenezisnek, tekintve hogy a proximális tubuláris epithelsejtek a tubulus

lumenben lévő vizelettel közvetlenül érintkeznek. Így érthető a vizeletben jelenlévő

kóros Tyr-formák által ezen sejtekben potenciálisan kifejtett, inzulinhatás gátlása, mely

a glukoneogenezis fokozódásában és ezzel az inzulinigény, azaz a DID és az IGP

növekedésében nyilvánul meg.

A Tyr-izoformák szénhidrát-anyagcserével való összefüggésének

tanulmányozásához azért választottunk szeptikus modellt, mivel ebben a

betegcsoportban gyors változások mennek végbe a szénhidrát-anyagcserében, és ez,

valamint a szérum és vizelet aminosavszintek hasonlóan rapid változásai is kiválóan

monitorozhatók ilyen körülmények között. Ezáltal lehetőség nyílik a szénhidrát-

anyagcsere és az aminosavak közötti rövidtávú kapcsolat megfigyelésére.

7./4. Phe- és Tyr-paraméterek összefüggése a túléléssel

Második tanulmányunkban nem mutatkozott különbség a vizsgált

paraméterekben az intenzív osztályos túlélés alapján létrehozott csoportok között (nincs

feltüntetve). Megjegyzendő azonban, hogy az ICU-túlélő és elhalálozott betegek

összehasonlításánál az esetszám mindössze n=18 vs. n=7 volt. Az alacsony esetszám

állhatott részben a szignifikancia hiányának hátterében, ugyanakkor az abszolút

értékekben megfigyelhetők voltak a feltételezésünkkel egybevágó tendenciák, t.i. az

57

oxidatív stressz hatására termelődő aminosavak szintje valamelyest magasabb volt az

elhalálozott, mint a túlélő csoportban.

7./5. A szénhidrát-anyagcsere jellemzését szolgáló paraméterek

Az IGP-t, mint a szénhidrát-anyagcserét jellemző paramétert, az

inzulinrezisztencia leírására használtuk. Célunk egy, a HOMA-IR-hez hasonló

mérőszám alkalmazása volt, mint amelyben az éhomi plazmaglükózszint és az éhomi

endogén inzulinszint szerepel. Amennyiben állandó plazmainzulinszint mellett a plazma

glükózszint nő, a szorzat értéke emelkedik, ami inzulin-rezisztenciára utal. Ugyanezt a

koncepciót alkalmaztuk az IGP esetén, ahol is az exogén inzulin mennyiségét szoroztuk

meg a napi átlagos plazmaglükózszinttel. Másrészről – véleményünk szerint – az

inzulinszükségletet, így a DID és az IGP értékét a glukoneogenezis mértéke is

meghatározza, mivel az endogén glükózzal is az exogén adott inzulinnak kell lépést

tartania. Továbbá ezek a betegek rutinszerűen nem kaptak exogén glükóz infúziót,

valamelyest megkönnyítve ezzel a glükóz-metabolizmus megbecslését. Ezek alapján

úgy gondoljuk, a DID és az IGP érték leginkább az inzulin-rezisztencia és a

glukoneogenezis együttes leírására szolgál.

A vércukoringadozás jelemzésére használt MAG érték és a mortalitás

kapcsolatának vizsgálatakor kapott eredményünk egybecseng a korábbi

megfigyelésekkel [42,43,44].

7./6. Szeptikus betegek Phe- és Tyr-szintjének változásai

Szeptikus betegek plazma-Phe és -Tyr-szintjét, illetve clearance-ét már korábban

is vizsgálták. A Phe koncentrációja emelkedik szeptikus és égett betegekben, ami a

katabolizmus során a vázizmokból történő felszabadulás emelkedett szintjének

tulajdonítható [68]. Drum és mtsai. tanulmányában a szeptikus betegek plazma-Phe-

szintje közel kétszerese volt az egészségesekének (103±11 vs. 55±3 µmol/l; p<0,001).

58

Emellett ugyanakkor a plazma-p-Tyr szintje nem különbözött a két csoportban (52±6

µmol/l mindkét esetben; p=1,000). Az exogén Phe clearance-e sem mutatott

szignifikáns eltérést (546±125 vs. 678±83 ml/min). Az exogén p-Tyr clearance-e

magasabb volt a betegekben, mint a kontrollokban (672±105 vs. 376±77 ml/min;

p<0,05). Nem adódott különbség a csoportok között a két vizsgált aminosav eliminációs

konstansában, illetve megoszlási térfogatában [69]. Ezek a megfigyelések közvetlenül

nem hasonlíthatók össze a mieinkkel, mivel a mi vizsgálatunkban endogén aminosavak

clearance-ét vizsgáltuk. Hirose és mtsai. tanulmányában a plazma-Phe-koncentrációk

maximuma magasabb, míg a Tyr plazmaszintek minimuma alacsonyabb volt az

elhalálozott szeptikus betegekben, mint a túlélőkben [58]. A Tyr különböző izoformáit

külön-külön nem vizsgálták.

Azért választottunk tanulmányunkban 5 nap hosszúságú megfigyelési időszakot,

mivel ez az időtartam alkalmat ad a vese glukoneogenezisben betöltött szerepének jobb

vizsgálatára, tekintve hogy ezen időtartam alatt a vese glükózkibocsátása egyre nagyobb

arányban járul hozzá a teljes glükózkibocsátáshoz, mivel a máj glükózkibocsátása a

visszaszoruló glikogenolízissel párhuzamosan csökken [34].

7./7. A Phe és a Tyr összefüggése a glikémiás státusszal

Egy közelmúltbéli keresztmetszeti tanulmányban is vizsgáltak aromás

aminosavakat, így a Phe-t és a Tyr-t, mint a glikémiás státusz prediktorait, fiatal

felnőttekben. A szérum-Phe szintje mindkét nemben pozitív összefüggést mutatott a

HOMA-IR-rel, míg a Tyr szintje csak férfiak estén bizonyult a HOMA-IR

előrejelzőjének [70].

59

7./8. A kóros Tyr-izoformák összefüggése egyes hormon-rezisztenciákkal

Eredményeink alátámasztják a kóros Tyr-izoformák (m- és o-Tyr) különböző

hormon-rezisztenciákban, így az eritropoetin- és az inzulinrezisztenciában betöltött

lehetséges szerepét. A kóros Tyr-izoformák e hormon-rezisztenciákban meglévő

jelentőségét munkacsoportunk több közelmúltbéli tanulmányában is vizsgálta.

