ténofovir alafénamide VEMLIDY 25 mg, comprimé pelliculé

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/25 Avis post audition

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

18 avril 2018

Date d’examen par la Commission : 10 janvier 2018

L’avis de la commission de la Transparence adopté l e 24 janvier 2018 a fait l’objet d’une audition le 4 avril 2018.

ténofovir alafénamide

VEMLIDY 25 mg, comprimé pelliculé B/1 flacon de 30 comprimés (CIP : 34009 300 828 0 5 ) B/3 flacons de 30 comprimés (CIP : 34009 550 293 1 1)

Laboratoire GILEAD SCIENCES

Code ATC J05AF13 (Antiviral à usage systémique)

Motif de l’examen Inscription

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée « Traitement de l’hépatite B chronique chez les adu ltes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moin s 35 kg) »

Avis favorable à la prise en charge dans l’indicati on concernée


SMR Important

ASMR

Compte tenu : - de la non infériorité du ténofovir alafénamide démo ntrée par rapport au

ténofovir disoproxil fumarate en termes d’efficacit é dans deux études cliniques, mais avec des résultats suggérant une ré ponse virologique moins bonne chez les patients ayant des facteurs pr édictifs de mauvaise réponse (charge virale élevée ou antécédent de trai tement), en particulier les patients positifs pour l’AgHBe,

- des données limitées chez les patients prétraités o u ayant une cirrhose et absentes chez les patients ayant une maladie hép atique décompensée ou une insuffisance rénale modérée ou sévère,

- du profil de tolérance peu différent de celui du té nofovir disoproxil fumarate, malgré une moindre altération des paramèt res rénaux et osseux dont la persistance et l’impact sur le risqu e clinique de fracture et de néphrotoxicité restent à démontrer,

la Commission considère que VEMLIDY n’apporte pas d ’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au tenof ovir disoproxil fumarate (VIREAD et ses génériques) dans la prise en charge de l’hépatite B chronique chez les adultes et les adolescents à par tir de 12 ans.

ISP En l’état actuel des données, VEMLIDY n’est pas sus ceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique dans ce tte indication.

Place dans la stratégie thérapeutique

Au vue des données cliniques disponibles, la Commis sion considère que VEMLIDY (ténofovir alafénamide) est une option de p remière ligne dont l’utilisation doit être préférentiellement réservée lorsque l’entécavir ou le ténofovir disoproxil fumarate ne peuvent être utili sés (notamment en cas de résistance à l’entécavir, d’atteinte rénale, de ris que osseux).

Il est à noter que VEMLIDY n’a pas été évalué chez les adolescents, les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayan t une maladie hépatique décompensée.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM Date initiale (procédure centralisée) : 09/01/2017

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Classification ATC

2014 J J05 J05A J05AF J05AF13

Anti-infectieux à usage systémique Antiviraux à usage systémique Antiviraux à action directe Inhibiteurs de la transcriptase reverse nucléosidiques et nucléotidiques Ténofovir alafénamide

02 CONTEXTE

VEMLIDY est un médicament indiqué dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) et qui estconstitué d’un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse : le tenofovir alafénamide (TAF) nouvelle pro-drogue du tenofovir . Dans cette indication, la spécialité VIREAD à base de tenofovir disoproxil fumarate (TDF) est déjà disponible. Le TAF a été développé pour diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir afin d’améliorer la toxicité rénale et osseuse observées avec le TDF, tout en maintenant une concentration intracellulaire efficace. L’évaluation de VEMLIDY s’inscrit dans le cadre de développement de spécialités visant à remplacer le TDF par le TAF, comme dans le traitement de l’infection par le VIH.

03 INDICATION THERAPEUTIQUE

« VEMLIDY est indiqué dans le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg). »

04 POSOLOGIE

« Posologie

Adultes et adolescents (de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg) : un comprimé une fois par jour.

Arrêt du traitement L’arrêt du traitement peut être envisagé comme suit : - Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant

au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation Ag HBe et


indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe) ou jusqu’à séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Une réévaluation régulière est recommandée après l’arrêt du traitement pour détecter une éventuelle rechute virologique.

- Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.

Dose oubliée Si une dose a été oubliée et que moins de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise du traitement, le patient doit prendre VEMLIDY dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de la dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de VEMLIDY, le patient doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus de 1 heure après la prise de VEMLIDY, il est inutile qu’il prenne une autre dose. Populations particulières

Personnes âgées Aucun ajustement de la dose de VEMLIDY n’est nécessaire chez les patients de 65 ans ou plus.

Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose de VEMLIDY n’est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine estimée (ClCr) ≥ 15 ml/min ni chez les patients présentant une ClCr < 15 mL/min sous hémodialyse.

Les jours d’hémodialyse, VEMLIDY doit être administré à la fin du traitement d’hémodialyse.

Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une ClCr < 15 mL/min.

Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose de VEMLIDY n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de VEMLIDY chez les enfants âgés de moins de 12 ans, ou pesant < 35 kg, n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. Les comprimés pelliculés de VEMLIDY doivent être pris avec de la nourriture. »

05 BESOIN MEDICAL

L’hépatite B est une maladie virale fréquente pouvant engager le pronostic vital.

Sa forme aiguë est majoritairement asymptomatique et évolue vers la guérison dans 90% des cas. Sa forme chronique est définie par la persistance de l’antigène HBs (AgHBs) six mois après l’hépatite aiguë. Deux évolutions sont alors possibles : le portage chronique inactif de l’AgHBs et l’hépatite chronique active, susceptible d’induire des complications graves (cirrhose, cancer du foie).

La prévalence de l’antigène HBs, marqueur d’une hépatite B chronique en France métropolitaine en 2004, est estimée à 0,65%, soit environ 300 000 personnes, dont 45% connaissent leur statut. Il existe deux types d’hépatites chroniques B : les hépatites chroniques à AgHBe positif et les hépatites chroniques à AgHBe négatif qui représentent la majorité des patients en France. La


vaccination des nourrissons et la sérovaccination des nouveaux nés de mère porteuse du VHB ont fait diminuer la prévalence du VHB.

La gravité de l’infection chronique est liée à l’évolution vers la cirrhose et ses complications qui sont le carcinome hépatocellulaire et la décompensation de la cirrhose. La décompensation de la cirrhose qui associe une insuffisance hépatocellulaire et une hypertension portale peut conduire à des complications telles que l’ictère, l’encéphalopathie hépatique, l’ascite et son infection spontanée ou l’hémorragie par rupture de varices œsophagiennes ou cardio-tubérositaires. La décompensation de la cirrhose est un élément pronostique très péjoratif.

L’objectif du traitement antiviral de l’hépatite B chronique est d’obtenir rapidement une diminution significative de la charge virale et l’arrêt de la multiplication virale, puis de maintenir ce contrôle virologique dans le temps. Le contrôle virologique permet une diminution de l’activité nécrotico-inflammatoire hépatique.

Les traitements disponibles pour la prise en charge de l’infection chronique par le VHB sont les traitements immunomodulateurs (interféron alpha pégylé ou non pégylé) et les antiviraux (analogue nucléosidique ou nucléotidique : lamivudine, adéfovir, entécavir, ténofovir, telbivudine ; en association à l’emtricitabine en cas de co-infection VIH-VHB).

Chez les patients adultes ayant une hépatite modéré e à sévère sans cirrhose et chez les patients avec cirrhose mais sans signe de décompens ation Lorsque l’indication d’un traitement antiviral est posée, deux stratégies de première ligne peuvent être discutées. La première repose sur l’utilisation de l’interféron alpha (pégylé ou non pégylé) pendant une durée limitée à 1 an, la seconde sur la prescription d’un analogue nucléosidique ou nucléotidique pendant une durée prolongée, possiblement toute la vie, pour une majorité de malades.

