TNF-alfa hämmare vid reumatoid artrit – till vilken nytta och för vem?

Nils Feltelius, Läkemedelsverket o Inst för Medicin, Enheten f Reumatologi KI

Disposition

• Vilka läkemedel talar vi om?

• Vad menar vi med nytta?

• Hur mäts effekt vid RA?

• Effekt/nytta vid RA och andra kroniska artriter baserad på register- och studiedata

Biologiska läkemedel – vad menas?

– Biotechprodukter (rDNA proteiner, monoklonala antikroppar)

– Vacciner– Plasma deriverade produkter– Polysackarider– Proteiner extraherade från organismer el vävnad– Avancerade terapi produkter (ATs):

• Genterapi• Cellterapi• Modifierade vävnadsprodukter

– Biotechprodukter (rDNA proteiner, monoklonala antikroppar)

– Vacciner– Plasma deriverade produkter– Polysackarider– Proteiner extraherade från organismer el vävnad– Avancerade terapi produkter (ATs):

• Genterapi• Cellterapi• Modifierade vävnadsprodukter

Vilka läkemedel talar vi om? Biologiska läkemedel inom reumatologi

• Remicade – infliximab(TNF-hämmare)• Enbrel – etanercept • Humira – adalimumab• Kineret - anakinra (IL1-Hämmare)

• Orencia - abatacept (Anti-CD80/86)

• Mabthera - rituximab(Anti-CD20)

• RoActemra - tocilizumab (IL6-hämmare)

Nytta för vem?

Patient

Samhälle Betalare

Nytta - vad menas – efficacy?

• Efficacy: the extent to which an intervention does more good than harm under ideal circumstances

• Relative efficacy: the extent to which an intervention does more good than harm under ideal circumstances compared to one or more alternative interventions

• Efficacy: the extent to which an intervention does more good than harm under ideal circumstances

• Relative efficacy: the extent to which an intervention does more good than harm under ideal circumstances compared to one or more alternative interventions

Pharmaceutical Forum 2008

Nytta - vad menas – effectiveness?

• Effectiveness: the extent to which an intervention does more good than harm under the usual circumstances of health care practice

• Relative effectiveness: the extent to which an intervention does more good than harm compared to one or more alternative interventions under the usual circumstances of health care practice

• Effectiveness: the extent to which an intervention does more good than harm under the usual circumstances of health care practice

• Relative effectiveness: the extent to which an intervention does more good than harm compared to one or more alternative interventions under the usual circumstances of health care practice

Pharmaceutical Forum 2008

Nytta-risk-bedömning för optimal behandlingseffekt – en komplicerad historia

Klinisk prövn

Nytta

Klin praxis Obs stud

Effectiveness

Gruppnivå Individuella pat

RiktlinjerRegul

åtgärder

Behandlings beslut

Risk

Subvention

Nytta/risk

Hur mäts effekt/nytta vid RA

• ACR 20-50-70– 20 % förbättring i 5 av 7 (ömma, svullna leder, SR/CRP, Pats

smärta o global sjdaktiv, läkares global, HAQ)• DAS 28

– > 5.1, > 3.2 och < 5.1, < 3.2 (Remission < 2.6)• HAQ

• Livskvalitet (SF36)

• Inflammationsmarkörer

• Röntgen

Behandlingsuppföljning i Svenska Reumatologi- register

Presentatör

Presentationsanteckningar

Efficient individualization of care as a design of the delivery system

ARTIS- Anti Rheumatic Therapy in Sweden

Stockholm

Göteborg

Lund

Visby

Uppsala

Luleå

Sundsvall

LinköpingÖrebro

Karlstad

Falun

Uddevalla

Skellefteå

Växjö

Gävle

Borås

Östersund

Västerås

UmeåHärnösand

Hudiksvall

KalmarHelsingborg

NorrköpingJönköping

• Start 1998

•Samarbete mellan SRF o Läkemedelsverket

• Reumatologmott över hela landet

• Stor registererfarenhet

• Primärt säkerhetsuppföljning (infektioner, cancer, kardiovask)

SRQ/ARTIS

ARTIS per 1a december, 2008

Samma som bild 2, men utan spec av preparat.Här räknas en patient flera gånger: alltså en gång vid varje nyins av ett biologiskt prep.

ARTIS per 31 december 2008

Antal patienter per diagnos

ARTIS per 1a juni, 2008

RA & Polyartrit JIA PsoA AS Övrigt Saknas

Totalt (%) 8,896 (70.3) 635 (5.0) 1,218 (9.6)1,399 (11.1) 160 (1.3) 352 (2.8)

etanercept 4,747 431 677 603 72 131

infliximab 4,301 266 527 769 82 158

adalimumab 2,748 185 364 390 27 62

rituximab 473 23 10 3 10 60

anakinra 281 24 12 8 4 26

abatacept 82 8 7 1 3 1

SRQ/ARTIS

Nytta vs risk - TuberkulosRelative Risk per year of first anti-TNF start ARTIS-data

Askling et al EULAR 2007

*Screening procedure

Relative efficacy of synthetic DMARDs and Biologics in RA at 12 weeks (metaanalys n=101, 42 head-to-head RCTs)

Donahue K, et al. Ann Intern Med 2008.