7./8./1. A kóros Tyr-izoformák összefüggése az eritropoetin-

rezisztenciával

Munkacsoportunk egy eritroblaszt sejtvonalon (TF-1) vizsgálta a kóros Tyr

izoformák (m- és o-Tyr) hatását. Eredményeink alapján mind az m-, mind az o-Tyr

szubsztitúciója idő- és koncentráció-függő módon csökkentette az eritroblasztok

eritropoetin indukálta proliferációját, összehasonlítva a fiziológiás izoforma p-Tyr-nal

tenyésztett sejtekével. Az eritropoetinre adott válasz ugyanakkor visszaállítható volt

kompetitív dózisú p-Tyr adásával. A kóros izoformák jelenlétében tenyészett

eritroblasztok fehérjéibe az m-, illetve az o-Tyr beépült, mivel ezek m- és o-Tyr

tartalma magasabb, p-Tyr tartalma alacsonyabb volt a p-Tyr-nal tenyésztett sejtekéhez

képest. Az m- és o-Tyr-kezelés emellett meggátolta az eritropoetin jelátvitelében

szerepet játszó ERK és STAT5 eritropoetin hatására létrejövő aktiváló foszforilációját.

Ezekből arra következtettünk, hogy az m-, illetve az o-Tyr emelkedett szintje az

intracelluláris jelátvitel gátlását okozhatja, és ezzel az eritropoetinre adott válaszkészség

csökkenéséhez vezethet [50]. Ez egybevág a jelen eredményeinkkel.

7./8./2. A kóros Tyr-izoformák összefüggése az inzulin-rezisztenciával

Munkacsoportunk egy másik tanulmányában egymást követő artériaszakaszok

inzulinra adott relaxációs válaszát vizsgáltuk, eltérő oxidatív állapotuk fényében,

60

emellett az ERK jelátviteli út szerepét tanulmányoztuk. Azt találtuk, hogy az oxidatív

állapot magasabb a mellkasi aortában, mint a hasi aortában, és legalacsonyabb a

femorális artériában. A miográf segítségével vizsgált, inzulin indukált vazomotor válasz

kapcsán fordított mintázatot, azaz a periféria felé növekvő választ találtunk. Hidrogén-

peroxid/aminotriazol kezelés hatására nőtt a torakális aorta o-Tyr tartalma, melyet ERK-

aktiváció és az inzulinra adott relaxáció csökkenése kísért. Ezzel szemben, amikor az

oxidatív állapotot szuperoxid dizmutáz és kataláz segítségével csökkentettük, az o-Tyr

tartalom csökkenését és javuló relaxációs választ találtunk. A femorális artériában a fent

leírttal ellentétes hatást észleltünk, t.i. ezen érszakasz inzulinra adott relaxációs válasza

emelkedett a magasabb és csökkent az alacsonyabb oxidatív állapot hatására. Mindezek

alapján feltételeztük, hogy az erek oxidatív állapota befolyásolja az inzulin hatására

létrejövő vazomotoros választ, és emögött feltételezhető az ERK jelátviteli út szerepe

[51]. Munkacsoportunk másik vizsgálatában a diabetes mellitusban megfigyelt csökkent

inzulin indukálta artéria relaxáció és az ismerten emelkedett o-Tyr szint kapcsán

vizsgálta e két tényező lehetséges összefüggését. Sprague-Dawley patkányokat etettünk

4 hétig o-Tyr-nal, majd femoralis artériájukon vizsgáltuk az inzulin indukálta

vazomotor választ, miográf segítségével, továbbá HPLC-vel megmértük az érfal o-Tyr

tartalmát. Az o-Tyr-nal való etetés hatására nőtt az érfal o-Tyr tartalma és egyidejűleg

csökkent az inzulinra adott relaxációs válasz. Ezek mellett o-Tyr-nal szupplementált

endothel sejteken kimutattuk, hogy a járulékos o-Tyr beépül a sejtekbe, valamint hogy

az eNOS inzulin hatására létrejövő aktiváló foszforilációja csökken. Ezekből arra

következtettünk, hogy diabetes mellitusban az o-Tyr emelkedett szintje - részben az

eNOS-aktiváció gátlásán keresztül - állhat az inzulin hatására létrejövő vazorelaxációs

válasz csökkenésének hátterében [52].

61

7./9. A kóros Tyr-izoformák eltérő viselkedése

A korrelációs eredmények, valamint a lineáris regresszió során kapott

prediktorok vizsgálatakor az m-Tyr paraméterek jóval gyakoribb előfordulását látjuk,

mind szérumban, mind vizeletben. Ez magyarázható azzal, hogy a m- és az o-Tyr nem

sztöchiometrikus mennyiségben képződik Phe-ból. E két izoforma különböző

viselkedését korábbi in vitro és in vivo vizsgálatok is igazolták [2, 57]. Ezentúl – mint

azt az előzőekben bemutattuk - az m-Tyr-nek szintén erősebb szerepe volt a kritikus

állapotú betegek egy alcsoportja (szeptikus betegek) szénhidrát anyagcseréjének

előrejelzésében is.

7./10. Limitáló tényezők

Vizsgálatainknak több limitáló tényezője is van. Dializált betegeink bevonásával

végzett tanulmányunkban első a viszonylag alacsony esetszám. További nagy,

multicentrikus, és ha lehet, nemzetközi tanulmányok szükségesek a megvilágított

összefüggések pontosabb feltérképezéséhez. A másik a vizsgálat keresztmetszeti

jellege. Prospektív és/vagy intervencionális tanulmányokra van szükség a magasabb o-,

illetve alacsonyabb p-Tyr plazmaszintek és a csökkent ESA-érzékenység

összefüggésének tisztázására.

Második tanulmányunknak limitáló tényezője i.) annak pilot jellege, viszonylag

alacsony esetszáma, továbbá ii.) az alacsony esetszámból kifolyólag, a napi szintű

korrelációs és lineáris regressziós vizsgálatok hiánya, végül iii.) hogy a hidroxil szabad

gyök hatására képződő Phe-termékek inzulinhatásra gyakorolt effektusát a vesében nem

vizsgáltuk közvetlen módon. Egy új, a klinikumban hasznosítható prediktív marker

felállítására kiterjesztettebb - a pontos patofiziológiai utak felderítését is magában

foglaló - vizsgálatok szükségesek a kóros Tyr-izoformák szénhidrát-anyagcserével való

összefüggésének tisztázására, ebben a betegcsoportban.

62

8. KÖVETKEZTETÉSEK

Első tudományos munkánk eredményei arra utalnak, hogy nem az oxidatív

stressz, vagy a hidroxil szabad gyök vezet önmagában a csökkent ESA-érzékenységhez,

hanem sokkal inkább a p-Tyr o-Tyr-ra történő kicserélődése, pl. a jelátviteli

fehérjékben, azok - korábbi megfigyelések szerinti [11] - gátlása útján lehet felelős a

csökkent ESA-válaszért (13. ábra). Ebben a tekintetben az o-Tyr egy kóroki tényező,

azaz „maker”-e és nem pusztán „marker”-e az ESA-hiporeszponzivitásnak.

hidroxil szabad gyök ↑ vesefukció↓

o-Tyr ↑ p-Tyr ↓

o-Tyr/p-Tyr ↑

károsodott intracelluláris EPO-jelátvitel

(ERK 1/2, STAT)

csökkent ESA-érzékenység

13. ábra A csökkent ESA-érzékenység kialakulásának lehetséges mechanizmusa ESRF

betegekben, az intracelluláris jelátvitel gátlása útján.

