Tolvaptan bei ADPKD - Nephrologisches Seminar

Gerd Walz Klinik Innere Medizin IV

(Nephrologie & Allgemeinmedizin) Universitätsklinikum Freiburg

Tolvaptan bei ADPKD

Interessenkonflikt:

Teilnahme an Advisory Board-Meetings der Firma Otsuka

Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

• Inzidenz ca. 1:500 - 1:2.000 (weltweit: ca. 12 Millionen Patienten) • ESRD im Alter von 50 -60 Jahren bei >50% der Patienten

Patient mit Nierenzysten

ADPKD ?

Die Diagnose “ADPKD” wird fast immer klinisch gestellt.

http://www.sonographiebilder.de/sonografie-atlas/

Nierenzysten

ADPKD ? • Beginn der Erkrankung: mit 30-50 Jahren

• Arterielle Hypertension (80%)

• Mikro- oder Makrohämaturie (50%)

• Moderate Proteinurie (< 1 gr/d)

• Nephrolithiasis (20-30%)

• Polyurie / Konzentrationsschwäche (selten)

• Eingeschränkte Nierenfunktion

• Flanken-/Abdominalschmerzen bedingt durch

vergrößerte Nieren (60%)

• Extrarenale Manifestationen (Leberzysten)

Die Nierengröße bei Erstvorstellung ist ein wichtiger Risiko-/Progressions-Faktor !

Typische Präsentation:

Grantham et al., NEJM 2006

Daten der CRISP-Studie: Nierenfunktionsverlust korreliert mit Nierenvolumen

Total kidney volumen (TKV) beinhaltet vermutlich alle wichtigen Progressionsfaktoren

Albert C M Ong, Olivier Devuyst, Bertrand Knebelmann & Gerd Walz. Lancet 2015

eGFR

(ml/m

in/1

.,73

m2 )

Years

From: Robinson P, McEwan P, Adimeri H, et al.: Development of a model to predict progression in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). 51st ERA-EDT Congress. Amsterdam2014.

Total kidney volumen (TKV) zur Abschätzung der Prognose

TKV > 2000 ml: ESRD innerhalb von 10-15 Jahren

Bestimmung des TKV mittels MRT

Haste T2* weighted

Flash 2D Opp-phase

Stereometrische Volumenbestimmung (z.B. CRISP, TEMPO ¾, EuroCyst-Studie)

http://www.mayo.edu/research/documents/pkd-center-adpkd-classification/doc-20094754). Imaging Classification of ADPKD (Mayo Clinics)

Sagittal x Coronal x Breite x Tiefe

Größe (m), Alter

Serum-Kreatinin


Abb. 1

eGFR

(ml/m

in/1

,73

m2 )

Jahre

0

20

40

60

80

100

1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" 8"3 6 9 12 15 18 21

500 ml

1000 ml

1500 ml

2000 ml

Verlauf der eGFR für einen 30-jährigen Mann in Abhängigkeit von Nierengröße und Nierenfunktion.

Bei einem Nierenvolumen von 2000 ml und einer GFR von 60 ml/min muss mit einer Dialyse-Pflichtigkeit (eGFR <10 ml/min) innerhalb von ca. 10 Jahren gerechnet werden.


(Kuhn EW, Walz G: The treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. Dtsch Arztebl Int 2015)

Bhutani et al., Kidney Int 2015

Länge der Niere (Ultraschall) zur Risikoabschätzung

Die Nierenlänge kann mittels US präzise erfasst werden. Risiko-Abschätzung mittels TKV (MRT) und Nierenlänge (US) sind gleichwertig.

Gute Korrelation der Nierenlänge: MRT versus US

• Die Diagnose “ADPKD” wird in der Regel klinisch gestellt.

