Tong Quan in Cretin

TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN

TRẦN-QUANG-KHÁNHBỘ MÔN NỘI-TIẾTĐHYD TPHCM

Nội dung

1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone

incretin3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế

incretin4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong

điều trị đái tháo đường týp 2

Nội dung





Thực nghiệm đầu tiên về Secretin

William Bayliss Ernest H. Starling

Thực nghiệm đầu tiên về Secretin

La Barre và thuật ngữ incrétine (incretin)

INTESTINE SECRETION SULININ

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.

Nghiệm pháp dung nạp glucose so với Glucose truyền TM

Glu

cose

(mg/

dL)

0

50

100

150

200

–30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (phút)

Insu

lin (p

mol

/L)

0

100

200

300

400

–30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (phút)

Hiệu ứng incretin

Uống TM

50 g Glucose

N=6

mM

ol/L

µU.m

in/m

l

Đưa nhanh 1g/kg glucose vào bằng cách uống nhanh hay truyền nhanh trong 60 phút qua tá tràng hay qua tĩnh mạch

Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch


D. Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3

1.111.47

0.16

0

0.5

1.0

1.5∆

I / ∆

G

Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch


D. Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3

Trục ruột-tụy

Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

Ruột

Tín hiệu dưỡng chất ● Glucose

Tín hiệu hormone• GLP-1• GIP

Glucagon(GLP-1)

Insulin(GLP-1,GIP)

Tín hiệu TK

Tế bào Tế bào Tế bào δTế bào pp

GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide): incretin đầu tiên

• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”

• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều hơn truyền glucose đơn thuần

Y A E G T F I S D Y S I A M D K I HQ

QDFVNWLLAQKGKKNDWK

H N QTI

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q AA

KEFIAWLVKGRG

GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone incretin thứ nhì • Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP (glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần tương đồng GIP ở người

• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau đó ở người và chuột

• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở người thành công, phát hiện ra GLP-1

Nội dung





Các tế bào tiết incretin ở ruột

Tế bào L(hồi tràng)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Tế bào K(tá tràng)

ProGIP

GIP [1-42]

Sinh tổng hợp incretin

Cơ chế tác dụng của GLP-1

Kirby M. Clinical Science 2010, 118, 31-41

0

10

20

30

40

50

-30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (ph))

Tota

l GLP

-1 (p

mol

/L) 260 kcal

520 kcal

GLP-1 GIP

0

40

80

120

160

-30 0 30 60 90 120 150 180 210Thời gian (ph)

Tota

l GIP

(pm

ol/L

)

260 kcal

520 kcal

Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.

Tiết incretin phụ thuộc nồng độ glucosesau ăn

Tiết Glucagon

Sản xuất glucose

Thu nạp glucose

Tiết InsulinTổng hợp Insulin Tăng sinh tế bào βTế bào β chết theo lập trình

Làm trống dạ dày

Bảo vệ tim mạchCung lượng tim

Cảm giác thèm ăn

Bảo vệ thần kinh

Tân tạo mỡTạo cốt bào

GLP-1

GIP

Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP

Bài tiết Natri

GLP-1 giảm tải và tăng đáp ứng tế bào beta tụy

Larsson H et al. Acta Physiol Scand .1997;160:413-422 |Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Dạ dày:Điều hòa việc

làm trống dạ dày

Tải tế bào β

Đáp ứng tế bào β

Tế bào β:Tăng tiết insulin phụ

thuộc glucose

GLP-1 được tiết ra khi có sự hiện diện của thức ănGLP-1 được tiết ra khi có sự hiện diện của thức ăn

Tế bào : tiết glucagon

Tạo cảm giác no và giảm cảm giác thèm ăn

Gan: Glucagon làm giảm sản

xuất glucose tại gan

Glucagon

Insulin

Thực phẩm kích thích tiết incretin hormones (GLP-1 và GIP) từ ruột non vào máu

Máu

Men DPP-4 nhanh chónggiáng hóa GLP-1 và GIP

Máu

ĐH

1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165. 2. Aroda VR, Henry RR. Accessed 24 June 2010.

3. Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 2006;19:612-620.

Chuyển hóa của hormone incretin

Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.

0

1

2

3

4

Toànphần

Hoạt tính

AU

C (0

-30m

in) (

pmol

*min

/L)

0

3

6

9

12

15

Toànphần

Hoạt tính

AU

C (0

-30m

in) (

pmol

*min

/L)

GLP-1 GIP

Incretin nhanh chóng bị giáng hóa sau ăn

DPP-10

DPP-6

DPP-4

sDPP-4

FAP

FAP: Fibroblast Activation Protein

“Gia đình” DPP-4

Nội dung





Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu ứng incretin

1. Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với enzyme DPP-4:

- Chất đồng vận thụ thể GLP-1

- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4

2. Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone incretin nội sinh:

- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

GIP (1-42) hoạt tính

GLP-1 (9-36) bất hoạt (>80 %)

GLP-1 (7-36) hoạt tính

GIP (1-42) hoạt tính

DPP-4t½ = 1–2 min

GLP-1 (7-36) hoạt tính

Ức chếDPP-4

Phóng thích GLP-1 từ hồi tràng (tế bào L)

Phóng thích GIP từ tá hỗng tràng (tế bào K)

GLP-1 (7-36) hoạt tínhKKK

KKK

LL

L

LLL

Bữa ăn hỗn hợp

ức chế DPP-4

Cơ chế chung của nhóm thuốc ức chế men DPP-4

Sitagliptin Linagliptin Saxagliptin Vildagliptin

Liều thường dùng 100 mg 1 lần/ng 5 mg 1 lần/ng 5 mg 1 lần/ng 50 mg 2 lần/ng

T bán hủy (t1/2), h 12.4 12.5–21.1 2.2–3.8 1.3–2.4

Hoạt lực ức chế DPP-4/24 giờ

~80% ~80% (25 mg) ~55% (5 mg) 50% (100 mg)

Đào thải Thận(dạng nguyên)

Mật(dạng nguyên)

Gan và thận(hoạt tính)

Thận>>Gan(bất hoạt)

Cần chỉnh liều khi có suy thận

Có Không Có Không nếu suy thận nhẹ,không khuyến cáo khi suy thận trung bình/nặng

Tính chọn lọc trên DPP-4

>2600 lần so với DPP-8

>10,000 lần so với DPP-9

>10,000 lần so với DPP-8/9



>90 lần so vớiDPP-8

Khả năng tương tác thuốc

Thấp Thấp Ức chế CYP3A4/5 Thấp

Tác động của bữa ăn

Không Không Không Không

So sánh các thuốc ức chế men DPP-4

Tác dụng ngoại ý

Số nghiên

cứu

Nguy cơ tương đối DPP-4i so với

chứng

Tỷ lệ (%) biến cố

DPP-4i ChứngHạ đường huyết 20 0.97 1.6% 1.4%Buồn nôn 10 0.89 2.7% 3.1%Nôn 6 0.69 1.3% 1.5%Tiêu chảy 7 0.80 3.8% 4.0%Đau bụng 5 0.73 2.4% 3.2%Ho 5 1.07 2.9% 2.4%Triệu chứng cúm 6 0.87 4.1% 4.7%Viêm mũi hầu 12 1.17 6.4% 6.1%

Nhiễm trùng hô hấp trên 9 0.99 6.3% 6.4%

Viêm xoang 3 0.61 2.0% 3.4%Nhiễm trùng tiểu 5 1.52 3.2% 2.4%Đau đầu 13 1.38 5.1% 3.9%

Amori RE et al. JAMA. 2007;298:194-206.