Meggyőződésünk, hogy a plazma o-Tyr/p-Tyr hányados és az ESA-érzékenység

közötti összefüggés megvilágítása fontos lehet, tekintve hogy olyan terápiás

bevatkozások, amelyek csökkentik az oxidatív stressz mértékét, illetve az annak

hatására képződő metabolitok (pl. o-Tyr) szintjét, és/vagy magának a fiziológiás Tyr-

izomernek (p-Tyr) a szupplementációja, javíthatja az ESA-válaszkészséget.

63

Második tanulmányunkban bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy a Phe és

annak hidroxil szabad gyök hatására keletkező termékei, az enzimatikusan termelődött

p-Tyr-nal együtt, előrejelzik nem diabéteszes szeptikus betegek inzulin-terápiájának

intenzitását, amely utal

i) a vese glukoneogenezisben betöltött szerepére,

ii) a Phe - p-Tyr tengely glukoneogenezisben betöltött szerepére, végül

iii) a hidroxil szabad gyök hatására létrejövő Phe-termékek (m- és o-Tyr)

inzulinhatásra kifejtett potenciális gátló szerepére (14. ábra).

szepszis

hidroxil szabad gyök ↑ vesefunkció↓

vizelet m- és o-Tyr ↑ p-Tyr ↓

vizelet m-Tyr/p-Tyr és o-Tyr/p-Tyr ↑

inzulinhatás a proximális tubuláris epithelsejtekben ↓

glukoneogenezis ↑

vese glükózkibocsátása ↑

DID és IGP ↑

14. ábra A Phe és a különböző Tyr-izoformák lehetséges összefüggése a szénhidrát-

anyagcsere változásaival szeptikus betegekben.

Az m- és o-Tyr jelentőségét vizsgáló korábbi eredményekre alapozva azt

feltételezzük, hogy ezek káros hatásokat fejthetnek ki kritikus állapotú betegekben,

ezáltal valószínűleg patofiziológiai folyamat áll az előrejelző szerepük mögött.

hidrokortizol Phe átalakulása p-Tyr-ná ↑

64

Felvetjük annak a lehetőségét, hogy ezek az izoformák hatással lehetnek akár ezen

betegek mortalitására is.

NOXA (ESRF, szepszis)

hidroxil szabad gyök ↑ vesefunkció↓

m- és o-Tyr ↑ p-Tyr ↓

m-Tyr/p-Tyr és o-Tyr/p-Tyr ↑

hormon (eritropoetin, inzulin) hatás ↓

eritropoetin-rezisztencia inzulinrezisztencia

15. ábra A kóros Tyr-izoformák szerepe különböző hormonrezisztenciákban.

Két tanulmányunk eredményei tehát arra engednek következtetni, hogy akár egy

krónikusan fennálló noxa, mint a krónikus veseelégtelenség, vagy egy akut bántalom,

mint a szeptikus állapot, az oxidatív stressz szintjének, azon belül is a hidroxil szabad

gyök termelődésének a növekedésén keresztül, aminosavak, így a Tyr-ok szintjén olyan

változásokat eredményez, melyek a kiindulási oxidatív stressz direkt káros hatásain

túlmenően, további jelátviteli, ezzel metabolikus eltérésekhez vezethetnek (15. ábra).

Ezzel felmerül annak a lehetősége, hogy az oxidatív stresszel összefüggő betegségek

patomechanizmusába antioxidáns szer/mechanizmus bevetése nélkül, a folyamat egy

későbbi pontjára hatva avatkozzunk be.

65

9. A DOKTORI (PH.D.) TÉZISEK LISTÁJA

1. Dializált betegek plazma-p-Tyr-szintje alacsonyabb, mint az egészségeseké. (I.)

2. ESA-val kezelt hemodializált betegek plazma-o-Tyr-szintje és -o-Tyr/p-Tyr

hányadosa magasabb, mint az egészségeseké, valamint az ESA-val nem kezelt

hemodializált és a CAPD-kezelt betegeké. (I.)

3. Dializált betegekben a plazma o-Tyr/p-Tyr hányadosa fordított összefüggésben

áll az ESA-ra adott válaszkészséggel. (I.)

4. Dializált betegekben a plazma o-Tyr/p-Tyr hányadosa az ESA-ra adott

válaszkészség független prediktora. (I.)

5. Nem-diabéteszes szeptikus betegekben a szérum p-Tyr/Phe hányadosa és a

vizelet m-Tyr-szintje, valamint m-Tyr/p-Tyr hányadosa pozitív összefüggésben

áll a betegek inzulinigényével. (II.)

6. Nem-diabéteszes szeptikus betegekben a szérum p-Tyr/Phe hányadosa a vesében

zajló glukoneogenezis mértékének jeleként erősen előrejelzi ezen betegek

inzulinigényét. (II.)

7. Nem-diabéteszes szeptikus betegekben a vizelet m-Tyr szint, illetve az m-Tyr/p-

Tyr hányados emelkedése gátolhatja az inzulin hatását, ezzel erősen emelve az

ilyen betegek inzulinigényét. (II.)

66

10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönetemet szeretném kifejezni témavezetőimnek, Prof. Dr. Wittmann

Istvánnak és Dr. Molnár Gergő Attilának a kutatómunka során a legalapvetőbb

laboratóriumi fogásoktól a legmagasabbrendű tudományos együttgondolkodásig terjedő

folyamatos, áldozatos vezetésért, útmutatásért, segítségért.

Köszönettel tartozom Prof. Dr. Miseta Attilának, Prof. Dr. Bogár Lajosnak, Dr.

Csontos Csabának, Dr. Szélig Líviának és Dr. Kovács Patrriciának a tanulmányokban

való eredményes együttműködésért és sok segítségért.

Köszönöm közvetlen Kolléganőmnek, Dr. Sélley Eszternek, a számtalan közös

munkán, kezdetektől fogva való jó hangulatú, baráti és eredményes együttműködést.

Szeretném továbbá kifejezni köszönetemet Szalma Krisztinának és Dr. Sámikné

Varga Ilonának a kiváló asszisztenciáért és a sok segítségért, mivel például a HPLC

kezelése során tanúsított precíz, szorgos munkájuk nélkül eredményeim nem

születhettek volna meg.

Köszönöm biotechnológus Kolléganőmnek, Kertész Melindának, hogy

nagyszerű, baráti munkatársra lelhettünk benne.

Köszönöm Bodor Enikőnek, Horváth Viktóriának és Horvát Klaudiának a sok,

segítő együttműködést.

Külön köszönettel tartozom a II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai

Centrum valamennyi orvosának, nővérének, asszisztensének, adminisztrátorának,

informatikusának, akik munkámat - sokszor nélkülözhetetlen szerepet játszva -

segítették.

Köszönöm barátaimnak az elmúlt években is töretlen kapcsolattartást, a lelki és

szellemi téren is megnyilvánuló támogatást.

