8/9/2019 Tole Ran CIA

1/49

Facultad de Ciencias Mdicas

Universidad Nacional de La Plata

Tolerancia y Autoinmunidad

8/9/2019 Tole Ran CIA

2/49

TOLERANCIA

8/9/2019 Tole Ran CIA

3/49

TOLERANCIA

8/9/2019 Tole Ran CIA

4/49

Linfocito despus de su encuentro con

Ags

8/9/2019 Tole Ran CIA

5/49

Caractersticas de la tolerancia

AdquiridaInducida ms fcilmente en

linfocitos inmadurosEspecfica frente a cada antgeno

8/9/2019 Tole Ran CIA

6/49

Tipos de tolerancia y mecanismos que laproducen

Linfocito Tipo Mecanismo

T Central Delecin clonalPerifrica Ignorancia

Anergia

B Central Delecin clonalPerifrica Anergia

8/9/2019 Tole Ran CIA

7/49

SELECCIN POSITIVA Y NEGATIVA ENTIMO

8/9/2019 Tole Ran CIA

8/49

Sindromes autoinmunes

8/9/2019 Tole Ran CIA

9/49

S. Poliendcrino autoinmunitario

Mutacin del gen AIRE Lesiones mediadas por Ac y linfocitos

Paratiroides, suprarrenales, pncreas

Factor de transcripcin de antgenos tisulares

en el timo

8/9/2019 Tole Ran CIA

10/49

Alteraciones dermatolgicas

8/9/2019 Tole Ran CIA

11/49

IPEX

Desregulacin inmune Poliendocrinopata

EnteropataDiabetes neonatalFoxP3

Represor de la transcripcinRegula activacin de clulas T

8/9/2019 Tole Ran CIA

12/49

TOLERANCIA PERIFERICA

8/9/2019 Tole Ran CIA

13/49

Mecanismo de anergia T

8/9/2019 Tole Ran CIA

14/49

AUSENCIA DE COESTIMULADORAS

8/9/2019 Tole Ran CIA

15/49

TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin: fas defectivo, enfermedadeslinfoproliferativas

HIV aumenta la expresin de fas sobre macr.e induce apoptosis de linfocitos T

Ignorancia

Inhibicin: CTLA-4 sobre linfocitos activados

8/9/2019 Tole Ran CIA

16/49

TOLERANCIA PERIFRICA

Ausencia de molculas coestimuladorasSupresin: Treg

T anrgicos: No sintetizan IL-2No proliferanRCT no enva seales de transd.

T anrgicos

8/9/2019 Tole Ran CIA

17/49

Linfocitos T reguladores

Funcin de Treg: inhibicin

Th1 Th2 T citotxicos

Regulacin de la RI

8/9/2019 Tole Ran CIA

18/49

Treg centrales: Timo CD4+CD25+FoxP3

Treg inducibles: Perifricos

Tipo I Th3Ags

8/9/2019 Tole Ran CIA

19/49

Treg centrales

10% de linfocitos CD4 son: CD4+CD25+(FoxP3)En el timo son CD4+ y adquieren la molcula CD25

Migran a OLP y tejidos inflamados (CCL22)Exresan CTL-A4Papel central en la fisiologa del Sistema InmuneMantienen la tolerancia a lo propio

Controlan los clones autorreactivos

8/9/2019 Tole Ran CIA

20/49

Cmo ejercer su actividad supresora?

Reconocen Ags especficos: Autoantgenos y Agsextraos

Reconocen con muy bajas concentraciones de Ags

Secretan IL-10 y TGFInducen seales inhibitorias sobre CD4,

CD8 y Clulas dendrticas

8/9/2019 Tole Ran CIA

21/49

Treg inducibles

Se generan en la periferia de linfocitos naive Luego de su encuentro con el antgeno

Tipo I Clulas Th3

8/9/2019 Tole Ran CIA

22/49

Treg inducibles

Treg 1

Adquieren su perfil cuando se activan por Ags en OLP Producen IL-10 Inhiben clones de linfocitos T autorreactivos Son inducidos por CD semimaduras presentes en OLP

con baja expresin de CD40

8/9/2019 Tole Ran CIA

23/49

Treg inducibles

Th3 Son CD4+CD25-

Importantes en la prevencin de enfermedadesautoinmunes (DMID,Colitis ulcerosa) Sintetizan TGF Inhiben la diferenciacin de CD4 y CD8 naive o

suprimen su actividad cuando se han diferenciado Bloquean la expresin de FT Gata-3 (Th2) y T-bet(Th1)