• Wichtige Diagnose-Kriterien sind: – Familienanamnese – (leicht) eingeschränkte Nierenfunktion – vergrößerte Nieren – Zysten in anderen Organen (z.B. Leber)

• Die Nierengröße (Total Kidney Volume, TKV) zum Zeitpunkt der Diagnose ist der (wahrscheinlich) wichtigste Prognose-Parameter

Nierenzysten

ADPKD

Welche Mechanismen führen zu Zystwachstum / Nierenvergrößerung

(Total Kidney Volume (TKV) ?

Genetik der ADPKD

ESRD PKD1 PKD2

Mean Onset 53 years 69 years

ESRD beginnt ca. 10 Jahre später bei Patienten mit PKD2-Mutationen

N

Coil

EF

Ca2+

Ca2+Ca2+

Polycystin-1

Coil Polycystin-2/TRPP2

Polycystin-2/TRPP2: - Calcium-permeabler TRP-Ionenkanal - bildet einen Proteinkomplex mit Polycystin-1

Genetik der ADPKD PKD2 (Polycystin-2/TRPP2): 15% aller ADPKD-Patienten

LDL

Lec n

PKDrepeat

WSC

Leucine-richrepeat

GPS

Coil

Genetik der ADPKD PKD1 (Polycystin-1): 85% aller ADPKD-Patienten

Polycystin-1: - Großes Membran-Protein mit 11

transmembranären Domänen - Funktion bleibt unbekannt (Zell-Zell-

Kontakte ?)

Polycystin-1 (PKD1): 85% aller Patienten

Polycystin-2/TRPP2 (PKD2): 15% aller Patienten

Sinusitis, Bronchitis

Situs inversus

Cystic kidneys

Retinitis pigmentosa

„Generation XL“ - Felicia Wegg

Obesity

CNS defects

Polydactyly

Anosmia

Cerebellar defects

Cardiac defects

Liver fibrosis

Deafness

ADPKD ist eine Ziliopathie Polycystin-1/Polycystin-2 (TRPP2) befinden sich in der Zilie.

Andere Ziliopathien: • ARPKD • Nephronophthisis • Bardet-Biedl-Syndrom • etc.

Nierenzysten

Negative Familienanamnese ±

atypische Präsentation

Positive Familienanamnese

ADPKD ?

ADPKD

Typische Präsentation: • Vergrößerte Nieren • Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR) • Arterialle Hypertonie • Extrarenale Manifestationen (z.B.

Leberzysten)

?

ADPKD im Kindesalter

x

= Durchschnittlich 50% der Kinder erben die Erkrankung

Autosomal dominante Vererbung: • Homozygote (hypomorphe)

PKD1 (-/-) Mutationen (rezessiver oder komplexer Erbgang)

• Umfangreiche “truncating” PKD1-Mutationen

• Kombinierte PKD1/TSC2- Deletion

• “Compound” heterozygote PKD1 (+/-) & PKD2 (+/-) Mutationen

Ausnahmen:

Nierenzysten

Negative Familienanamnese ±

atypische Präsentation

Positive Familienanamnese

Genetik

ADPKD ?

ADPKD

“Ziliopathie- Panel”

“Ziliopathie-Panel”: Sequenzierung von mehreren Hundert Genprodukten, die in der Zilie vorkommen und zu Nierenzysten führen können bei - Patienten mit einer negativen Familienanamnese - Patienten mit einer atypischen Präsentation (z.B. asymmetrischen Nierenzysten) - Patienten mit frühem Nierenversagen (z.B. breits im Kindes- oder Jugendalter)

Typische Präsentation: • Vergrößerte Nieren • Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR) • Arterialle Hypertonie • Extrarenale Manifestationen (z.B.

Leberzysten)

• Die ADPKD gehört zu den sogenannten „Ziliopathien“ (= Systemerkrankungen, welche durch Zilien-Defekte hervorgerufen werden).

• Warum Zilien-Defekte zu Zystennieren führen, ist unklar (defekte Zell-Orientierung/-Homöostase)

• Bei fehlender Familienanamnese ± atypischer Präsentation (z.B. einseitige Zystennieren, terminale Niereninsuffizienz im Kindesalter) sollte eine genetische Untersuchung („Ziliopathie-Panel“) erwogen werden.