67

Végezetül köszönöm Édesanyámnak a doktori éveim alatt is (és főleg akkor)

tanúsított hatalmas türelmet, a meghozott rengeteg áldozatot, és a folyamatosan

biztosított lelki támogatást, amiknek köszönhetően munkámat a hétköznapi gondok

terhe nélkül, maximális kényelemben és nyugalomban végezhettem.

68

11. HIVATKOZÁSOK

[1] Stadtman ER, Berlett BS. Fenton chemistry—Amino acid oxidation. J. Biol. Chem.

266:17201–17211; 1991.

[2] Galano A, Cruz-Torres A. OH radical reactions with phenylalanine in free and

peptide forms. Org. Biomol. Chem. 6:732-738; 2008.

[3] Ayling JE, Pirson WD, al-Janabi JM, Helfand GD. Kidney phenylalanine

hydroxylase from man and rat. Comparison with the liver enzyme. Biochemistry

13:78-85; 1974.

[4] Molnár GA, Nemes V, Bíró Z, Ludány A, Wagner Z, Wittmann I. Accumulation of

the hydroxyl free radical markers meta-, orto-tirozin and DOPA in cataractous

lenses is accompanied by a lower protein and phenylalanine content of the water-

soluble phase. Free. Radic. Res. 39:1359-1366; 2005.

[5] Molnár GA, Wagner Z, Markó L, Kőszegi T, Mohás M, Kocsis B, Matus Z,

Wagner L, Tamaskó M, Mazák I, Laczy B, Nagy J, Wittmann I. Urinary orto-

tirozin excretion in diabetes mellitus and renal failure: evidence for hydroxyl

radical production. Kidney Int. 68:2281-2287; 2005.

[6] Toth P, Koller A, Pusch G, Bosnyak E, Szapary L, Komoly S, Marko L, Nagy J,

Wittmann I. Microalbuminuria, indicated by total versus immunoreactive vizelet

albumin in acute ischemic stroke patients. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 20:510-516;

2011.

[7] Brasnyó P, Molnár GA, Mohás M, Markó L, Laczy B, Cseh J, Mikolás E, Szijártó

IA, Mérei A, Halmai R, Mészáros LG, Sümegi B, Wittmann I. Resveratrol

improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway

in type 2 diabetic patients. Br. J. Nutr. 106:383-389; 2011.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Galano%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cruz-Torres%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=OH%20radical%20reactions%20with%20phenylalanine%20in%20free%20and%20peptide%20forms

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ayling%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=4808705

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pirson%20WD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=4808705

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=al-Janabi%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=4808705

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Helfand%20GD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=4808705

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4808705

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Moln%C3%A1r%20GA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wagner%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mark%C3%B3%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=K%C3%B3%20Szegi%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Moh%C3%A1s%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kocsis%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Matus%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wagner%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tamask%C3%B3%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Maz%C3%A1k%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Laczy%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nagy%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wittmann%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16221230

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Toth%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koller%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pusch%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bosnyak%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Szapary%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Komoly%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Marko%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nagy%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20813547


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Brasny%C3%B3%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Moh%C3%A1s%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mark%C3%B3%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cseh%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mikol%C3%A1s%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Szij%C3%A1rt%C3%B3%20IA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%A9rei%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Halmai%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%A9sz%C3%A1ros%20LG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=S%C3%BCmegi%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21385509


69

[8] Vivekanadan-Giri A, Wang JH, Byun J, Pennathur S. Mass spectrometric

quantification of amino acid oxidation products identifies oxidative mechanisms of

diabetic end-organ damage. Rev. Endocr. Metab. Disord. 9:275-287; 2008.

[9] Joniau M, Coudijzer K, De Cuyper M. Reaction of alpha-tubulin with iodotirozins

catalyzed by tubulin:tirozin ligase: carboxy-terminal labeling of tubulin with

[125I]monoiodotirozin. Anal. Biochem. 184:325-329; 1990.

[10] Gurer-Orhan H, Ercal N, Mare S, Pennathur S, Orhan H, Heinecke JW.

Misincorporation of free m-tirozin into cellular proteins: a potential cytotoxic

mechanism for oxidized amino acids. Biochem. J. 395:277-284; 2006.

[11] Ruggiero RA, Bruzzo J, Chiarella P, di Gianni P, Isturiz MA, Linskens S, Speziale

N, Meiss RP, Bustuoabad OD, Pasqualini CD. Tirozin isomers mediate the classical

phenomenon of concomitant tumor resistance. Cancer Res. 71:7113-7124; 2011.

[12] Van der Putten K, Braam B, Jie KE, Gaillard CA. Mechanisms of Disease:

Erythropoietin resistance in patients with both heart and kidney failure. Nat. Clin.

Pract. Nephrol. 4:47-57; 2008.

[13] Bamgbola O. Resistance to erythropoietin-stimulating agents: etiology, evaluation,

and therapeutic considerations. Pediatr. Nephrol. 27:195-205; 2012.

[14] Locatelli F, Covic A, Macdougall IC, Wiecek A. ORAMA: a study to investigate

EBPG impact on renal anaemia - design and baseline data. J. Nephrol. 21:592-603;

2008.

[15] KDIGO. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney

Disease, 2012. Available at:

http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-Anemia%20GL.pdf

[16] Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Erythropoiesis-stimulating agent

hyporesponsiveness. Nephrology (Carlton) 12:321-330; 2007.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vivekanadan-Giri%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wang%20JH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Byun%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pennathur%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mass%20spectrometric%20quantification%20of%20amino%20acid%20oxidation%20products%20identifies%20oxidative%20mechanisms%20of%20diabetic%20end-organ%20damage

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Joniau%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Coudijzer%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22De%20Cuyper%20M%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gurer-Orhan%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ercal%20N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mare%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pennathur%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Orhan%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Heinecke%20JW%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Misincorporation%20of%20free%20m%20-tyrosine%20into%20cellular%20proteins%3A%20a%20potential%20cytotoxic%20mechanism%20for%20oxidized%20amino%20acids

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ruggiero%20RA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bruzzo%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chiarella%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=di%20Gianni%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Isturiz%20MA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Linskens%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Speziale%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Speziale%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Meiss%20RP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bustuoabad%20OD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pasqualini%20CD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22084446


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22van%20der%20Putten%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Braam%20B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jie%20KE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gaillard%20CA%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bamgbola%20O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Resistance+to+erythropoietin-stimulating+agents%3A+etiology%2C+evaluation%2C+and+therapeutic+considerations.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Locatelli%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Covic%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Macdougall%20IC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wiecek%20A%22%5BAuthor%5D


http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-Anemia%20GL.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Johnson%20DW%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pollock%20CA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Macdougall%20IC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Erythropoiesis-stimulating%20agent%20hyporesponsiveness%20johnsson

70

[17] Rossert J, Gassmann-Mayer C, Frei D, McClellan W. Prevalence and predictors of

epoetin hyporesponsiveness in chronic kidney disease patients. Nephrol. Dial.

Transplant. 22:794-800; 2007.