Etanercept + MTX yields much better remission rate than etanercept monotherapy

0

5

10

15

20

25

DAS remission 3 mo DAS remission 6 mo

enbrel + MTXEnbrel - MTX

*p< 0,05

van Vollenhoven et al, Arthr Res Ther 5:347-351, 2003

Nytta med TNF-hämmare – vid andra kroniska artriter och ”icke-ledmanifestationer

• Ankyloserande spondylit– McLeod et al 2007 , NHS R&D HTA rapport

• Psoriasis artrit– Saad et al 2008, J Rheumatol

• Kardiovaskulära effekter• Extraartikulära manifestationer

Anti-TNF therapy in RA and risk of Acute Myocardial Infarction (AMI), Stroke and any Cardiovascular (CVD) events up to 7 years after treatment start

Lennart T. Jacobsson1, Sol-Britt Rantapää-Dahlqvist2, Jan-Åke Nilsson1, Lotta Ljung2, Johan Askling3, The Swedish ARTIS group.

Lennart T. Jacobsson1, Sol-Britt Rantapää-Dahlqvist2, Jan-Åke Nilsson1, Lotta Ljung2, Johan Askling3, The Swedish ARTIS group.

1. Dept of Rheumatology, Malmo, Sweden2. Dept of Rheumatology, Umeå, Sweden 3. Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

1. Dept of Rheumatology, Malmo, Sweden2. Dept of Rheumatology, Umeå, Sweden 3. Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

CVD events in RA women anti-TNF exposed vs. controls

Events P-yrs at risk Inc. Rate(per 1000 pyrs)

Adj. RR(95% CI)

AMI 0.92 (0.65-01.32) a-TNF exposed 45 8776 5.1

controls 204 36291 5.6 Ref

Stroke 0.68 (0.41 - 1.12) a-TNF exposed 28 8820 3.2

controls 187 36298 5.2 Ref

Any CVD 0.82 (0.69-0.98)a-TNF exposed 189 8545 22.1

controls 936 35118 26.7 Ref

Matched for: Age, sex, county, start of follow-upAdjusted for: Duration, previous co-morbidities, joint surgery, in-patient care

Jacobsson et al

Incidence rates of first MI in anti-TNF non-/responders Data från UK Biologics Registry

Nonresponders(n=1638)

Responders (n=5877)

Person-years 1,815 9,886

No of reported MIs 17 35

Rate of MI/ 1000pty (95%CI)

9.4(5.5-15.0) 3.5(2.5-4.9)

Incidence rate ratio Referent 0.38(0.21-4.9)

Dixon et al 2007

Effekt av adalimumab på uveit-skov hos patienter med AS

Rudwaleit et al Ann Rheum Dis 2008

Swefot open-label run-in phase CONCLUSIONS

• MTX-monotherapy arguably adequate for 30% of patients with early RA– 16 % in DAS28-defined remission p 3-4 mo

• Predicted by– lower DAS28 at baseline – male gender

• More aggressive (“dynamic”) therapy needed for 70% of patients– DMARD-combo vs anti-TNF?– randomized portion of Swefot study

van Vollenhoven et al

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Norra (77)

Stockholm (271)

Sydöstra (67)

Södra (97)

Uppsala‐Örebro (157)

Västsvenska (107)

Riket (776)

Methotrexate

Methotrexate/Salazopyrin

Salazopyrin

Övriga

Obehandlade

Hur behandlar man då i praktiken? Tidig artrit: Initial behandling, regionvis, 1999-2007

RA-reg årsrapp2007

Sammanfattning – Nytta av TNF-hämmare vid RA

• TNF-hämmare är till nytta för patienter med aktiv RA där MTX prövats med otillräcklig effekt

• Kombination av TNF-hämmare och MTX effektivare vid RA än TNF-hämmare i monoterapi.

• God effekt av TNF-hämmare visad också vid psoriasisartrit och ankyloserande spondylit

• Viss positiv effekt kan finnas på kardiovaskulär komorbiditet och extraartikulära manifestationer

• Nyttan måste vägas mot riskerna, särskilt infektioner

• TNF-hämmare är till nytta för patienter med aktiv RA där MTX prövats med otillräcklig effekt

• Kombination av TNF-hämmare och MTX effektivare vid RA än TNF-hämmare i monoterapi.

• God effekt av TNF-hämmare visad också vid psoriasisartrit och ankyloserande spondylit

• Viss positiv effekt kan finnas på kardiovaskulär komorbiditet och extraartikulära manifestationer

• Nyttan måste vägas mot riskerna, särskilt infektioner

Pierre Geborek, Lund

Lennart Jacobsson, Malmö

Staffan Lindblad, KS

Ronald v Vollenhoven, KS

Ett särskilt tack till