Le traitement par interféron est principalement ind iqué chez les patients ayant une maladie hépatique compensée 1, avec des facteurs prédictifs de réponse virologique, c’est-à-dire un taux élevé d’ALAT (3 fois la limite supérieure de la normale) et une réplication virale faible ou modérée (ADN du VHB < 7 log10 UI/mL) avant le traitement. L'efficacité du traitement est évaluée à la 12ème semaine sur la diminution de l'ADN du VHB d'au moins un log10, et à la 24ème semaine sur l'obtention d'un ADN du VHB inférieur à 2000 UI par mL, critères qui conditionnent la poursuite du traitement. L’interféron alpha augmente le risque de sepsis et de décompensation chez les patients avec une cirrhose avancée.

Le traitement par analogue nucléosidique ou nucléot idique est principalement indiqué chez les malades AgHBe positifs n’ayant pas de facteur prédictif de réponse à l’interféron, et chez la plupart des malades AgHBe négatifs. Il est également recommandé chez tous les malades ayant une cirrhose, et ce, quel que soit le statut HBe. L'ADN du VHB doit être régulièrement suivi. L’objectif est que l’ADN du VHB soit indétectable par PCR. Lorsqu’un traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique est décidé, l’entécavir (BARACLUDE) et le tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD) sont recommandés en première intention en raison de leur activité antivirale et de leur profil de résistance supérieure à ceux des autres analogues (adefovir, lamivudine, telbuvidine) avec une tolérance relativement bonne.

Chez les patients adultes ayant une maladie hépatiq ue décompensée Les patients ayant une cirrhose décompensée devraient être traités dans des unités spécialisées compte tenu de la complexité du traitement antiviral ; et ces patients peuvent être candidats à une transplantation hépatique. La maladie hépatique au stade terminal est une urgence. Le traitement est indiqué même si la charge virale est faible dans le but de prévenir le risque de réactivation virale récurrente. Aussi, les analogues puissants avec un bon profil de résistance (ténofovir disoproxil fumarate, entécavir) doivent être utilisés. Toutefois, il existe peu de données sur la sécurité d’emploi de ces molécules en cas de cirrhose décompensée. Une amélioration clinique lente est observée sur une période de 3-6 mois. Cependant, certains patients avec une maladie hépatique très avancée peuvent ne pas 1 L’interféron est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée


en tirer de bénéfice et devront être proposés à la transplantation hépatique. Dans ce cas, l’intérêt du traitement par analogue nucléosidique sera de diminuer le risque de récidive virale sur le greffon.

Chez l’enfant et l’adolescent Les traitements sont insuffisamment validés et doivent être prescrits, dans le cadre de protocoles spécifiques, avec un suivi spécialisé. Dans la mise à jour des recommandations de l’association européenne pour l’étude du foie (EASL)2, les auteurs indiquent qu’une approche conservative doit être mise en place et que l’interféron, la lamivudine et l’adéfovir, l’entécavir et le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) ont été évalués dans cette population avec un profil d’efficacité et de tolérance comparable à l’adulte. VIREAD (TDF) est le premier médicament possédant l’indication spécifique du traitement de l’adolescent atteint d’hépatite B chronique ayant une maladie hépatique compensée3. Néanmoins, malgré une efficacité qui semble similaire à celle de l’adulte, son utilisation dans cette population en croissance doit prendre en compte le risque de toxicité rénale et osseuse. Dans tous les cas, la prescription du ténofovir dans la population pédiatrique nécessite une approche multidisciplinaire et une surveillance appropriée pendant le traitement (cf RCP : contre-indications, mises en gardes spéciales et précautions d’emploi). Couverture du besoin médical Les traitements actuellement disponibles sont efficaces sur la réplication du virus mais n’en permettent pas l’éradication. Leur tolérance et l’émergence de résistance à long terme restent préoccupantes. Par ailleurs, la population infectée par le VHB vieillissant, la prévalence des comorbidités augmente, exposant particulièrement ces patients, souvent polymédiqués, à des interactions médicamenteuses. Aussi, il persiste un besoin à disposer de nouveaux antirétroviraux avec des profils d’efficacité, de tolérance, de résistance et d’interaction médicamenteuse améliorés.

2 EASL. EASL clinical practice guidelines 2017: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 3 Cf. Avis de la Commission de la transparence du 6 novembre 2013 relatif à la spécialité VIREAD. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1701303/fr/viread


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

NOM (DCI)

Laboratoire Indication Date de l’avis CT SMR ASMR

(Libellé)

Prise en charge

Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques

VIREAD (ténofovir disoproxil fumarate) Gilead Sciences

Infection par le virus de l’hépatite B VIREAD est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique présentant : • une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une réplication virale active, une élévation persistante des ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées • une maladie hépatique décompensée VIREAD 245 mg, comprimé pelliculé : - Traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d’hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée VIREAD 123 mg et 163 mg comprimé pelliculé, 33mg/g granulés : - Traitement des patients adultes atteints d’hépatite B

chronique dans le cas où la forme galénique solide n’est pas adaptée

- Traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d’hépatite B chronique dans le cas où la forme galénique solide n’est pas adaptée présentant une maladie hépatique compensée

VIREAD est aussi indiqué pour le traitement du VIH.

06/11/2013 Extension d’indication de VIREAD 245 mg, comprimés et Inscription VIREAD granulés pour administration orale et VIREAD 123 mg, 163 mg et 204 mg, comprimés. 19/01/2011 Extension d’indication chez les patients adultes atteints d’hépatite B chronique ayant une maladie hépatique décompensée 08/07/2009 Inscription dans l’extension d’indication chez les patients adultes atteints d’hépatite B chronique 10/10/2002 Inscription

Important Important Important Important

La spécialité VIREAD 245 mg, apporte une ASMR IV dans l’extension d’indication au traitement des « adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d’hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une maladie en phase immunitaire active ». Au vu des données disponibles et de l’expérience clinique sur l’utilisation de cette spécialité dans le traitement de l’hépatite chronique B, la Commission estime que VIREAD apporte une Amélioration du Service médicale Rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients adultes atteints d’hépatite B chronique ayant une maladie hépatique décompensée en raison de son activité antivirale et de son profil de résistance satisfaisant. La Commission estime que VIREAD apporte une amélioration du service médical rendu modérée (niveau III) par rapport à HEPSERA.

Oui


BARACLUDE (entecavir) Bristol-Myers Squibb

BARACLUDE est indiqué dans le traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. BARACLUDE est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le VHB présentant : • une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. • une maladie hépatique décompensée.

20/07/2016 Extension d’indication pédiatrique 29/11/2006 Inscription

Important Important

La Commission considère que BARACLUDE, apporte, une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge de l’hépatite B chronique chez les enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ayant une maladie hépatique compensée L’entécavir (BARACLUDE) apporte une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) par rapport à la lamivudine (ZEFFIX) en termes d’efficacité et de moindre émergence de résistance virologique.

Oui

HEPSERA (Adefovir/dipivoxil) Gilead Sciences

Traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique présentant : - une maladie hépatique compensée avec l’évidence d’une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées. L’instauration du traitement par HEPSERA devra être envisagée uniquement lorsqu’aucun autre agent antiviral disposant d’une barrière génétique plus élevée à la résistance n’est disponible ou appropri é. - une maladie hépatique décompensée en association avec un second agent exempt de résistance croisée à HEPSERA.

15/10/2003 Inscription

Important Absence d’amélioration du service médical rendu par rapport à lamivudine (ASMR V) En cas de contre-indication, d’inefficacité ou de mauvaise tolérance avec l’interféron alpha et de résistance à lamivudine : adéfovir dipivoxil représente une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) par rapport à lamivudine en termes d’efficacité

Oui


SEBIVO (telbivudine) Novartis Pharma S.A.S.

SEBIVO est indiqué dans le traitement de l’hépatite B chronique chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une réplication virale, d’une élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. L’initiation d’un traitement par SEBIVO doit seulem ent être envisagée lorsqu'aucun autre antiviral ayant u ne barrière génétique à la résistance plus élevée n'es t disponible ou approprié


Important En termes d’inhibition virologique, la telbivudine (SEBIVO) est supérieure à la lamivudine (ZEFFIX) et à l’adéfovir (HEPSERA), mais comparable selon les experts à l’entécavir (BARACLUDE). Cependant, les taux de résistance observés avec la telbivudine chez les patients naïfs de traitement par analogue nucléosidiques ou nuclétidiques, bien qu’inférieurs à ceux de la lamivudine, sont plus élevés que ceux décrits avec l’adéfovir et l’entécavir. De plus, en raison de mécanismes de résistance croisée, la telbivudine n’est pas efficace chez les patients résistant à la lamivudine. En conséquence, la Commission considère que SEBIVO n’apporte pas d’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR V) par rapport à BARACLUDE.