[18] Abe M, Okada K, Soma M, Matsumoto K. Relationship between insulin resistance

and erythropoietin responsiveness in hemodialysis patients. Clin. Nephrol. 75:49-

58; 2011.

[19] Rudich A, Kozlovsky N, Potashnik R, Bashan N. Oxidant stress reduces insulin

responsiveness in 3T3-L1 adipocytes. Am. J. Physiol. 272:935-940; 1997.

[20] Ceriello A. Oxidative stress and glycemic regulation. Metabolism 49:27-29; 2000.

[21] Locatelli F, Canaud B, Eckardt KU, Stenvinkel P, Wanner C, Zoccali C. Oxidative

stress in end-stage renal disease: An emerging threat to patient outcome. Nephrol.

Dial. Transplant. 18:1272–1280; 2003.

[22] Massy ZA, Nguyen-Khoa T. Oxidative stress and chronic renal failure: markers and

management. J. Nephrol. 15:336-341; 2002.

[23] Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, Kebede M, Salama L, Lambrey G,

Witko-Sarsat V, Drüeke TB, Lacour B, Thévenin M. Oxidative stress and

haemodialysis: role of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol.

Dial. Transplant. 16:335-340; 2001.

[24] Vlassara H Serum advanced glycosylation end products: a new class of uremic

toxins? Blood Purif. 12:54-59; 1994.

[25] Papanastasiou P, Grass L, Rodela H, Patrikarea A, Oreopoulos D, Diamandis EP.

Immunological quantification of advanced glycosylation end-products in the serum

of patients on hemodialysis or CAPD. Kidney Int. 46:216-222; 1994.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rossert%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gassmann-Mayer%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Frei%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22McClellan%20W%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Abe%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Okada%20K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Soma%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Matsumoto%20K%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ceriello%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10693917


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Stenvinkel%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12808161

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wanner%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12808161

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zoccali%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12808161

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Massy%20ZA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12243361

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nguyen-Khoa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12243361


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nguyen-Khoa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Massy%20ZA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=De%20Bandt%20JP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kebede%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Salama%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lambrey%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Witko-Sarsat%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dr%C3%BCeke%20TB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lacour%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Th%C3%A9venin%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11158409

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vlassara%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7986476

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7986476

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Papanastasiou%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7933840

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grass%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7933840

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rodela%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7933840

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Patrikarea%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7933840

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oreopoulos%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7933840

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diamandis%20EP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7933840


71

[26] Higai K, Shimamura A, Matsumoto K. Amadori-modified glycated albumin predo-

minantly induces E-selectin expression on human umbilical vein endothelial cells

through NADPH oxidase activation. Clin. Chim. Acta. 367:137–143; 2006.

[27] Lee WK, Akyol M, Shaw S, Dominiczak MH, Briggs JD. Kidney transplantation

decreases the tissue level of advanced glycosylation end-products. Nephrol Dial

Transplant. 10:103-107; 1995.

[28] Watowich SS. The Erythropoietin Receptor: Molecular Structure and

Hematopoietic Signaling Pathways. J. Investig. Med. 59:1067–1072; 2011.

[29] Richmond TD, Chohan M, Barber DL. Turning cells red: signal transduction

mediated by erythropoietin. Trends Cell Biol. 15:146–155; 2005.

[30] Ihle JN, Thierfelder W, Teglund S, Stravopodis D, Wang D, Feng J, Parganas E.

Signaling by the cytokine receptor superfamily. Ann. N.Y. Acad. Sci. 865:1–9;

1998.

[31] Sharma P, Chakraborty R, Wang L, Min B, Tremblay ML, Kawahara T, Lambeth

JD, Haque SJ. Redox regulation of interleukin-4 signaling. Immunity 29:551-564;

2008.

[32] Stumvoll, M., U. Chintalapudi, G. Perriello, S. Welle, O. Gutierrez, and J. Gerich.

Uptake and release of glucose by the human kidney: postabsorptive rates and

responses to epinephrine. J. Clin. Invest. 96:2528–2533; 1995.

[33] Meyer, C., V. Nadkarni, M. Stumvoll, and J. Gerich. Human kidney free fatty acid

and glucose uptake: evidence for a renal glucose-fatty acid cycle. Am. J. Physiol.

273:650–654; 1997.

[34] Davidson MB, Petrs AL. An overview of metformin in the treatment of type 2

diabetes mellitus. Am. J. Med. 102:99–110; 1997.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lee%20WK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7724002

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Akyol%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7724002

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shaw%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7724002

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dominiczak%20MH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7724002

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Briggs%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=7724002



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Watowich%20SS%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ihle%20JN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Thierfelder%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Teglund%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stravopodis%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Feng%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Parganas%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9927991

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sharma%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chakraborty%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Min%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tremblay%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kawahara%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lambeth%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lambeth%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Haque%20SJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18957266

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pankaj+Sharma+et+al.+Immunity+2008

72

[35] Meyer C, Stumvoll M, Nadkarni V, Dostou J, Mitrakou A, Gerich J. Abnormal renal

and hepatic glucose metabolism in type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Invest.

102:619-624; 1998.

[36] Meyer C, Stumvoll M, Welle S, Woerle HJ, Haymond M, Gerich J. Relative

importance of liver, kidney, and substrates in epinephrine-induced increased

gluconeogenesis in humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285:819-826;

2003.

[37] Meyer C, Dostou J, Nadkarni V, Gerich J. Effects of physiological

hyperinsulinemia on systemic, renal and hepatic substrate metabolism. Am. J.

Physiol. 275:F915–921; 1998.

[38] Cersosimo E, Garlick P, Ferretti J. Insulin regulation of renal glucose metabolism in

humans. Am. J. Physiol. 276:E78-84; 1999.

[39] Wang Y, DeMayo JL, Hahn TM, Finegold MJ, Konecki DS, Lichter-Konecki U,

Woo SL. Tissue- and development-specific expression of the human phenylalanine

hydroxylase/chloramphenicol acetyltransferase fusion gene in transgenic mice. J.

Biol. Chem. 267:15105-15110; 1992.

[40] Rao DN, Kaufman S. Purification and state of activation of rat kidney

phenylalanine hydroxylase. J. Biol. Chem. 261:8866-8876; 1986.

[41] Crimi E, Sica V, Slutsky AS, Zhang H, Williams-Ignarro S, Ignarro LJ, Napoli C.

Role of oxidative stress in experimental sepsis and multisystem organ dysfunction.

Free Radic. Res. 40:665-672; 2006.

[42] Bagshaw SM, Bellomo R, Jacka MJ, Egi M, Hart GK, George C, ANZICS CORE

Management Committee. The impact of early hypoglycemia and blood glucose

variability on outcome in critical illness. Crit. Care 13:R91; 2009.