Nierenzysten

- Familienanamnese Atypische Präsentation

+ Familienanamnese

Genetik

ADPKD ?

“Ciliopathy Panel”

ADPKD

• Vergrößerte Nieren • Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR) • Arterialle Hypertonie • Extrarenale Manifestationen (z.B.

Leberzysten)

Der gegenwärtige “Standard-of-Care”: Behandlung von ADPKD-assoziierten Komplikationen.

Komplikationen • Aneurysmen • Leberzysten • Zystinfektionen • Arterialle Hypertonie

Brisman JL et al., NEJM 2006

Mortalität: 4-7% aller ADPKD-Todesfälle OP: Mortalität 11% Coiling: Mortalität < 1-3%

from N Engl J Med 1998 & Uptodate

Komplikationen der ADPKD: Aneurysm (2-8%)

MRI Screening: 1. Positive Familienanamnese 2. Alle 2-3 Jahre falls Aneurysmen

Keine Blutung

Z.n. Blutung

Years

Rupture at 5-10 mm Recurrence earlier

Komplikationen der ADPKD: Leberzysten

C. Boucher & R. Sandford, Eur J Hum Genet 2004

Probleme: - Abdominalschmerzen - Anorexie / Mangelernährung - Ruptur/Blutung & Infektionen (selten) - Portale Hypertension / Leberzirrhose (selten)

Therapeutische Ansätze A) Chirurgisch: - Nephrektomie (cave: ESRD) - (Laparoskopische) Fenestration (hohe

Komplikationsraten, bis zu 30%)

- Leberteilresektion (Mortalität 1-2%, Aszites > 90%)

- Leber-Transplantation (Mortalität 1-5%)

B) Medikamente: - Somatostatin-Analoga: Abnahme des

Lebervolumens ≤ 5% (Gevers et al., Curr Opin Gastro 2011)

Behandlung: - Zyst-gängige Antibiotika - Behandlungsdauer mindestens 2 Wochen - Nephrektomie bei resistenten Infektionen (z.B.

Candida) oder bei häufiger Rekurrenz

Migali G et al. NDT 2008

Diagnose: - Klinisch - CT/MRT: oft nicht hilfreich - Urinkultur: oft negativ - PET CT: bei rekurrenten Infekten

18-F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET)

Komplikationen der ADPKD: Zystinfektionen

Nierenzysten


+ Familienanamnese

Genetik

ADPKD ?


ADPKD


Leberzysten)

Komplikationen

• Aneurysmen • Leberzysten • Zystinfektionen

• Arterielle Hypertonie

Komplikationen der ADPKD: Arterielle Hypertonie

Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (HALT PKD A Trial)

558 ADPKD patients eGFR > 60 ml/min/1.73 m2

274 low blood pressure: 95/60-110/75 mm Hg

284 standard blood pressure: 120/70-130/80 mm Hg

Ist die ACEI/ATRB-Kombinationstherapie (Lisinopril/Telmisartan) besser als ACEI allein?

Ist ein niedriger Blutdruck

(95-60-110/75 mm Hg) besser als ein normaler Blutdruck?

Ist die Kombination

ACEI/ATRB sicher (HALT PKD B Trial)?

R. B. Schrier et al., N Eng J Med. 2014

Niedriger Blutdruck (95/60 bis 110/70 mm Hg) reduziert das Zystenwachstum um ca. 1% pro Jahr.

Niedriger RR reduziert Zystenwachstum (TKV) von 6,6% auf 5,6% (p = 0.006).

Schrier R. et al., N Eng J Med 2014 Torres V. et al., N Eng J Med 2014

Auswaschphase fehlt

Niedriger RR reduziert den Nierenfunktionsverlust (0.1 ml/min/1.73m2 pro Jahr; p=0.55) ACEI/ATRB-Kombination hat keinen Vorteil, ist aber sicher für eGFR ≥ 30 ml/min.