Oui

ZEFFIX (lamivudine) GlaxoSmithKline

Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant : - Une maladie hépatique compensée avec l’évidence

d’une réplication virale active, une élévation persistante des ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit être envisagée seulement lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée n’est disponible ou approprié.

- Une maladie hépatique décompensée, en association à un deuxième antiviral exempt de résistance croisée à la lamivudine .


Important Chez les patients candidats à une greffe de foie, chez les patients qui présentent une contre-indication à l’interféron α, chez les patients non répondeurs à l’interféron α, ZEFFIX, est le seul recours actuellement disponible et apporte une amélioration du service médical rendu majeure (niveau I) ASMR V dans les autres cas.

Oui

Interférons PEGASYS (peginterféron alfa-2a) Roche S.A.S.

PEGASYS est indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique B AgHBe positif ou négatif chez des adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'ALAT et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées.

15/03/2006 Extension d’indication dans le traitement de l’hépatite chronique B AgHBe positif ou négatif chez des adultes ayant une maladie hépatique compensée

Important

La supériorité de PEGASYS par rapport aux interférons alfa standards n’a pas été démontrée avec un niveau de preuve satisfaisant. La Commission considère que PEGASYS n’apporte pas d’ASMR (ASMR V) par rapport à l’interféron alfa standard.

Oui

INTRONA (interféron alfa-2b) MSD France

Traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l’hépatite B.


Important L’interféron apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la stratégie thérapeutique du traitement des pathologies hépatiques, cancérologiques et hématologiques correspondant aux indications.

Oui


06.2 Comparateurs non médicamenteux

� Conclusion Dans la mesure où la stratégie thérapeutique distin gue le choix entre :

- un traitement par voie injectable à base d’interf éron alpha pendant une durée limitée à 1 an, chez les patients ayant une maladie hépatiq ue compensée, avec des facteurs prédictifs de réponse virologique ;

- un traitement par voie orale à base d’un analogue nucléosidique ou nucléotidique pendant une durée prolongée, possiblement toute la vie, pour la majorité des patients incluant les patients ayant une maladie hé patique décompensée ;

En première ligne dans le traitement du VHB, les co mparateurs cliniquement pertinents de VEMLIDY sont les analogues nucléosidiques et nucléo tidiques BARACLUDE, VIREAD et leurs génériques. Les autres analogues (adefovir, lamivudine, telbuvi dine) ne sont pas considérés comme comparateurs cliniquement pertinents car leurs AMM sont restreintes en dernier recours.

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

�� AMM à l’étranger

Pays AMM

Oui (date)/Non/Evaluation en cours Indication

Etats-Unis 10/11/2016 Traitement d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée

Canada 19/06/2017 Traitement d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée

Japon 19/12/2016

Traitement d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B chez les patients avec une réplication du virus et une fonction hépatique anormale.

�� Prise en charge à l’étranger

Pays PRISE EN CHARGE

Oui / Non Population Allemagne Oui au 31/03/2017 AMM

Royaume-Uni Evaluation en cours NA Pays-Bas Oui au 01/07/2017 AMM Belgique Evaluation en cours NA Espagne Evaluation en cours NA

Italie Oui en mai 2017 Remboursement limitée aux hôpitaux

Evaluation en cours


08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

Le dossier clinique s’appuie sur deux études de phase III (étude GS-US-320-0108 ou « étude 108 » et étude GS-US-320-0110 ou « étude 110 ») comparant l’efficacité et la tolérance de VEMLIDY (TAF) par rapport à VIREAD (TDF) chez des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B, ayant une maladie hépatique compensée. Les rapports intermédiaires des résultats à la 96ème semaine sont présentés dans ce dossier. Ces deux études sont planifiées à long terme et vont se prolonger en ouvert jusqu’à la 144ème semaine (résultats finaux attendus pour T1 2019).

08.1 Efficacité

� Méthodologie des études Les deux études ont été réalisées selon une méthodologie similaire, à l’exception du critère d’inclusion selon le statut antigène HBe (AgHBe) :

- étude 108 : réalisée chez des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe négatif - étude 110 : réalisée chez des patients ayant une hépatite B chronique AgHBe positif.

Tableau 1 : Méthodologie des études

Etude 108 : patients adultes ayant une hépatite B c hronique négatifs pour l’AgHBe 4

Etude 110 : patients adultes ayant une hépatite B c hronique positifs pour l’AgHBe 5

Type d’études Phase III de non infériorité (seuil delta 10%), contrôlée, randomisée, en double aveugle.

Date et durée d’étude

- Etude 108 : 12 septembre 2013 au 14 octobre 2016 (Dernier patient observé pour l’analyse intermédiaire à 96 semaine)

- Etude 110 : 25 août 2013 au 14 novembre 2016 (Dernier patient observé pour l’analyse intermédiaire à 96 semaine)

Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance du TAF 25 mg par rapport au TDF 300 mg pour le traitement de l’hépatite B chronique antigène HBe négatif (étude 108) ou positif (étude 110).

METHODE

Critères de sélection

Patients négatifs (étude 108) ou positifs (étude 110) aux antigènes HBe, remplissant les critères suivants : Critères d’inclusion - Hommes et femmes non enceintes, non allaitantes, âgés de plus de 18 ans - Hépatite B chronique : antigènes HBs positifs depuis plus de 6 mois, - ADN VHB ≥ 2x104 UI/mL, - ALAT dans le sérum > 38 U/L (femmes) ou > 60 U/L (hommes) et < 10 x la

limite supérieure de la normale, - Naïfs ou préalablement traités - ECG normal (ou si anormal sans signification clinique) - Débit de filtration glomérulaire (eGFR) ≥ 50 mL/min selon la formule de

Cockroft-Gault. Principaux critères de non inclusion - Co-infection VHC, VIH ou VHD - Carcinome hépatocellulaire - Antécédents ou preuves cliniques de décompensation hépatique

4 Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HLY, Chuang WL, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1:196-206. 5 Chan HLY, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2016;1:185-195.


- Hémoglobine < 10 g/dL, neutrophiles < 750/mm3, plaquettes < 50,000/mm3, ASAT ou ALAT > 10 x normale, bilirubine totale > 2,5 x normale, albumine< 3,0 g/dL, INR > 1,5 x normale

Traitements

Les patients ont été randomisés selon un ratio 2 :1 dans deux groupes de traitements, pour recevoir en double aveugle : - VEMLIDY : TAF 25 mg/jour et placebo de TDF 300 mg/jour pendant 96

semaines - VIREAD : TDF 300 mg/jour et placebo de TAF 25 mg/jour pendant 96 semaines La randomisation a été stratifiée selon la charge virale plasmatique (niveau d’ADN VHB dans le plasma) et le statut du traitement antiviral à l’inclusion (naïfs ou traités au préalable). Les patients randomisés ont été traités pendant 96 semaines en double aveugle. Les patients qui terminent les 96 semaines de traitement peuvent commencer une période d’extension ouverte pour recevoir 25 mg de TAF par jour pendant 48 semaines supplémentaires (de la semaine 96 à la semaine 144).

Critère de jugement principal Proportion de patients ayant un taux d’ADN HBV < 29 UI/mL à la semaine 48.

Critères de jugement secondaires

- Normalisation du taux ALAT, - Proportion de patients avec une perte des antigènes HBe et une

séroconversion aux anticorps Anti-HBe, - Proportion de patients avec une perte des antigènes HBs et une séroconversion

aux anticorps Anti-HBs, - Variation de la fibrose par rapport au début de l’étude, - Incidence des mutations résistantes au médicament.