8/9/2019 Tole Ran CIA

24/49

Tolerancia de LB

8/9/2019 Tole Ran CIA

25/49

Tolerancia perifrica LB

8/9/2019 Tole Ran CIA

26/49

Como pueden las clulas T tolerantesinducidas en el timo y reforzadas por

mecanismos extratmicos producirautoinmunidad?

8/9/2019 Tole Ran CIA

27/49

Autoinmunidad

8/9/2019 Tole Ran CIA

28/49

PATOGENIA DE ENFERMEDADESAUTOINMUNES

Prdida de la tolerancia perifricaFactores genticosFactores ambientales

8/9/2019 Tole Ran CIA

29/49

Anormalidades genticas o funcionales deTreg

Falla de muerte celular inducida por Fas/Fas L.los LT autorreactivas persisten y proliferan

Prdida de anergia por aumento decoestimuladoras

8/9/2019 Tole Ran CIA

30/49

Activacin policlonal (T o B) no especfica deAg por superantgenos

Mimetismo molecular

Liberacin de Ag secuestrados, por dao en lostejidos.

8/9/2019 Tole Ran CIA

31/49

FACTORES GENETICOS

Los genes ms asociados son los del CMH Intervienen en la seleccin negativa de

linfocitos TSon responsables de por lo menos 50% de lapredisposicin genticaAlgunos alelos son ms frecuentes en sujetos

con EAI que en la poblacin general Las asociaciones ms fuertes tienen lugar conlos alelos de los genes polimorfos del CMH

clase II

8/9/2019 Tole Ran CIA

32/49

ENF. AI RELACIONADAS CON CMH

Enfermedad Alelo CMH Riesgo rel.AR DR4 4DMID DR3 5

DR4 5DR3 DR4 25EM DR2 4LES DR2 DR3 5

Pnfigo DR4 14Esp. Anquilos. B27 90-100

8/9/2019 Tole Ran CIA

33/49

FACTORES AMBIENTALES

Infecciones: mimetismo molecularsuperantgenosaumento de M Coest.

Traumatismos fsicos

Factores hormonales: Mujeres ms que varones

Humo del cigarrillo

8/9/2019 Tole Ran CIA

34/49

INFECCION Y AUTOINMUNIDAD

8/9/2019 Tole Ran CIA

35/49

SUPERANTIGENOS

8/9/2019 Tole Ran CIA

36/49

MECANISMOS EFECTORES

Autoanticuerpos circulantesCIC (activan Co) Linfocitos T reactivos: Tcitotxicos

Th17

Artritis EIIDMID

8/9/2019 Tole Ran CIA

37/49

Reconocimiento de AAg por T ar

Activ de linfocitos

Lesin de los tejidosPor clulas efec. Citoquinas

8/9/2019 Tole Ran CIA

38/49

CLASIFICACION

Sistmicas

LES AR Esclerodermia Dermatomiositis

Organoespecficas

Miastenia gravis Pnfigo Enf. De Hashimoto DMID

8/9/2019 Tole Ran CIA

39/49

AI MEDIADA POR CLULAS T

8/9/2019 Tole Ran CIA

40/49

LES

8/9/2019 Tole Ran CIA

41/49

ARTRITIS REUMATOIDEA

8/9/2019 Tole Ran CIA

42/49

ESCLERODERMIA

8/9/2019 Tole Ran CIA

43/49

MIASTENIA GRAVIS

8/9/2019 Tole Ran CIA

44/49

PENFIGO

8/9/2019 Tole Ran CIA

45/49

Ac anti-receptor:enfermedad de Graves

8/9/2019 Tole Ran CIA

46/49

ENFERMEDAD DE GRAVES

8/9/2019 Tole Ran CIA

47/49

8/9/2019 Tole Ran CIA

48/49

8/9/2019 Tole Ran CIA

49/49

MUCHAS GRACIAS

C b