• Der gegenwärtige „Standard-of-Care“ der ADPKD ist die Behandlung von Komplikationen: – Prävention von arteriellen Aneurysmen – Leberzysten – Zystinfektionen – Hypertonie

• Ein niedrig normaler Blutdruck (<110/75 mm Hg) kann das Zystwachstum reduzieren.

• Die kombinierte ACEI/ART-Blockade ist bei eGFP ≥ 30 ml/min nicht mit zusätzlichen NW verbunden.

•

Nierenzysten


+ Familienanamnese

Genetik

ADPKD ?


ADPKD


Leberzysten)

Kann die Progression (Zystenwachstum, Nierenvolumen) (spezifisch) beeinflusst werden ?

Komplikationen

• Aneurysmen • Leberzysten • Zystinfektionen • Arterielle Hypertonie

Progression ?

cAMP

cAMP

ADH

Ionen- und Flüssigkeits-

sekretion

cAMP

Nierenzyste

V2RB

Zystflüssigkeit

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan (vasopressin-2 receptor antagonist)

in patients with ADPKD (Torres et al., New Engl. J. Med. 2012)

1445 ADPKD patients

961: Tolvaptan 463: Placebo

3 years

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan in patients with ADPKD

(Torres et al., New Engl. J. Med. 2012)

Nieren-volumen

Anstieg (%) /Jahr

Anstieg (ml) /Jahr

Tolvaptan +2.8% + 48 ml

Placebo +5.5% + 92 ml

Differenz 2.7% 44 ml

GFR-Unterschied: 0,98 ml/min pro Jahr

Kreatinin (mg/dl)

Baseline 3 Jahre Follow-up

Tolvaptan 1,05 1,25 1,21 Placebo 1,04 1,26 1,27

GFR (ml/min/1.73 m2) Abnahme / Jahr

Tolvaptan - 2.72 Placebo - 3.70

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan in patients with ADPKD


Tolvaptan in patients with ADPKD (Erickson et al., Ann. Int. Med. 2013)

2.5 years 6.5 years

Überleben Dialyse-Beginn

3% Reduktion der TKV-Zunahme und 1 ml/min weniger eGFR-Verlust pro Jahr

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan and CKD stage I-III

(Torres et al., CJASN 2016)

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan and CKD stage Der Effekt von Tolvaptan hängt nicht der eGFR (CKD-Stadium 1-3) ab.

(Torres et al., CJASN 2016)

0.4 1.13 1.66 DeGFR (ml/min per year)

NW: Nur Hypernatriämie (Na > 150 mol/L) war Stadium-abhängig (häufiger in CKD3)

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan and Kidney Pain

(Casteleijn et al., Am J Kidney Dis 2017)

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan and Kidney Pain

(Casteleijn et al., Am J Kidney Dis 2017)

Control: 16.7%

Tolvaptan: 10.1%

p < 0.001

• Tolvaptan-Gruppe: Nierenschmerzen bei 10.1% • Kontroll-Gruppe: Nierenschmerzen bei 16.7%

(p < 0.001, Risikoreduktion 36%)

• Risikofaktoren: o weibl. Geschlecht o Nierenschmerzen in der Anamnese o HWI o Nierensteine

• Keine Risikofaktoren: Total Kidney Volume (TKV), Zunahme des TKV

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan in patients with ADPKD: Nebenwirkungen


Nur ca. 1/3 der Patienten gaben Polyuria bzw. Nykturie an !

TEMPO 3/4 trial: Tolvaptan in patients with ADPKD: Nebenwirkungen


FDA:Häufigkeit einer schwerwiegender Lebertoxizität ca. 1 : 3.000 (= INH).

EMA: monatliche Kontrollen der Leberwerte in

den ersten 18 Mo., anschließend alle 3 Mo.