Hypothèses d’évaluation

Hypothèse de non infériorité La non infériorité a été évaluée en utilisant un intervalle de confiance à 95%, avec une marge de non infériorité de 10%. La non infériorité du TAF sur le TDF était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95% de la différence (TAF-TDF) sur la proportion de patients ayant un taux d’ADN VHB < 29 UI/mL à la 48ème semaine était > -10%. En cas non infériorité démontrée, une analyse de supériorité était prévue au protocole. La supériorité du TAF sur le TDF était établie si la limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95% de la différence (TAF-TDF) sur la proportion de patients ayant un taux d’ADN VHB < 29 UI/mL à la 48ème semaine était > 0%. Nombre de sujets nécessaires Dans l’étude 108, le nombre de sujets nécessaires (260 patients pour le groupe TAF et 130 patients pour le groupe TDF) a été déterminé afin d’obtenir une puissance de 90% et une marge de non infériorité de 10% avec un niveau de significativité unilatéral de 0,025. La taille d’échantillon était fondée sur l’hypothèse d’une réponse virologique (ADN VHB < 29 UI/mL) dans le groupe TDF de 91% sur la base des résultats de l’étude de phase III avec le TDF chez les patients antigène HBe négatifs. Dans l’étude 110, le nombre de sujets nécessaires (576 patients pour le groupe TAF et 288 patients pour le groupe TDF) ont été déterminées afin d’obtenir une puissance de 84% et une marge de non infériorité de 10% avec un niveau de significativité unilatéral de 0,025. La taille de l’échantillon était fondée sur l’hypothèse d’une réponse virologique (ADN VHB < 29 UI/mL) dans le groupe TDF de 69% sur la base des résultats de l’étude de phase III avec le TDF chez les patients antigène HBe positifs.

� Résultats L’étude 108 a inclus 452 patients adultes ayant une hépatite B chronique négatifs pour l’AgHBe, naïfs de traitement ou ayant déjà été traités, avec une fonction hépatique compensée (N = 285 dans le groupe VEMLIDY et N = 140 dans le groupe VIREAD). Les caractéristiques démographiques à l’inclusion ont été comparables, à l’exception de l’âge, les patients du groupe VEMLIDY étant plus jeunes que ceux du groupe VIREAD (46 ans en moyenne dans le groupe VEMLIDY, dont 38% ≥ 50 ans ; contre 50 ans dans le groupe VIREAD, dont 50% ≥ 50 ans). La majorité des patients inclus était des hommes (61%), 72% étaient asiatiques, 25%


étaient blancs, 2% étaient noirs et 21% avaient déjà été traités (traitement antérieur par antiviraux par voie orale, incluant l’entécavir [N = 41], la lamivudine [N = 42], le fumarate de ténofovir disoproxil [N = 21] ou autre [N = 18]). À l’inclusion, le taux plasmatique moyen d’ADN du VHB était de 5,8 log10 UI/mL, le taux sérique moyen d’ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose. L’étude 110 a inclus 873 patients adultes ayant une hépatite B chronique positifs pour l’AgHBe, naïfs de traitement ou ayant déjà été traités, avec une fonction hépatique compensée (N = 581 dans le groupe VEMLIDY et N = 292 dans le groupe VIREAD). Les caractéristiques démographiques à l’inclusion ont été comparables entre les deux groupes. L’âge moyen des patients a été de 38 ans ; 64% étaient des hommes, 82% étaient asiatiques, 17% étaient blancs et < 1% (5 patients) étaient noirs ; et 26% avaient déjà été traités (traitement antérieur par antiviraux par voie orale, incluant l’adéfovir [N = 42], l’entécavir [N = 117], la lamivudine [N = 84], la telbivudine [N = 25], le fumarate de ténofovir disoproxil [N = 70] ou autre [N = 17]). À l’inclusion, le taux plasmatique moyen d’ADN du VHB était de 7,6 log10 UI/mL, le taux sérique moyen d’ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose. Efficacité

• Critère principal de jugement : ADN du VHB < 29 UI/ mL à la semaine 48 (Tableau 2) A la semaine 48, la non-infériorité de VEMLIDY par rapport VIREAD a été démontrée dans les deux études au seuil de non infériorité prédéfini (borne inférieure de l’intervalle de confiance de la différence > - 10%). - étude 108 : 94% (268/285) versus 92,9% (130/140) dans l’analyse ITT (différence ajustée :

1,8% ; IC95% [-3,6% ; 7,2%]) ; et 97,4% (265/272) versus 97,7% (125/1128) dans l’analyse PP (différence ajustée : 0,5% [-3,3% ; 4,4%]).

- étude 110 : 63,9% (371/581) versus 66,7% (195/292) dans l’analyse ITT (différence ajustée : -3,6% ; IC95% [-9,8% ; 2,6%]) ; et 66,9% (364/544) versus 69,0% (189/274) dans l’analyse PP (différence ajustée : -2,6% [-8,9% ; 3,6%]).

Les réponses virologiques (ADN du VHB < 29 UI/mL) ont été plus importantes chez les patients négatifs pour l’AgHBe (étude 108) que chez ceux positifs pour l’AgHBe (étude 110). Bien que la non infériorité ait été démontrée au seuil pré-défini (10%), le pourcentage de réponses virologiques a été moins fréquent avec VEMLIDY qu’avec VIREAD chez les patients positifs pour l’AgHBe (étude 110). La supériorité de VEMLIDY par rapport à VIREAD (analyse prévue au protocole) n’a pas été démontrée (borne inférieure de l’intervalle de confiance de la différence < 0) dans les deux études.

Les résultats à 96 semaines confortent ceux rapportés à 48 semaines dans les deux études. Tableau 2 : Résultats sur la réponse virologique de s études 108 et 110 à la semaine 48 et 96

Étude 108 (patients négatifs pour l’Ag HBe) Étude 110 (patients positifs pour l’Ag HBe)

VEMLIDY (N = 285)

VIREAD (N = 140)

VEMLIDY (N = 581)

VIREAD (N = 292)

A la semaine 48 (critère principal) Analyse ITT ADN du VHB < 29 UI/ml 94,0% (268/285) 92,9% (130/140) 63,9% (371/581) 66,8% (195/292) Différence [IC 95%]* 1,8% [-3,6% ; 7,2%] -3,6% [-9,8% ; 2,6%] Analyse PP ADN du VHB < 29 UI/ml 97,5% (269/276) 97,0% (131/135) 66,9% (364/544) 69,0% (189/274) Différence [IC 95%]* 1,1% [-2,8% ; 5,1%] -2,6% [-8,9% ; 3,6%] A la semaine 96 Analyse ITT ADN du VHB < 29 UI/ml 90,2% (257/285) 90,7% (127/140) 72,8% (423/581) 74,7% (218/292) Différence [IC 95%]* -0,6% [-7,0% ; 5,8%] -2,2% [-8,3% ; 3,9%] Analyse PP ADN du VHB < 29 UI/ml 98,1% (257/262) 97,7% (127/130) 80,0% (415/519) 83,1% (211/254) Différence [IC 95%] 0,5% [-3,6% ; 4,5%] -3,5% [-9,2% ; 2,1%]

* différence ajustée selon les facteurs de stratification


• Analyses en sous-groupes Dans l’analyse de la réponse virologique (ADN du VHB < 29 UI/mL) en fonction des facteurs de stratification (charge virale et antécédents de traitement), les réponses virologiques ont été moins fréquentes avec VEMLIDY qu’avec VIREAD chez les patients ayant une charge virale élevée (≥ 7 ou 8 log10 UI/mL) à l’inclusion (dans les deux études) ainsi que chez les patients prétraités (dans l’étude 110), ce qui ne permet pas de conclure sur la non infériorité dans ces populations en particulier chez les patients positifs pour l’AgHBe (étude 110). Tableau 3 : Résultats sur la réponse virologique à 48 semaines et 96 semaines selon les facteurs de stratification des études 108 et 110

Étude 108 (patients AgHBe négatifs)

VEMLIDY (N = 285)

VIREAD (N = 140) Différence [IC 95%]