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cersosimo%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9886953

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Garlick%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9886953

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ferretti%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9886953

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=EUGENIO+CERSOSIMO%2C+PETER+GARLICK%2C+AND+JOHN+FERRETTI%3A+Insulin+regulation+of+renal+glucose+metabolism+in+humans

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wang%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=DeMayo%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hahn%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Finegold%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Konecki%20DS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lichter-Konecki%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Woo%20SL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1321825



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rao%20DN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3722178

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kaufman%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3722178


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Crimi%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sica%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Slutsky%20AS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zhang%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Williams-Ignarro%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ignarro%20LJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Napoli%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16983993

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ANZICS%20CORE%20Management%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ANZICS%20CORE%20Management%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

73

[43] Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart G. Variability of blood glucose

concentration and short-term mortality in critically ill patients. Anesthesiology

105:244-252; 2006.

[44] Hermanides J, Vriesendorp TM, Bosman RJ, Zandstra DF, Hoekstra JBL, DeVries

JH. Glucose variability is associated with ICU mortality. Crit. Care Med. 38:838-

842; 2010.

[45] Mühl D, Woth G, Drenkovics L, Varga A, Ghosh S, Csontos C, Bogár L, Wéber G,

Lantos J. Comparison of oxidative stress and leukocyte activation in patients with

severe sepsis and burn injury. Indian J. Med. Res. 134:69-78; 2011.

[46] Ware LB, Fessel JP, May AK, Roberts LJ 2nd. Plasma biomarkers of oxidant stress

and development of organ failure in severe sepsis. Shock 36:12-17; 2011.

[47] Lubec B, Hayn M, Denk W, Bauer G. Brain lipid peroxidation and hydroxyl radical

attack following the intravenous infusion of hydrogen peroxide in an infant. Free

Rad. Biol. Med. 21:219–223; 1996.

[48] Dandona P, Mohanty P, Hamouda W, Ghanim H, Aljada A, Garg R, Kumar V.

Inhibitory effect of two day fast on reactive oxygen species (ROS) generation by

leukocytes and plasma ortho-tyrosine, meta-tyrosine concentrations. J. Clinical

Endocrinol. Metabol. 86:2899–2902; 2001.

[49] Jörres RA, Holz O, Zachgo W, Timm P, Koschyk S, Müller B, Grimminger F,

Seeger W, Kelly FJ, Dunster C, Frischer T, Lubec G, Waschewski M, Niendorf A,

Magnussen H. The effect of repeated ozone exposures on inflammatory markers in

bronchoalveolar lavage fluid and mucosal biopsies. Am. J. Respir. Crit. Care Med.

161:1855–1861; 2000.

[50] Mikolás E, Kun S, Laczy B, Molnár GA, Sélley E, Kőszegi T, Wittmann I.

Incorporation of Ortho- and Meta-Tyrosine Into Cellular Proteins Leads to

Erythropoietin-Resistance in an Erythroid Cell Line. Kidney Blood Press. Res.

38:217-225; 2014.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=M%C3%BChl%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Varga%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ghosh%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Csontos%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bog%C3%A1r%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=W%C3%A9ber%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lantos%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21808137

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Woth+G%2C+Drenkovics+L%2C+Varga+A%2C+Ghosh+S%2C+Csontos+C%2C+et+al.+Comparison+of+oxidative+stress+and+leukocyte+activation+in+patients+with+severe+sepsis+and+burn+injury

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ware%20LB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21372753

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fessel%20JP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21372753

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=May%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21372753

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Roberts%20LJ%202nd%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21372753

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lubec%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8818637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hayn%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8818637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Denk%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8818637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bauer%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8818637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dandona%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mohanty%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hamouda%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ghanim%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Aljada%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Garg%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kumar%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11397907

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=J%C3%B6rres%20RA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Holz%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zachgo%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Timm%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Koschyk%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=M%C3%BCller%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Grimminger%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Seeger%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kelly%20FJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dunster%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Frischer%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lubec%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Waschewski%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Niendorf%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Magnussen%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10852757

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mikol%C3%A1s%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kun%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Laczy%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Moln%C3%A1r%20GA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=S%C3%A9lley%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=K%C5%91szegi%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wittmann%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667


74

[51] Szijártó IA, Molnár GA, Mikolás E, Fisi V, Laczy B, Gollasch M, Koller A,

Wittmann I. Increase in insulin-induced relaxation of consecutive arterial segments

toward the periphery: Role of vascular oxidative state. Free Radic. Res. 48:749-

757; 2014.

[52] Szijártó IA, Molnár GA, Mikolás E, Fisi V, Cseh J, Laczy B, Kovács T, Böddi K,

Takátsy A, Gollasch M, Koller A, Wittmann I. Elevated vascular level of ortho-

tyrosine contributes to the impairment of insulin-induced arterial relaxation. Horm.

Metab. Res. 46:749-752; 2014.

[53] Jespersen JG, Nedergaard A, Reitelseder S, Mikkelsen UR, Dideriksen KJ,

Agergaard J, Kreiner F, Pott FC, Schjerling P, Kjaer M. Activated protein synthesis

and suppressed protein breakdown signaling in skeletal muscle of critically ill

patients. PLoS One. 6:e18090; 2011.

[54] Druml W, Heinzel G, Kleinberger G. Amino acid kinetics in patients with sepsis.

Am J Clin Nutr. 73:908-913; 2001.

[55] Su L, Li H, Xie A, Liu D, Rao W, Lan L, Li X, Li F, Xiao K, Wang H, Yan P, Li X,

Xie L. Dynamic changes in amino Acid concentration profiles in patients with

sepsis. PLoS One. 10:e0121933; 2015.

[56] Jensen GL, Miller RH, Talabiska DG, Fish J, Gianferante L. A double-blind,

prospective, randomized study of glutamine-enriched compared with standard

peptide-based feeding in critically ill patients. Am J Clin Nutr. 64:615-621; 1996.

[57] Szélig L, Kun S, Woth G, Molnár GA, Zrínyi Z, Kátai E, Lantos J, Wittmann I,

Bogár L, Miseta A, Csontos C. Time courses of changes of para-, meta- and ortho-

tyrosine in septic patients. A pilot study. Redox Rep. 21:180-189; 2016.

[58] Hirose T, Shimizu K, Ogura H, Tasaki O, Hamasaki T, Yamano S, Ohnishi M,

Kuwagata Y, Shimazu T. Altered balance of the aminogram in patients with sepsis -

the relation to mortality. Clin Nutr. 33:179-178; 2014.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Szij%C3%A1rt%C3%B3%20IA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24628420



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fisi%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24628420


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gollasch%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24628420

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Koller%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24628420





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mikol%C3%A1s%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fisi%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cseh%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kov%C3%A1cs%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=B%C3%B6ddi%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tak%C3%A1tsy%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gollasch%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koller%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208272




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jespersen%20JG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nedergaard%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Reitelseder%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mikkelsen%20UR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dideriksen%20KJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Agergaard%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kreiner%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pott%20FC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schjerling%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kjaer%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21483870