Leberwerte Maßnahme ALT/AST < 3x Fortführung/Dosisreduktion

ALT/AST > 8x Dauerhafte Absetzung

ALT/AST > 5x für > 2 Wochen Dauerhafte Absetzung

ALT/AST > 3x + Bili. > 2x oder INR > 1,5

Dauerhafte Absetzung

ALT/AST > 3x + Leberschaden

Dauerhafte Absetzung

Urine Osmolality in TEMPO 3/4 trial (Devuyst et al., JASN 2016)

Even

t-fre

e su

rviv

al

Even

t-fre

e su

rviv

al

< -165

< -418

Parameter mit Effekt auf die Uosm bei Studien-Beginn (Mutivariate regression analysis):

Urin-Osmolalität (Studienbeginn) korreliert mit der Nierenfunktion.

Therapie-Erfolg korreliert mit Senkung der Urin-Osmolalität

Placebo

Tolvaptan

Kann eine Steigerung der Trinkmenge das Zystenwachstum verhindern? Effect of hydration on PKD disease progression

K. Hopp et al., Am J. Physiol. 2014

-2%

x 8

Die massive Steigerung der Trinkmenge hat keinen nennenswerten Effekt auf das TKV.

LKB

1

AMPK

mTO

R

54%

Kann Kalorien-Restriktion das Zystenwachstum verhindern?

G. Warner et al., JASN 2015

Kalorien-Restriktion hat einen positiven Effekt im Maus-PKD-Modell

Pilot-Studie: Kalorien-Restriktion in ADPKD

J. M. Taylor et al., Clin. Nutrition 2016

• Tolvaptan – reduziert das Zystenwachstum von 5,5 auf 2,8% pro

Jahr. – vermindert den Nierenfunktionsverlust um ca. 1

ml/min/1.73 m2. – reduziert Nierenschmerzen von 16,7 auf 10,1%. – hemmt die Progression in CKD I-III.

• Tolvaptan führt in ca. 1:3.000 Patienten zu einem Transaminasen-Anstieg; daher monatliches Monitoring von GPT/GOT in den ersten 18 Monaten.

Supplemental Table 1: Pre-clinical ADPKD therapies tested in animal models of cystic kidney disease. The table provides a summary of pre-clinical data obtained in rodent models of cystic kidney disease. In most cases, the combined kidney weight divided by body weight (KW/BW) was used as a read-out to assess the efficacy of a therapeutic intervention. The approximate effect was calculated from published figures, if the therapeutic effect was not quantified, and denoted as “≈ reduction in KW/BW”. Means are presented in Figure 3B to highlight the relative efficacy of new therapeutic approaches in relationship to cAMP and mTOR inhibition. Reagent Mode of Action Model Comments References cAMP & mTOR signaling OPC31260 V2 receptor inhibitor PCK (rat)

pcy Pkd2-/tm1Som

Pkd1lox2-11/lox2-11:tam KspCre

35% reduction in KW/BW (male rats) 57% reduction in KW/BW (4 to 30 weeks) 29/46% reduction in KW/BW (female/male mice) ≈25% reduction in KW

1 1 2 3

OPC-41061 (Tolvaptan)

V2 receptor inhibitor PCK (rat) Pkd1R3266C/R2377C

≈25% reduction in KW/BW 10% reduction in KW/BW

4 5

Pasireotide Stomatostatin analogue, binds to somatostatin receptor-1, -2, -3, and -5

Pkd1R3266C/R2377C Pkd2WS25/- PCK (rat)

14% reduction in KW/BW (23% reduction in KW/BW in combination with tolvaptan) 20% reduction in KW 14% reduction in KW

5

6

Rapamycin/ Sirolimus

TORC1 inhibitor Cy/+ (rat) bpk Cy/+ (rat) Pkd1 fl/fl: NestinCre

65% reduction in KW/BW 76% reduction in KW/BW 26% reduction in KW/BW 68% reduction in KW/BW

7 8 9

10 Everolimus TORC1 inhibitor Cy/+ (rat) 39% reduction in KW/BW 11 Folate-Rapamycin-Conjugate

Kidney-specific TORC1 inhibition

bpk 65% reduction in KW/BW (3.0 µmol/kg) 41% reduction in KW/BW (0.3 µmol/kg)