A la semaine 48 ADN du VHB à l ’inclusion

< 7 log10 UI/mL ≥ 7 log10 UI/mL

96,1% (221/230)

85,5% (47/55)

92,2% (107/116)

95,8% (23/24)

3,8% [-1,9% ; 9, 6%]

-10,4% [-25,2% ; 4,5%] Antécédents de traitement

Patients naïfs* Patients prétraités

94,2% (212/225)

93,3% (56/60)

92,7% (102/110)

93,3% (28/30)

1,6% [-4,3% ; 7,6%]

0,2% [-12,4% : 12,7%] A la semaine 96 ADN du VHB à l ’inclusion


90,0% (207/230)

90,9% (50/55)

90,5% (105/116)

91,7% (22/24)

-0,5% [-7,3% ; 6,3%]

-0,8% [-16,4% ; 14,8%] Antécédents de traitement

Patients naïfs* Patients prétraités

90,2% (203/225)

90,0% (54/60)

91,8% (101/110)

86,7% (26/30)

-1,7% [-8,4% ; 5,0%]

3,5% [-12,2% ; 19,1%]

Étude 110 (patients AgHBe positifs)

VEMLIDY (N = 581)

VIREAD (N = 292) Différence [IC 95%]

A la semaine 48 ADN du VHB à l ’état initial


82,2% (254/309) 43,0% (117/272)

82,0% (123/150) 50,7% (72/142)

0,10% [-7,4% ; 7,5%] -7,6% [-17,8% ; 2,5%]

Antécédents de traitement Patients naïfs* Patients prétraités

68% (302/444) 50% (69/137)

70% (156/223) 57% (39/69)

-2,8% [-9,7% ; 4,1%]

-6,2% [-20,4% ; 7,9%] A la semaine 96 ADN du VHB à l ’état initial


84,1% (260/309) 59,9% (163/272)

80,7% (121/150) 68,3% (97/142)

3,4% [- 4,2% ; 11,0%] -8,4% [-18,1% ; 1,3%]

Antécédents de traitement Patients naïfs* Patients prétraités

74,5% (331/444) 67,2% (92/137)

75,3% (168/223)

72,5% (50/69)

-1,3% [-8,1% ; 5,6%]

-5,4% [-18,6% ; 7,9%] La proportion de patients cirrhotiques ayant obtenu une réponse virologique à 48 semaines a été de 92% [22/24] avec VEMLIDY contre 93% [13/14] avec VIREAD dans l’étude 108 ; et 63% (26/41) contre 67% (16/24) dans l’étude 110. Cependant, le nombre de patients cirrhotiques était très faible dans les deux études, ce qui ne permet pas de conclure de manière robuste dans cette population.

• Critères secondaires de jugement (Tableau 4) Les résultats des autres paramètres d’efficacité (normalisation des ALAT, perte de l’Ag HBe/séroconversion HBe chez les patients Ag HBe positifs, perte de l’Ag HBs et séroconversion HBs) confortent la non infériorité de VEMLIDY par rapport à VIREAD. Etant donné que l’hypothèse de supériorité n’a pas été atteinte sur le critère principal, ces résultats ne peuvent être utilisés pour suggérer une supériorité par rapport à VIREAD.


Tableau 4 : Résultats sur les critères secondaires à la semaine 48 et 96


Étude 110 (patients AgHBe positifs)

VEMLIDY (N = 285)

VIREAD (N = 140)

VEMLIDY (N = 581)

VIREAD (N = 292)

Normalisation des ALAT (selon les limites laboratoi re centralisé) a Semaine 48 83,1% (196/236) 75,2% (91/121) 71,5% (384/537) 66,8% (179/268) Semaine 96 80,9% (191/236) 71,1% (86/121) 75,4% (405/537) 67,5% (181/268)

Normalisation des ALAT (selon critères AASLD) b Semaine 48 49,6% (137/276) 31,9% (44/138) 44,9% (257/572) 36,2% (105/290) Semaine 96 50,4% (139/276) 39,9% (55/138) 52,3% (299/572) 41,7% (121/290)

Sérologie Perte Ag HBec

Semaine 48 NA NA 13,8% (78/565) 11,9% (34/285) Semaine 96 NA NA 21,8% (125/565) 17,9% (51/285)

Séroconversion anti -HBec Semaine 48 NA NA 10,4% (59/565) 8,1% (23/285) Semaine 96 NA NA 17,5% (99/565) 12,3% (35/285)

Perte Ag HBs /séroconversion anti -HBs Semaine 48 0% (0/281) 0% (0/138 0,7% (4/576) 0,3% (1/288) Semaine 96 0,4% (1/281) 0% (0/138) 1,2% (7/576) 1,4% (4/288)

a. La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant à l’inclusion un taux d’ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire central. Les LSN du laboratoire central pour l’ALAT sont comme suit : ≤ 43 U/l pour les hommes de 18 ans à < 69 ans et ≤ 35 U/l pour les hommes ≥ 69 ans ; ≤ 34 U/l pour les femmes de 18 ans à < 69 ans et ≤ 32 U/l pour les femmes ≥ 69 ans. b. La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant à l’inclusion un taux d’ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale selon les critères de l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, association américaine d’étude des maladies hépatiques). Les LSN selon l’AASLD pour l’ALAT sont comme suit : ≤ 30 U/l pour les hommes et ≤ 19 U/l pour les femmes. c. La population utilisée pour l’analyse sérologique incluait uniquement les patients positifs pour l’antigène et négatifs pour l’anticorps ou avec données manquantes à l’inclusion. NA = non applicable

08.2 Qualité de vie

Aucune donné de qualité de vie n’est disponible.

08.3 Tolérance

8.3.1 Données des études cliniques de phase III

L’analyse de la tolérance a porté sur les données groupées des deux études de phase III (études 108 et 110), incluant 866 patients traités par VEMLIDY et 432 patients traités par VIREAD. A la semaine 48, le pourcentage de patients ayant rapportés au moins un événement indésirable (EI) a été comparable dans les deux groupes de traitement (70,2% [608/866] avec VEMLIDY et 67,4% [291/432] avec VIREAD). Les EI les plus fréquents ont été les infections respiratoires hautes, les nasopharyngites et les maux de tête (tableau 5). Tableau 5 : Evénements indésirables à la semaine 48 (études 108 et 110)

VEMLIDY (N=866)

VIREAD (N=432)

Patients présentant un EI durant le traitement 608 (70,2%) 291 (67,4%) Troubles gastro -intestinaux 227 (26,2%) 108(25,0%)

Nausées 43 (5,0%) 22 (5,1%) Troubles généraux 125 (14,4%) 62 (14,4%)

Fatigue 49 (5,7%) 23 (5,3%) Infections 259 (29,9%) 121(28,0%)

Infection respiratoire haute 86 (9,9%) 32 (7,4%) Nasopharyngite 86 (9,9%) 31(7,2%)

Troubles du système nerveux 149 (17,2%) 60 (13,9%)


Maux de tête 82 (9,5%) 36 (8,3%) Troubles respiratoires, thoraciques ou du médiastin 106 (12,2%) 44 (10,2%)

Toux 55 (6,4%) 27 (6,3%) La proportion de patients ayant rapporté un EI considéré comme lié au traitement a été comparable dans les deux groupes (14,2% versus 15,7%). Les EI considérés comme liés au traitement les plus fréquents ont été : nausées (2% versus 3,7%), dyspepsies (0,9% versus 1,9%), distension abdominale (1,0% versus 0,5%), diarrhée (0,5% versus 1,2%), fatigue (1,4% versus 2,1%) et maux de tête (1,4% versus 1,9%). La proportion d’EI graves a été comparable entre les groupes de traitement (4,5% versus 3,9%). Les EI graves les plus fréquents ont été : une élévation des ALAT (5 patients avec VEMLIDY contre 3 avec VIREAD) et la survenue d’un hépatocarcinome (3 patients avec VIREAD). Les arrêts de traitement en raison de la survenue d’EI a également été comparable (1% dans les deux groupes de traitement). Effets indésirables d’intérêt particulier

• Fractures Le pourcentage de fractures a été comparable dans les deux groupes de traitement dans les deux études à la semaine 96 (5 patients dans le groupe VEMLIDY versus 4 dans le groupe VIREAD pour l’étude 108 et 4 patients dans le groupe VEMLIDY versus 3 dans le groupe VIREAD pour l’étude 110). Ces fractures n’ont pas entrainé l’arrêt du traitement.