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Activated+Protein+Synthesis+and+Suppressed+Protein+Breakdown+Signaling+in+Skeletal+Muscle+of+Critically+Ill+Patients+Jakob+G.+Jespersen%2C+Anders+Nedergaard%2C+S%C3%B8ren+Reitelseder%2C+Ulla+R.+Mikkelsen%2C+Kasper+J.+Dideriksen%2C+Jakob+Agergaard%2C+Frederik+Kreiner%2C+Frank+C.+Pott%2C+Peter+Schjerling%2C+Michael+Kjaer

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Druml%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11333844

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heinzel%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11333844

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kleinberger%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11333844

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Amino+acid+kinetics+in+patients+with+sepsis+Wilfred+Druml%2C+G%C3%BCnther+Heinzel%2C+and+Gunter+Kleinberger

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Su%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xie%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rao%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lan%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xiao%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yan%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xie%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25849571


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jensen%20GL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8839508

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Miller%20RH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8839508

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Talabiska%20DG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8839508

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fish%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8839508

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gianferante%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8839508


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hirose%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shimizu%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ogura%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tasaki%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hamasaki%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yamano%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ohnishi%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kuwagata%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shimazu%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24377412

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Altered+balance+of+the+aminogram+in+patients+with+sepsis+e+The+relation+to+mortality

75

[59] Pandharipande PP, Morandi A, Adams JR, Girard TD, Thompson JL, Shintani AK,

Ely EW. Plasma tryptophan and tyrosine levels are independent risk factors for

delirium in critically ill patients. Intensive Care Med. 35:1886-1892; 2009.

[60] Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal

SM, Vincent JL, Ramsay G. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International

Sepsis Definitions Conference. Crit. Care Med. 31:1250-1256; 2003.

[61] Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart

K, Angus DC, Brun-Buisson C, Beale R, Calandra T, Dhainaut JF, Gerlach

H, Harvey M, Marini JJ, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky J, Thompson

BT, Townsend S, Vender JS, Zimmerman JL, Vincent JL; International Surviving

Sepsis Campaign Guidelines Committee; American Association of Critical-Care

Nurses; American College of Chest Physicians; American College of Emergency

Physicians; Canadian Critical Care Society; European Society of Clinical

Microbiology and Infectious Diseases; European Society of Intensive Care

Medicine; European Respiratory Society; International Sepsis Forum; Japanese

Association for Acute Medicine; Japanese Society of Intensive Care

Medicine; Society of Critical Care Medicine; Society of Hospital

Medicine; Surgical Infection Society; World Federation of Societies of Intensive

and Critical Care Medicine. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines

for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 36:296-

327; 2008.

[62] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE,

Sprung CL, Douglas IS, Jaeschke R, Osborn TM, Nunnally ME, Townsend SR,

Reinhart K, Kleinpell RM, Angus DC, Deutschman CS, Machado FR, Rubenfeld

GD, Webb S, Beale RJ, Vincent JL, Moreno R. Surviving Sepsis Campaign:

International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2012.

Intensive Care Med. 39:165-228; 2013.

[63] Sommerburg O, Grune T, Hampl H, Riedel E, van Kuijk FJ, Ehrich JH, Siems WG.

Does long-term treatment of renal anaemia with recombinant erythropoietin

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pandharipande%20PP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morandi%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Adams%20JR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Girard%20TD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Thompson%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shintani%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ely%20EW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19588122

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Plasma+Tryptophan+and+Tyrosine+levels+are+Independent+Risk+Factors+for+Transitioning+to+Delirium+in+Critically+Ill+Mechanically+Ventilated+Patients%3A+a+pilot+investigation

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Levy%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fink%20MP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Marshall%20JC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Abraham%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Angus%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cook%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cohen%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Opal%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Vincent%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ramsay%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12682500

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dellinger%20RP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Levy%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Carlet%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bion%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Parker%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jaeschke%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Reinhart%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Reinhart%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Angus%20DC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Brun-Buisson%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Beale%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Calandra%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dhainaut%20JF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gerlach%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gerlach%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Harvey%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Marini%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Marshall%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ranieri%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ramsay%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sevransky%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Thompson%20BT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Thompson%20BT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Townsend%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vender%20JS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zimmerman%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vincent%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18158437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=International%20Surviving%20Sepsis%20Campaign%20Guidelines%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=International%20Surviving%20Sepsis%20Campaign%20Guidelines%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20Association%20of%20Critical-Care%20Nurses%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20Association%20of%20Critical-Care%20Nurses%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20College%20of%20Chest%20Physicians%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20College%20of%20Emergency%20Physicians%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20College%20of%20Emergency%20Physicians%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Canadian%20Critical%20Care%20Society%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=European%20Society%20of%20Clinical%20Microbiology%20and%20Infectious%20Diseases%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=European%20Society%20of%20Clinical%20Microbiology%20and%20Infectious%20Diseases%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=European%20Society%20of%20Intensive%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=European%20Society%20of%20Intensive%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=European%20Respiratory%20Society%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=International%20Sepsis%20Forum%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Japanese%20Association%20for%20Acute%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Japanese%20Association%20for%20Acute%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Japanese%20Society%20of%20Intensive%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Japanese%20Society%20of%20Intensive%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Society%20of%20Critical%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Society%20of%20Hospital%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Society%20of%20Hospital%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Surgical%20Infection%20Society%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=World%20Federation%20of%20Societies%20of%20Intensive%20and%20Critical%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=World%20Federation%20of%20Societies%20of%20Intensive%20and%20Critical%20Care%20Medicine%5BCorporate%20Author%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dellinger%20RP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Levy%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rhodes%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Annane%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gerlach%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sevransky%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sprung%20CL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Douglas%20IS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jaeschke%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Osborn%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nunnally%20ME%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Townsend%20SR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Reinhart%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kleinpell%20RM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Angus%20DC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Deutschman%20CS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Machado%20FR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rubenfeld%20GD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rubenfeld%20GD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Webb%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beale%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Vincent%20JL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Moreno%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23361625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sommerburg%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grune%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hampl%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Riedel%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20Kuijk%20FJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ehrich%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Siems%20WG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9794564

76

influence oxidative stress in haemodialyzed patients? Nephrol. Dial. Transplant.

13:2583-2587; 1998.

[64] McCullough PA, Barnhart HX, Inrig JK, Reddan D, Sapp S, Patel UD, Singh AK,

Szczech LA, Califf RM. Cardiovascular toxicity of epoetin-alfa in patients with

chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 37:549-558; 2013.

[65] Ruppert C, Deiss K, Herrmann S, Vidal M, Oezkur M, Gorski A, Weidemann F,

Lohse MJ, Lorenz K. Interference with ERK(Thr188) phosphorylation impairs

pathological but not physiological cardiac hypertrophy. Proc. Natl. Acad. Sci.

U.S.A. 110:7440-7445; 2013.

[66] Hirayama A, Nagase S, Gotoh M, Ueda A, Ishizu T, Yoh K, Aoyagi K, Terao J,

Koyama A. Reduced serum hydroxyl radical scavenging activity in erythropoietin

therapy resistant renal anemia. Free Radic. Res. 36:1155-1161; 2002.

[67] Kato A, Odamaki M, Hishida A. Blood 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine is associated

with erythropoietin resistance in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant.