12

PP242 Dual TORC1/TORC2 inhibitor

Cy/+ (rat) 43% reduction in KW/BW (versus 58-68% reduction in KW/BW treated with 0.05-0.1 mg/kg/d sirolimus)

13

Rapamycin (R) Tolvaptan (T) AEZ-131 (A)

mTORC1 inhibitor V2 receptor inhibitor ERK inhibitor

PCK (rat) R: -19% cyst volume density T: -18% cyst volume density A: no effect R+T: -49% cyst volume density R+A: -42% cyst volume density T+A: no effect

14

Metformin Activator of AMPK / inhibition of mTORC1

Pkd1 fl/-: KspCre

Pkd1 fl/fl: tamCre 27% reduction in cyst index 28% reduction in cyst index

15

EGFR / MAP Kinase Signaling PD184352 MAP/ERK kinase

inhibitor pcy 36% reduction in KW/BW 16

Bosutinib SKI-606

Src inhibitor, inhibiting ErbB2 and B-Raf/Mek/ERK without affecting cAMP

bpk PCK (rat)

58% reduction in KW/BW 27% reduction in KW/BW

17

U0126 MEK1/2 inhibitor Pkd1 fl/-: KspCre Not effective 18 PLX5568 Raf kinase inhibitor Cy/+ (rat) Not effective 19 Sorafenib B-raf inhibitor Pkd2fl/-: tamCre 41% increase in liver cystic area 20 EKI-785 EKB-569

EGFR tyrosine kinase inhibitor

PCK (rat)

91% increase in KW/BW for EKI-785 33% increase in KW/BW for EKB-569

21

STAT3 / Inflammation Pyrimethamine Anti-parasitic

compound that inhibits STAT3 function

Pkd1fl/fl: Mx1Cre 22% reduction in KW/BW 22

Curcumin (polyphenol diferuloylmethane)

Substance derived from Curcuma Longa with inhibition of mTOR and STAT3 signaling

Pkd1 lox2-11/lox2-11: tam-KspCre

27% reduction in KW/BW 23

Neutrophil gelatinase- associated lipocalin (NGAL)

Secreted protein with anti-proliferative properties

Pkd1 fl/-: KspCre ≈50% reduction in KW/BW

24

Clodronate Macrophage depletion Pkd1fl/fl: Pkhd1Cre

≈28% reduction in KW/BW 25

Clodronate Macrophage depletion cpk 24% reduction in KW/BW 26 Cell cycle / Apoptosis / HDAC inhibition R-roscovitine S-CR8

Inhibition of cyclin-dependent kinases

Pkd1 lox21-23/ lox21-23/: tamCre

34% reduction in KW/BW for R-roscovitine 49% reduction in KW/BW for S-CR8

27

Valproic acid Trichostatin-A

Class I specific HDAC inhibitor Pan-HDAC inhibitor

Pkd1fl/fl: Pkhd1Cre Pkd2-/-

≈45% reduction in KW/BW ≈75% reduction in cyst area

28

29 Nicotinamide Pan-sirtuin inhibitor Pkd1 fl/-: KspCre ≈44% reduction in KW/BW 30

EX-527

Sirtuin-1 inhibitor Pkd1 hypo/hypo Pkd1 fl/-: KspCre Pkd1 hypo/hypo

≈70% reduction in KW/BW ≈46% reduction in KW/BW ≈65% reduction in KW/BW

STA-2842 SP90 inhibitor, induces the degradation of HSP90 client proteins

Pkd1fl/fl: tamCre ≈39% reduction in KW/BW

31

GT13072 SMAC (second mitochondria-derived activator of caspase) mimetic

Pkd1 fl/fl: KspCre

Pkd1 hypo/hypo

≈37% reduction in KW/BW, 1.23x survival time ≈64% reduction in KW/BW

32

Other interventions Genz-123346 Glucosylceramide

synthase inhibitor jck pcy Pkd1 lox21-23/ lox21-23/: tamCre

32/42% reduction in KW/BW (female/male mice) 20% reduction in KW/BW 24% reduction in KW/BW