• Densité minérale osseuse (DMO)

Les variations moyennes de la DMO ont été plus importantes chez les patients traités par VIREAD dans les deux études (Tableau 6).

Tableau 6 : Variation moyenne de la DMO à 48 et 96 semaines rapport à la valeur initiale

DMO en g/cm 2 (ET), % d’évolution


Étude 110 (patients Ag HBe positifs)

VEMLIDY (N = 285)

VIREAD (N = 140)

VEMLIDY (N = 581)

VIREAD (N = 292)

Hanche Valeur Initiale 0,9 (0,1) 0,9 (0,1) 1,0 (0,1) 1,0 (0,1) Variation à S48 -0,3 (2,1) -2,2 (2,1) -0,1 (2,2) -1,7(2,6) Variation à S96 -0,3 (2,4) -3,0 (3,0) -0,3 (2,6) -2,3 (2,9) Rachis Valeur Initiale 1,0 (0,2) 1,0 (0,2) 1,1 (0,2) 1,1 (0,2) Variation à S48 -0,9 (2,9) -2,5 (3,4) -0,4 (2,9) -2,3 (3,1) Variation à S96 -0,9 (3,4) -3,1 (3,8) 0,7 (3,7) -2,3 (4,0)

• Tolérance rénale

Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (incluant le syndrome de Fanconi) ou d’insuffisance rénale n’a été rapporté dans les deux groupes. L’augmentation moyenne de la créatininémie a été faible (< 0,1 mg/dL) dans les deux groupes aux semaines 48 et 96. La diminution du DFGe (selon la formule de Cockroft-Gault) a été plus faible dans le groupe VEMLIDY que dans le groupe VIREAD aux semaines 48 et 96. Cependant, les analyses estimant le DFG par la formule CKD-EPI créatinine ont mis en évidence une différence entre les deux groupes de traitement uniquement dans l’étude 110 (Tableau 7). Aucune différence entre les deux groupes de traitement n’a été observée pour les variations moyennes des deux marqueurs quantitatifs de la protéinurie UPCR et UACR à la semaine 96.


Tableau 7 : Variation moyenne du DFG à 48 et 96 sem aines rapport à la valeur initiale

Valeur médiane



VEMLIDY (N = 285)

VIREAD (N = 140)

VEMLIDY (N = 581)

VIREAD (N = 292)

DFGeCG (mL/min) Valeur Initiale 99,6 98,4 108,6 109,2 Variation à S48 -1,8 -4,8 -0,6 -5,4 Variation à S96 -0,6 -3,6 -1,8 -5,0 DFGeCKD-EPI, créatinine (mL/min/1,73m 2) Valeur Initiale 100,9 97,2 109,0 108,6 Variation à S48 -1,5 -2,1 -0,8 -2,2 Variation à S96 -1,6 -2,0 -1,9 -2,9

• Tolérance oculaire

La fréquence des troubles oculaires a été comparable entre les deux groupes : - étude 108 : 5,3% (15 patients) dans le groupe VEMLIDY versus 6,4% (9 patients) dans le

groupe VIREAD. Cinq patients (1,8%) du groupe VEMLIDY et 2 patients (1,4%) du groupe VIREAD ont eu des troubles oculaires pouvant être les symptômes d’une uvéite ; le plus fréquent a été la vision brouillée (1,4% [4 patients] dans le groupe VEMLIDY et aucun dans le groupe VIREAD).

- étude 110 : 5,3% (31 patients) dans le groupe VEMLIDY versus 4,1% (12 patients) dans le groupe VIREAD. Sept patients (1,2%) du groupe VEMLIDY et 6 patients (2,1%) du groupe VIREAD ont eu des troubles oculaires pouvant être les symptômes d’une uvéite ; le plus fréquent a également été une vision brouillée (0,5% [3 patients] dans le groupe VEMLIDY et 0,7% [2 patients] dans le groupe VIREAD).

Parmi les EI s’apparentant potentiellement à une uvéite, 2 cas de réduction de l’acuité visuelle (1 cas dans chaque groupe) ont été signalés.

• Modifications des paramètres lipidiques Les diminutions médianes du cholestérol total, du LDL, du HDL et des triglycérides par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes dans le groupe VIREAD avec des réductions de tous les paramètres à la semaine 48 et 96 (Tableau 8). Tableau 8 : Variation des paramètres lipidiques à 4 8 et 96 semaines rapport à la valeur initiale

Valeur médiane

Étude 108 (patients Ag HBe négatifs)


VEMLIDY (N = 285)

VIREAD (N = 140)

VEMLIDY (N = 581)

VIREAD (N = 292)

Cholestérol total (mg/dL) Valeur Initiale 184 189 185 189 Variation à S48 1 -27 -2 -21 Variation à S96 1 -25 -1 -23 LDL-cholestérol (mg/dL) Valeur Initiale 110 119 113 116 Variation à S48 6 -12 4 -8 Variation à S96 8 -10 6 -8 HDL-cholestérol (mg/dL) Valeur Initiale 59 61 58 60 Variation à S48 -4 -10 -3 -9 Variation à S96 -6 -11 -4 -11 Cholestérol total/HDL Valeur Initiale 3,0 3,2 3,2 3,1 Variation à S48 0,2 0,1 0,1 0,2 Variation à S96 0,3 0,3 0,2 0,2 Triglycérides (mg/dL) Valeur Initiale 84 87 89 90 Variation à S48 7 -11 5 -6 Variation à S96 8 -6 8 -7


La proportion de patients ayant débuté un traitement agissant sur le métabolisme des lipides a été de 2,1% (6 patients) avec VEMLIDY versus 3,6% (5 patients) avec VIREAD dans l’étude 108 et de 2,4% (14 patients) versus 0,7% (2 patients) dans l’étude 110.

8.3.2 Données issues du RCP

Selon le RCP, les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours des études cliniques ont été des maux de tête (11%), des nausées (6%) et une fatigue (6%). Les principaux effets indésirables identifiés chez les patients atteints d’une hépatite B chronique avec le ténofovir alafénamide sont synthétisés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence (Tableau 9). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Tableau 9 : Effets indésirables identifiés avec le ténofovir alafénamide

Fréquence Effet indésirable

Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension

abdominale, flatulences Troubles généraux Fréquent Fatigue Affections du système nerveux Très fréquent Maux de tête Fréquent Étourdissements Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Affections hépatobiliaires Fréquent Augmentation de l’ALAT Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Arthralgie

8.3.3 Plan de gestion de risques

Les éléments suivis dans le cadre du PGR européen associé à l’AMM de VEMLIDY sont détaillés dans le Tableau 10. Tableau 10 : Plan de Gestion de risques

Risque important identifié Risque de poussées d’hépatite post-traitement

Risques potentiels importants

- Surdosage accidentel de ténofovir : utilisation de TAF avec un produit à base de TDF

- Toxicité rénale - Evénements osseux liés à une tubulopathie proximale / perte de DMO - Effets oculaires

Informations manquantes

- Données de tolérance au long terme chez l’adulte et l’adolescent - Données chez l’enfant de 2 ans à <12 ans - Données chez les patients âgés - Données chez les femmes enceintes et allaitantes - Données chez les patients insuffisants rénaux (ClCr < 50 mL/min) - Données de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH ou le

VHC - Données concernant le développement de résistances sur le long-terme


08.4 Résumé & discussion

Les données d’efficacité et de tolérance de VEMLIDY (TAF) dans l’indication de l’AMM reposent sur deux études cliniques de phase III, randomisées, double aveugle, dont l’objectif principal était de démontrer la non infériorité (au seuil delta = 10%) par rapport à VIREAD (TDF) chez des patients adultes atteints d'une infection chronique par le VHB, ayant une maladie hépatique compensée .