Tác dụng ngoại ý của ức chế men DPP-4

Bác sỹ John Eng và Gila monster

Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4)- Protein từ nước bọt của Gila monster

- Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài

- Nồng độ đỉnh và T1/2 ~ 2 giờ

- Cấu trúc tương đương GLP-1 ( > 50%)

- Đề kháng với DPP-4

- Gắn kết vào thụ thể GLP-1 trên tế bào β in vivo

GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

Vị trí tác dụng của DPP-4

Nội dung





Đái tháo đường týp 2 có cơ chế bệnh sinh phức tạp

, known as the triumvirate.

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

Cần kết hợp thuốc theo nhiều cơ chế khác nhau Điều trị nên nhắm vào cơ chế bệnh sinh

Tăng Đường huyết

RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose

Tiết Glucagon

Sản xuất Glucose

Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

β

Thay đổi lối sống, giảm cân, vận động thể lực

Hiệu quả ( A1c)…Hạ đường huyết…Cân nặng…………Tác dụng ngoại ý..Giá…………..……..

Khởi đầuđơn trị

Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +Kết hợphai nhóm thuốc

Nếu kết ho75o bao gồm insulin nền không giúp đạt mục tiêu A1c sau 3-6 tháng, tiến đến chiến lược sử dụng insulin tích cực hơn thường là kết hợp với một hay hai nhóm thuốc khác không phải là insulin

Các chiến lượcdùng insulintích cực Insulin (nhiều mũi tiêm trong ngày)

Nếu không đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp hai thuốc

Nếu không đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp ba thuốc

SUCaoTrung bình/caoTăngHạ ĐHThấp

TZDCaoThấpTăngPhù, suy tim Cao

DPP4iTrung bìnhThấpGiảm Tiêu hóaCao

GLP1-RATrung bìnhThấpGiảmTiêu hóaCao

InsulinCao nhấtCaoTăng cânHạ ĐHTrung bình

SU+TZD

hay DPP4ihay GLP1-RAhay Insulin

TZD+SU

hay DPP4ihay GLP1-RAhay Insulin

DPP4i+SU

hay TZDhay Insulin

GLP1-RA+SU

hay TZDHay Insulin

Insulin+ TZD

hay DPP4ihay GLP1-RA

Hiệu quả ( A1c)……Hạ đường huyết…..Cân nặng.……..….Tác dụng ngoại ý…..Giá……………………

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care & Diabetologia, 19 April 2012 [Epub ahead of print].

MetforminCaoNguy cơ thấpTrung tính/giảmTiêu hóa/toan lactatThấp

ADA/EASD Position Statement 2012

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + SU





Tiết Glucagon


Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

βMetformin + Sulfonylurea

Metformin + Sulfonylurea

Metformin + Sulfonylurea

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + TZD





Tiết Glucagon


Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

βMetformin + Glitazone

Metformin + Glitazone

Metformin + Glitazone

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + DPP-4i





Tiết Glucagon


Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

βMetformin + ức chế DPP-4

Metformin + ức chế DPP-4

Metformin +ức chế DPP-4



Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + GLP-1RA





Tiết Glucagon


Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

βMetformin + GLP-1RA

Metformin + GLP-1RA

Metformin +GLP-1RA

Metformin +GLP-1RA

Metformin +GLP-1RA

Cân nặngMetformin + GLP-1RA

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + Insulin nền





Tiết Glucagon


Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

β

Cân nặng

Metformin + Insulin nền



Metformin +Insulin nền

Metformin +Insulin nền


Cơ chế thứ chín liên quan đến incretin





Tiết Glucagon


Thu nạp Glucose

Thủy phân mỡ


Tiết Insulin

α

β

Giáng hóa GLP-1 tại thận ?

Kết luận

1.Hiệu ứng incretin giúp kiểm soát đường huyết phụ thuộc nồng độ glucose

2.Các nhóm thuốc dựa trên hiệu ứng incretin là nhóm thuốc mới với các ưu điểm như không gây hạ đường huyết và giảm cân

3.Việc kết hợp các thuốc dựa trên hiệu ứng incretin giúp cải thiện thêm cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2

XIN CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ ĐỒNG NGHIỆP

Documents

Tong Quan in Cretin