33

HET-0016 Inhibitor of CYP4a and CYP4F, blocking synthesis of 20-HETE

PCK (rat)

24% reduction in KW/BW 34

Steviol Derivative of stevioside that inhibits CFTR and promotes AMPK activity

Pkd1(fl/f:) Pkhd1Cre 27% reduction in KW/BW 35

Pioglitazone PPARg agonist PCK (rat) 14% reduction in KW/BW (only male rats) 36 Triptolide Active diterpene of Lei

Gong Teng (Chinese medicine) triggers Ca2+ release by a TRPP2-dependent mechanism

Pkd1 -/- Pkd1 fl/-: KspCre

≈15% reduction in KW/BW 37. Ongoing trial in ADPKD patients 38

37-40

Gibt es weitere erfolgversprechende Therapie-Ansätze?

215 Patienten: Everolimus

218 Patienten: Placebo

33% Drop-out

15% Drop-out

mTOR-Hemmung in ADPKD

(Walz et al., NEJM 2010)

TKV (ml) Baseline 12 Mo 24 Mo Average / Year

Everolimus 2028 + 91 (4.5%)

+ 121 (6.0%)

3.5%

Placebo 1911 + 152 (8.0%)

+ 290 (15.2%)

7.7%

Difference -3.5% -9.2% - 4.2%

Per protocol Population

P = 0.009

TKV (ml) Baseline 12 Mo 24 Mo Average/Year

Everolimus 2028 + 102 (5%)

+ 230 (11,3%)

5,4%

Placebo 1911 + 157 (8.2%)

+ 301 (15.8%)

8%

Difference -3.2 % -4.5 % - 2.6%

Intention to treat Population

Everolimus in ADPKD

GFR (ml/min/1.73 m2) Decrease / Year

Everolimus - 5.5

Placebo - 3.5

Keine Verbesserung der Nierenfunktion trotz geringerer Zunahme des TKV !

Everolimus in ADPKD

Die genetische Entfernung von mTORC1 in der Niere hemmt das Zystenwachstum

PKD PKD ohne mTORC1

Age [weeks]

Survival [%]

PKD mTor +/+

PKD mTor +/-

PKD mTor -/-

PKD-Mäuse ohne mTORC1 leben länger !

Trotz Inaktivierung von mTORC1 kommt es zur Zystenbildung !

PKD PKD / kein mTORC1

mTOR

mTORC1

mTOR

mTORC2

IRS

PI3K PDK

AKT

TSC

Rheb

Growth Factor Receptor

308

473

Negatives Feedback fehlt: • mTORC1 hemmt PI3K/AKT.

• mTORC1-Hemmung führt zur

Aktivierung von PI3K/AKT

Hemmung von mTOR führt zur Aktivierung anderer Signalkaskaden

Cell Cycle

PKD – Kein TORC1 PKD

Inflammation Inflammation

Cell Cycle

Nach kurzer Zeit kommt es trotz mTOR-Hemmung zur Aktivierung von Zell-Zyklus und Entzündungsreaktionen

Gene expression profiling of 142 mice:

Top 10 Faktoren, welche das Zysten-Wachstum fördern

PKD – Kein TORC1 PKD

Hemmung von CDK4 mit Palbociclib steigert den Effect der mTORC1-Hemmung

PK

D

PK

D +

Pal

bo

PK

D -

mTO

RC

1 P

KD

- m

TOR

C1

+ P

albo

PK

D

PK

D +

Pal

bo

PK

D -

mTO

RC

1 P

KD

- m

TOR

C1

+ P

albo

PK

D

PK

D +

Pal

bo

PK

D -

mTO

RC

1 P

KD

- m

TOR

C1

+ P

albo

Figure 3

n.s.