Ces études ont été réalisées selon une méthodologie similaire, à l’exception du critère d’inclusion selon le statut antigène HBe (AgHBe) : - l’étude 108 a inclus des patients adultes ayant une hépatite B chronique négatifs pour l’AgHBe

(N = 285 dans le groupe VEMLIDY et N = 140 dans le groupe VIREAD). - l’étude 110 a inclus des patients adultes ayant une hépatite B chronique positifs pour l’AgHBe

(N = 581 dans le groupe VEMLIDY et N = 292 dans le groupe VIREAD). Les caractéristiques démographiques à l’inclusion ont été globalement comparables entre les groupe dans les deux études, à l’exception de l’âge dans l’étude 108 pour laquelle les patients du groupe VEMLIDY étaient plus jeunes que ceux du groupe VIREAD (46 ans en moyenne dont 38% ≥ 50 ans dans le groupe VEMLIDY contre 50 ans dans le groupe VIREAD, dont 50% ≥ 50 ans).

La majorité des patients inclus dans ces études (étude 108 et étude 110 respectivement) étaient des hommes (61 % et 64%), asiatiques (72% et 82%) et naïfs de traitement (79% et 74%). Le taux plasmatique moyen d’ADN du VHB était de 5,8 log10 UI/mL et 7,6 log10 UI/mL et très peu de patients (9% et 7%) avaient un antécédent de cirrhose. Efficacité Le critère principal de jugement de l’efficacité était la proportion de patients ayant un taux d’ADN HBV inférieur à 29 UI/mL à la semaine 48. A la semaine 48, la non-infériorité de VEMLIDY par rapport VIREAD a été démontrée dans les deux études au seuil de non infériorité prédéfini (borne inférieure de l’intervalle de confiance de la différence > - 10%), avec des réponses virologiques (ADN du VHB < 29 UI/mL) plus importantes chez les patients négatifs pour l’AgHBe (étude 108) que chez les patients positifs pour l’AgHBe (étude 110) : - étude 108 : 94% (268/285) versus 92,9% (130/140) dans l’analyse ITT (différence ajustée :

1,8% ; IC95% [-3,6% ; 7,2%]) ; et 97,4% (265/272) versus 97,7% (125/1128) dans l’analyse PP (différence ajustée : 0,5% [-3,3% ; 4,4%]).

- étude 110 : 63,9% (371/581) versus 66,7% (195/292) dans l’analyse ITT (différence ajustée : -3,6% ; IC95% [-9,8% ; 2,6%]) ; et 66,9% (364/544) versus 69,0% (189/274) dans l’analyse PP (différence ajustée : -2,6% [-8,9% ; 3,6%]).

Cependant, les analyses en sous-groupes selon les facteurs de stratification (charge virale et antécédents de traitement), suggèrent une moins bonne réponse avec VEMLIDY qu’avec VIREAD chez les patients ayant une charge virale élevée (≥ 7 ou 8 log10 UI/mL) à l’inclusion (dans les deux études) ; ainsi que chez les patients prétraités (dans l’étude 110), ce qui limite la conclusion sur la non infériorité dans ces populations en particulier chez les patients positifs pour l’Ag HBe (étude 110). Les résultats à 96 semaines confortent ceux rapportés à 48 semaines. Le faible pourcentage de séroconversion anti-Hbe6 (< 20% chez les patients AgHBe positifs) et anti-HBs7 (< 1,5% chez les patients AgHBe positifs et quasiment nul chez les patients AgHBe négatifs) observé dans ces études (critères secondaires) à 48 et 96 semaines (Tableau 4) illustrent la nécessité d’un traitement au long cours pour la majorité des patients.

6 Disparition de l'antigène HBe et apparition d’anticorps anti-HBe, qui reflète la fin de la réplication virale. 7 Disparition de l'antigène HBs et apparition d’anticorps anti-HBs, qui reflète une rémission complète et définitive (c’est l’objectif ultime du traitement).


Tolérance Le profil de tolérance de VEMLIDY a été globalement comparable à celui de VIREAD. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : maux de tête, nausées et fatigue. Les paramètres mesurant les fonctions rénale et osseuse ont été moins fréquemment altérés chez les patients ayant reçu VEMLIDY par rapport à ceux traités par VIREAD, mais la persistance à long terme et l’impact sur la réduction du risque de fractures et de néphrotoxicité (insuffisance rénale et tubulopathie proximale, y compris syndrome de Fanconi) reste à démontrer : - variation modeste de la créatininémie (< 0,1 mg/dL) et du débit de filtration glomérulaire à 96

semaines (DFGe CKD-EPI : -1,6% versus -2,0% dans l’étude 108 ; -1,6% versus -2,0% dans l’étude 108),

- gain de 2% en termes de densité minérale osseuse à 96 semaines, au niveau de la hanche (-0,3% versus -3,0% dans l’étude 108 ; -0,3% versus -2,3% dans l’étude 110) et du rachis (-0,9 versus -3,1% dans l’étude 108 ; 0,7% versus -2,3% dans l’étude 110), laquelle n’est pas un bon critère de jugement de substitution pour estimer le risque fracturaire et incidence des fractures identique à 48 et 96 semaines.

En revanche, l’augmentation des paramètres lipidiques (hypercholestérolémie, LDL-C, triglycérides) a été plus importante avec VEMLIDY qu’avec VIREAD.

En conclusion , les données cliniques montrent un profil général d’efficacité comparable à celui de VIREAD chez les patients âgés de plus de 18 ans, mais avec des réponses virologiques moins fréquentes avec VEMLIDY qu’avec VIREAD chez les patients ayant des facteurs prédictifs de mauvaise réponse (charge virale élevée [≥ 7 ou 8 log10 UI/mL] à l’inclusion ou antécédent de traitement), en particulier chez les patients positifs pour l’AgHBe. Par ailleurs, les données sont très limitées chez les patients ayant une cirrhose non compliquée et absentes chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée ou une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 mL/min).

Le profil de tolérance et de résistance de VEMLIDY est globalement comparable à celui de VIREAD, malgré une moindre altération à court terme (96 semaines) des paramètres mesurant la fonction rénale et osseuse (lié au remplacement du TDF par le TAF), dont la persistance à long terme et l’impact sur la réduction du risque de fractures et de néphrotoxicité (insuffisance rénale et tubulopathie proximale, y compris syndrome de Fanconi) reste à démontrer. Un risque potentiel important de néphrotoxicité et de toxicité osseuse liés au TAF a été identifié et fera l’objet d’un suivi dans le cadre du PGR. Une augmentation des paramètres lipidiques a été plus fréquemment rapportée avec VEMLIDY qu’avec VIREAD et devra faire l’objet d’un suivi particulier.

Les données disponibles ne permettent pas de situer VEMLIDY par rapport à l’entécavir (BARACLUDE), en particulier chez les patients insuffisants rénaux ou ayant des facteurs de risque rénal et de fragilité osseuse ou de fracture.

Compte tenu des limites des données d’efficacité et de tolérance, l’impact sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie n’est à ce jour pas démontré.

En conséquence, VEMLIDY n’est pas susceptible d’app orter de réponse au besoin médical identifié.

08.5 Programme d’études

Principales études en cours ou venir : Etudes Objectif Date du rapport final

Etude GS-US-320-0108 : phase 3, randomisée, double aveugle.

Evaluer l’efficacité et la tolérance du TAF vs TDF chez les patients HBeAg négatif. Obtention des données de tolérance à long terme et développement des résistances.

Rapport intermédiaire semaine 96 : Q4 2017 Rapport intermédiaire semaine 144 : Q1 2019 Rapport final semaine 384 : Q2 2023

Etude GS -US-320-0110 : phase 3,

Evaluer l’efficacité et la tolérance du TAF vs TDF chez les patients HBeAg positif.

Rapport intermédiaire semaine 96 : Q4 2017


randomisée, double aveugle

Obtention des données de tolérance à long terme et développement des résistances.