18:931–936; 2003.

[68] Hernon DN, Wilmore DW, Mason AD, Pruitt BA. Abnormalities of phenylalanine

and tyrosine kinetics. Significance in septic and nonseptic burned patients. Arch.

Surg. 113:133–135; 1978.

[69] Druml W, Heinzel G, Kleinberger G. Amino acid kinetics in patients with sepsis.

Am. J. Clin. Nutr.73:908-913; 2001.

[70] Würtz P, Soininen P, Kangas AJ, Rönnemaa T, Lehtimäki T, Kähönen M, Viikari JS,

Raitakari OT, Ala-Korpela M. Branched-chain and aromatic amino acids are

predictors of insulin resistance in young adults. Diabetes Care 36:648-655; 2013.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McCullough%20PA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barnhart%20HX%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Inrig%20JK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Reddan%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sapp%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Patel%20UD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Singh%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Szczech%20LA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Califf%20RM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23735819


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ruppert%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Deiss%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Herrmann%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vidal%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oezkur%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gorski%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Weidemann%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lohse%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lorenz%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23589880



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hirayama%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nagase%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gotoh%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ueda%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ishizu%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yoh%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aoyagi%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Terao%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koyama%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12592667


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Druml%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11333844

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Heinzel%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11333844

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kleinberger%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11333844


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=W%C3%BCrtz%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Soininen%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kangas%20AJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=R%C3%B6nnemaa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lehtim%C3%A4ki%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=K%C3%A4h%C3%B6nen%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Viikari%20JS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Raitakari%20OT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ala-Korpela%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23129134


77

12. A SZERZŐ KÖZLEMÉNYEINEK JEGYZÉKE

12./1. A disszertációhoz csatlakozó közlemények jegyzéke (ld. számozás a

fejezetcímeknél)

I. Kun S, Mikolás E, Molnár GA, Sélley E, Laczy B, Csiky B, Kovács T, Wittmann I.

Association of plasma ortho-tyrosine/para-tyrosine ratio with responsiveness of

erythropoiesis-stimulating agent in dialyzed patients. Redox Rep 19 (5):190-198

(2014), imp. fact.: 1,52

II. Kun S, Molnár GA, Sélley E, Szélig L, Bogár L, Csontos C, Miseta A., Wittmann I.

Insulin therapy of non-diabetic septic patients is predicted by para-

tyrosine/phenylalanine ratio and by hydroxyl radical-derived products of

phenylalanine. Oxid Med Cell Longev (2015): 2015:839748. doi:

10.1155/2015/839748., imp. fact.: 3,51

A disszertációhoz csatlakozó közlemények összesített impakt faktora: 5,03

12./2. A disszertációhoz nem csatlakozó közlemények jegyzéke

Sélley E, Kun S, Szijártó IA, Laczy B, Kovács T, Fülöp F, Wittmann I, Molnár GA.

Exenatide induces aortic vasodilation increasing hydrogen sulphide, carbon monoxide

and nitric oxide production. Cardiovasc Diabetol. 2014 Apr 2;13(1):69. IF: 3,67

Mikolás E, Kun S, Laczy B, Molnár GA, Sélley E, Kőszegi T, Wittmann I.

Incorporation of Ortho- and Meta-Tyrosine Into Cellular Proteins Leads to

Erythropoietin-Resistance in an Erythroid Cell Line. Kidney Blood Press Res. 2014 Apr

9;38(2-3):217-225. IF: 1,82

Molnár Gergő Attila, Laczy Boglárka, Sélley Eszter, Kun Szilárd, Wittmann István. Az

antidiabeticumok és a cardiovascularis kockázat. Diabetologia Hungarica. 2014.

március; 22(1):25-32. IF: -






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Csiky%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24693974

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kov%C3%A1cs%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24693974






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Szij%C3%A1rt%C3%B3%20IA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24693878


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kov%C3%A1cs%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24693878

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=F%C3%BCl%C3%B6p%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24693878









http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=K%C5%91szegi%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24751667



78

Sélley E, Molnár GA, Kun S, Szijártó IA, Laczy B, Kovács T, Fülöp F, Wittmann I:

Complex vasoactivity of liraglutide. Contribution of three gasotransmitters. Art Res

2015. doi:10.1016/j.artres.2015.04.001. IF: -

Molnár GA, Mikolás EZ, Szijártó IA, Kun S, Sélley E, Wittmann I. Tyrosine isomers

and hormonal signaling: A possible role for the hydroxyl free radical in insulin

resistance. World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):500-507. Review. IF: -

Sélley E, Kun S, Kürthy M, Kovács T, Wittmann I, Molnár GA. Para-Tyrosine

Supplementation Improves Insulin- and Liraglutide- Induced Vasorelaxation in

Cholesterol-Fed Rats. Protein Pept Lett. 2015;22(8):736-742. IF: 1,06

Szélig L, Kun S, Woth G, Molnár GA, Zrínyi Z, Kátai E, Lantos J, Wittmann I, Bogár

L, Miseta A, Csontos C. Time courses of changes of para-, meta-, and ortho-tyrosine in

septic patients: A pilot study. Redox Rep. 2016 Jul;21(4):180-189. IF: 2,61

Molnár GA, Kun S, Sélley E, Kertész M, Szélig L, Csontos C, Böddi K, Bogár L,

Miseta A, Wittmann I. Role of Tyrosine Isomers in Acute and Chronic Diseases

Leading to Oxidative Stress - A Review. Curr Med Chem. 2016;23(7):667-685. IF: 3,85

Sélley E, Kun S, Szijártó IA, Kertész M, Wittmann I, Molnár GA. Vasodilator Effect of

Glucagon: Receptorial Crosstalk Among Glucagon, GLP-1, and Receptor for Glucagon

and GLP-1. Horm Metab Res. 2016 Jul;48(7):476-483. IF: 2,12

Brasnyó P, Kovács T, Molnár GA, Sélley E, Kun Sz, Vas T, Laczy B, Fekete K,

Kovács T, Mészáros GL, Winkler G, Sümegi B, Wittmann I.: Resveratrol causes

Gender-dependent and Bardoxolone Methyl-like Effects in Patients with IgA

Nephropathy: Pilot Study. J Nutr Food Sci 2016, 6: 442 IF: 1,2

A disszertációhoz nem csatlakozó közlemények összesített impakt faktora: 16,24

Összesített impakt faktor: 21,27

Független hivatkozások száma: 14

79

12./3. Könyvfejezet

Kun Szilárd, Wittmann István. Inzulinrezisztencia akut betegségekben, In: Winkler

Gábor, Wittmann István. Az inzulinrezisztencia és klinikai vonatkozásai. Budapest,

Springmed Kiadó, 2017, 206-210.

Documents

Tirozin izomerek szerepe eritropoetin- és inzulin ...aok.pte.hu/hu/egyseg/phd_dolgozatok/1670/docs/phd/file/dolgozatok/2017/... · A eritropoesis-stimuláló ágensekkel (ESA) kezelt,