* *

n.s.

n.s.

p = 0.05 *

Change in eGFR (ml/min/1.73m2 per year)

Reduction in TKV Increase (% / year)

-3

-2

-1

0

1

2

3

Sirolimus Everolimus Tempo 3/4 HALT PKD (Low RR)

Pravastatin *

*

n.s.

cAM

P

mTO

RC

1

AMPK

MAP

K

Infla

mm

atio

n

Cel

l Cyc

le

Epig

enet

ic

Apop

tosi

s

Chan

ges

in K

W/B

W (%

)

-80

-60

-40

-20

0

20

A

B

(n = 50) (n = 213) (n = 961) (n = 56) (n = 274)

Zellproliferation fördert das Zystenwachstum, aber Hemmung von Mitogen-aktivierten Proteinkinase

(MAPK) scheint nicht zu funktionieren.

Gibt es weitere erfolgversprechende Therapie-Ansätze?

RAS

bRAF

MEK1/2

ERK1/2

ERK1/2

FOS ETS

P P

P P

P P

P P P P P

P

P

SOS P P P

P

EGF

Aktivierung von MAPK triggert

Negatives Feedback.

RAS

bRAF

MEK1/2

ERK1/2

ERK1/2

FOS ETS

P

P P

P P

P P P P P

SOS

IGF PDGF

Sorafenib 41% TKV increase

EKI-785 / EKB 569 33-91% TKV increase

cRAF COT

P PI3K

PDK1

PKB

PLCg

Ca2+

PKC

EGF

Hemmung von MAPK verhindert

Negative Feedbacks…

U0126 Not effective

… und führt zum “bypass signaling”.

• Bypass Signaling bei ADPKD: Hemmung einer Signalkaskade führt (ähnlich wie bei Tumoren) zur Aktivierung anderer Signalkaskaden

• Eine effektive (Langzeit-) Therapie besteht vermutlich aus einer sequentiellen oder Kombinations-Therapie.

• Die (Langzeit-) Nebenwirkungen potentieller Therapeutika sind zu berücksichtigen.

• Entzündung spielt möglicherweise bei der Progression eine wichtige (wenig beachtete) Rolle.


+ Familienanamnese

Genetik

ADPKD ?


ADPKD


Leberzysten)


Progression

Hohes Risiko

Spezifische Therapie

Stereometrische Volumenbestimmung (z.B. CRISP, TEMPO ¾, EuroCyst-Studie)

Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko sollte eine spezifische Therapie empfohlen werden.

• Die Indikation für Tolvaptan (Zulassung für Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko, CKD I-III) muss individuell gestellt und mit dem Patienten diskutiert werden.

• Der Patient entscheidet in Abhängigkeit von seiner Situation und seinen Prioritäten (Beruf, Lebensqualität, etc.)

• Damit der Patient eine rationale Entscheidung treffen kann, benötigt er „quantitative“ Daten“.

• Das TKV ist gegenwärtig der beste Parameter (in Verbindung mit Geschlecht, Alter und Kreatinin), um den Verlauf der Erkrankung abzuschätzen.


+ Familienanamnese

Genetik

ADPKD ?


ADPKD


Leberzysten)


Progression

Hohes Risiko

Spezifische Therapie

Niedriges Risiko

Standard of Care

• RR ≤ 120/80 mm Hg • Aneurysm (bei positiver FA) • Genetik (bei speziellen Indikationen) • Herzecho (Mitralklappen-Prolaps) • Koloskopie

• Statine

Patienten mit einem niedrigen Progressionsrisiko sollten den “Standard-of-Care” erhalten.

Age 8-22 yeras

Pravastatin in ADPKD (M.A. Cadnapaphornchai et al., CJASN 2014)

Pravastatin in ADPKD (M.A. Cadnapaphornchai et al., CJASN 2014)

TKV corrected for height (HtTKV)

Left ventricular mass index

(LVMI)

Urinary micro-

albumin excretion

(UAE)

Vielen Dank fürs Zuhören!

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Tolvaptan bei ADPKD - Nephrologisches Seminar