Rapport intermédiaire semaine 144 : Q1 2019 Rapport final semaine 384 : Q2 2023

Etude GS-US-320-1092 : phase 2, randomisée, double aveugle

Evaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du TAF chez les patients adolescents atteints d’hépatite B chronique. Obtention des données de tolérance à long terme chez les patients adolescents.

Rapport final décembre 2019

Etude GS-US-320-3912 : phase 2, randomisée, ouverte

Evaluer l’efficacité et la tolérance de TAF chez les patients présentant une hépatite B chronique et une insuffisance rénale chronique au stade 2 et ayant reçu une greffe de foie. Obtention des données de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale (CrCl < 50 mL/min).

Rapport final : Q3 2018

Etude GS-US-320-4018 : phase 3, randomisée, double aveugle

Comparer et évaluer l’efficacité et la tolérance chez les patients atteints d’hépatite B chronique présentant une suppression virologique lors d’un switch du TDF vers le TAF. Obtention des données de tolérance à long terme et développement des résistances.

Rapport intermédiaire semaine 48 : Q4 2019 Rapport final semaine 96 : Q4 2021

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Les recommandations de l’EASL (European Association for the study of the liver)8 sur la prise en charge de l’hépatite B chronique, actualisées en 2017, mentionnent :

• Chez l’adulte

Traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique (AN) Pour les patients adultes naïfs de traitement, sans cirrhose ou avec cirrhose mais sans signe de décompensation, l’administration à long terme d’un AN avec une barrière génétique de résistance élevée est le traitement de choix quel que soit la sévérité de l’infection. Les options préférentielles sont l’entécavir (ETV), le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) et le ténofovir alafénamide (TAF), en monothérapie. Pour les patients traités par TDF et à risque de développer (ou présentant) une insuffisance rénale ou une maladie osseuse, un changement de traitement vers ETV ou TAF peut être envisagé. Les autres AN (adéfovir, telbivudine et lamivudine) ne sont pas recommandés.

Pour les patients adultes ayant une maladie hépatique décompensée, les options préférentielles sont l’ETV, le TDF. En raison de son profil de tolérance favorable, le TAF pourrait aussi être une option intéressante, en particulier chez les patients ayant une atteinte rénale. Cependant, il manque des études concernant la sécurité et l'efficacité du TAF chez ces patients. Les autres AN (adéfovir, telbivudine et lamivudine) ne sont pas recommandés.

Traitement par interféron Un traitement de 48 semaines avec un interféron pégylé est principalement recommandé chez les patients ayant des antigènes HBe et une opportunité de séroconversion anti-HBe. L’interféron peut aussi être utilisé chez les patients négatifs aux antigènes HBe, car il peut permettre d’obtenir une réponse prolongée dans le temps après l’arrêt du traitement.

8 EASL. EASL clinical practice guidelines 2017: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017


• Chez l’enfant et l’adolescent Chez les enfants, l'évolution de la maladie est généralement bénigne et la plupart des enfants ne répondent pas aux indications de traitement standard. Ainsi, le traitement doit être considéré avec prudence. Chez les enfants ou les adolescents qui répondent aux critères de traitement, l'ETV, le TDF, le TAF et l’interféron pégylé peuvent être envisagés. Place de VEMLIDY dans la prise en charge Au vue des données cliniques disponibles, la Commission considère que VEMLIDY (ténofovir alafénamide) est une option de première ligne dont l’utilisation doit être préférentiellement réservée lorsque l’entécavir ou le ténofovir disoproxil fumarate ne peuvent être utilisés (notamment en cas de résistance à l’entécavir, d’atteinte rénale, de risque osseux). Il est à noter que VEMLIDY n’a pas été évalué chez les adolescents, les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une maladie hépatique décompensée. VEMLIDY doit être utilisé sous surveillance de la fonction rénale, du métabolisme phospho-calcique et des paramètres lipidiques.


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

�� L’hépatite B chronique est une pathologie grave pouvant entraîner une dégradation sévère de la qualité de vie et mettre en jeu le pronostic vital,

�� Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif.

�� Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important, sous réserve d’une surveillance de la fonction rénale et du métabolisme phospho-calcique.

�� Il existe des alternatives médicamenteuses.

�� Cette spécialité est une option de première ligne dont l’utilisation doit être préférentiellement réservée lorsque l’entécavir ou le ténofovir disoproxil fumarate ne peuvent être utilisés (notamment en cas de résistance à l’entécavir, d’atteinte rénale, de risque osseux).

�� Intérêt de santé publique : Compte tenu : - de la fréquence et de la gravité de l’hépatite B chronique, - du besoin médical de disposer de nouveaux antiviraux avec des profils d’efficacité et de

tolérance améliorés, tout particulièrement chez les patients ayant des facteurs prédictifs de mauvaise réponse.

- de l’absence d’impact supplémentaire sur la morbi-mortalité ou sur la qualité de vie par rapport aux analogues nucléosidiques ou nucléotidiques actuellement recommandés en première intention (entécavir et ténofovir disoproxil fumarate),

- de la difficile transposabilité des données à la pratique courante compte tenu des données limitées chez les patients ayant une charge virale élevée, prétraités ou cirrhotiques et de l’absence de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée, une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 mL/min) ou à risque de fracture,

- de l’absence d’impact sur l’organisation des soins, VEMLIDY n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique dans cette indication.

En conséquence, la Commission considère que le serv ice médical rendu par VEMLIDY est important dans l’indication de l’AMM. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et aux posologies d e l’AMM. � Taux de remboursement proposé : 100 %

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Compte tenu, - de la non infériorité du ténofovir alafénamide démo ntrée par rapport au ténofovir

disoproxil fumarate en termes d’efficacité dans deu x études cliniques, mais avec des résultats suggérant une réponse virologique moins b onne chez les patients ayant des facteurs prédictifs de mauvaise réponse (charge vir ale élevée ou antécédent de traitement), en particulier les patients positifs p our l’AgHBe,


- des données limitées chez les patients prétraités o u ayant une cirrhose et absentes chez les patients ayant une maladie hépatique décom pensée ou une insuffisance rénale modérée ou sévère,

- du profil de tolérance peu différent de celui du té nofovir disoproxil fumarate, malgré une moindre altération des paramètres rénaux et osseux dont la persistance et l’impact sur le risque clinique de fracture et de néphrotoxicité restent à démontrer,

la Commission considère que VEMLIDY n’apporte pas d ’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD et ses génériques) dans la prise en charge de l’hépatite B chronique c hez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.

010.3 Population cible

La population cible pouvant bénéficier d’un traitement par ténofovir alafénamide sont les patients adultes et les adolescents (âge > 12 ans) atteints d’hépatite B chronique. La prévalence de l’antigène HBs, marqueur d’une hépatite B chronique en France métropolitaine en 2004, est estimée à 0,65%, soit 280 821 personnes, dont seules 44,8% connaissent leur statut soit 126 000 personnes susceptibles de recevoir un traitement. Le traitement de l’hépatite B chronique ne concerne que les patients à la phase active de la maladie (30% des malades selon les experts) soit environ 40 000 personnes adultes. Aucune donnée épidémiologique permettant de préciser le nombre d’adolescents (âge > 12 ans) susceptibles de recevoir VEMLIDY en France n’est disponible. Cette population est vraisemblablement très restreinte, étant donné le faible nombre de patients contaminés durant l’enfance et le risque relativement faible de contracter cette infection durant l’adolescence. Il n’existe pas de données épidémiologiques précises sur la prévalence de l’infection par le VHB chez l’adolescent en France. Entre 2004 et 2007, le BEH9 rapporte une incidence de 348 nouveaux cas par an (IC 95% [313 ; 384]) chez les sujets de moins de 16 ans, dont environ 1/3 (93 cas [84 ; 103]) passant à la chronicité. La population cible dans cette indication est estimée à environ 40 000 patients.

9 INVS, Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 19 mai 2009. Accessible à l’adresse http://invs.santepubliquefrance.fr/beh/2009/20_21/beh_20_21_2009.pdf


011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

� Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.

Documents

ténofovir alafénamide VEMLIDY 25 mg, comprimé pelliculé