HORMON GONADOTROPIN(Biosintesis, Sekresi, Reseptor dan Mekanisme Kerja)

TUGAS MATA KULIAH

ENDOKRINOLOGI

OLEH :

RAHMADONABP. 1121228046

DOSEN PEMBIMBING :

DR. dr. H. JOSERIZAL SERUDJI, Sp.OG (K)

Dr. Hj. YUSRAWATI, Sp. OG (K)

PROGRAM MAGISTER ILMU KEBIDANANFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG2012

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan ke khadirat Allah SWT, karena berkat

karunia Nya lah penulis dapat menyelesaikan tugas makalah ini.

Adapun tujuan dari pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi salah satu

tugas dari mata kuliah Endokrinologi dengan topic Hormon Gonadotropin mencakup

biosintesis, sekresi, reseptor dan mekanisme kerjanya.

Penulis menyadari bahwa dalam pembuatan makalah ini masih jauh dari

sempurna, oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang

membangun untuk kesempurnaan di masa yang akan datang.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat khususnya bagi penulis dan umumnya

bagi pembaca. Akhir kata penulis sampaikan ucapan terima kasih.

Padang, September 2012

Penulis

ii

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR..................................................................................................... ii

DAFTAR ISI................................................................................................................. iii

BAB I PENDAHULUAN...............................................................................................4

A. Latar Belakang....................................................................................................4

B. Tujuan Penulisan................................................................................................5

1. Tujuan umum.................................................................................................5

2. Tujuan Khusus...............................................................................................5

BAB II ISI....................................................................................................................1

A. Struktur Hormon Gonadotropin..........................................................................1

B. Biosintesis Hormon Gonadotropin.....................................................................3

C. Sekresi Hormon Gonadotropin...........................................................................5

D. Reseptor dan Mekanisme Hormon Gonadotropin..............................................8

E. Mekanisme Kerja Hormon Gonadotropin.........................................................10

BAB III KESIMPULAN...............................................................................................15

DAFTAR PUSTAKA...................................................................................................16

iii

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Gonadotropin adalah hormon glikoprotein. Berdasarkan glikoprotein yang

dikandung, hormon gonadotropin, terdiri dari 2 subunit, yaitu subunit α dan

subunit β. Subunit α berfungsi sebagai struktur hormon yang terdiri dari 92

asam amino, sedangkan subunit β berfungsi sebagai hormon yang dikandung

oleh hCG, FSH dan LH dengan asam amino yang bervariasi 116 hingga 147.

Kelenjar hipofisis memproduksi dua gonadotropin , yaitu LH (luteinizing

Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting

untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia.

Sekresi FSH dan LH diatur oleh Gonadotropin releasing hormon (GnRH)

suatu neurohormon yang berfungsi sebagai hormon pelepas gonadotropin.

Sekresi FSH dan LH tergantung denyut pulsatif GnRH.

Untuk dapat menunjukkan efek kerjanya, hormon FSH dan LH yang

dilepaskan oleh GnRH harus berikatan dengan reseptor spesifiknya di sel target.

Ikatan hormon dengan reseptor ini akan mengaktifkan proses komunikasi sinyal

dan enzim-enzim dalam sel dan memulai sintesis hormon steroid di gonad yang

merupakan organ target dari gonadotropin. Hormon yang dihasilkan dapat

menyebabkan aksi umpan balik terhadap hipotalamus, hipofisis dan

gonadotropin. Aksi umpan balik ini diperantari oleh aktivin, inhibin dan folistatin.

4

Berdasarkan uraian di atas, makalah ini akan membahas mengenai hormon

gonadotropin, termasuk di dalamnya struktur hormon gonadotropin, biosintesis,

sekresi, reseptor dan mekanisme kerjanya.

B. Tujuan Penulisan

1. Tujuan umum

Memahami hormon gonadotropin

2. Tujuan Khusus

a. Memahami struktur hormon gonadotropin

b. Memahami Biosintesis hormon gonadotropin

c. Memahami sekresi hormon gonadotropin

d. Memahami reseptor hormon gonadotropin

e. Memahami mekanisme kerja hormon gonadotropin

5

BAB II

ISI

A. Struktur Hormon Gonadotropin

Gonadotropin adalah glikoprotein dengan berat molekul 30.000 dalton

dan mengandung lebih kurang 20 % karbohidrat. Karbohidrat yang

dikandungnya terdiri dari fukosa, mannosa, galaktosa, glukosamin asetil dan N-

asam neuraminik asetil.

Glikoprotein hormon yang membentuk asam sialik terdiri dari 20 residu

glikoprotein ditambah 6 unit karbohidart membentuk hCG, 5 residu glikoprotein

dengan 1 unit karbohidrat membentuk FSH dan 2 residu serta 1 unit

karbohidrat membentuk LH.

Berdasarkan glikoprotein yang dikandung, hormon gonadotropin, terdiri

dari 2 subunit, yaitu subunit α dan subunit β. Subunit α berfungsi sebagai

struktur hormon yang terdiri dari 92 asam amino, sedangkan subunit β

berfungsi sebagai hormon yang dikandung oleh hCG, FSH dan LH dengan

asam amino yang bervariasi 116 hingga 147.

Kelenjar hipofisis memproduksi dua gonadotropin , yaitu LH (luteinizing

Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat penting

untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia. Bersama denganTSH (Tyroid

Stimulating Hormone), LH dan FSH membentuk kelompok utama hormon

hipofisis anterior yang dikenal sebagai hormon glikoprotein.

1

Hormon pertumbuhan dan prolaktin membentuk kelompok kedua dari

hormon yang berhubungan secara structural sedangkan kortikotropin, lipotropin,

melanotropin dan endorphin membentuk kelompok hormon ketiga.

LH, FSH dan TSH secara structural memiliki kemiripan. Hormon tersebut

dibentuk oleh dua sub unit protein yang berbedda dan terikat secara nonkovalen

yang disebut sub unit α dan sub unit β. Gonadotropin yang spesifik pada

kehamilan, yaitu hCG (Human Chorionic Gonadotropin) merupakan glikoprotein

keempat yang dibentuk oleh rantai α dan β. Sub unit α untuk keempat hormon

ini adalah identik.

Sub unit β berbeda pada setiap hormon , sehingga memberi kekhususan

pada setiap dimer αβ. Rantai β untuk LH dan hCG merupakan yang termirip

dengan homologi sebesar 82%. Rantai samping karbohidrat untuk kedua rantai

α dan β pada LH, hCG dan FSH menambah spesifitas structural.

Rantai karbohidrat juga mempengaruhi laju bersihan metabolic hormon

glikoprotein. Efek ini paling jelas pada molekul hCG. Rantai β dari hCG

mengandung 4-polisakarida terkait O.

Suatu ‘ekor’ bermuatan gula secara dramatis memperlambat bersihan

hCG. Dengan memperpanjang waktu paruhnya, efek dari sejumlah kecil

glikoprotein dapat meningkat secara dramatis. Cirri yang sangat penting dalam

mengenali dan mempertahankan kehamilan.

2

B. Biosintesis Hormon Gonadotropin

Pengaturan fungsi gonad, yaitu gametogenesis dan steroidogenesis,

dimediasi oleh decapeptida hipotalamus gonadotropin-releasing hormone

(GnRH) dan dua gonadotropin hipofisis luteinizing hormone (LH) dan follicle-

stimulating hormone (FSH), yang disentesis dalam gonadotropin dan

dikeluarkan oleh gonadotropin.

Sejalan dengan turunan plasenta- human chorionic gonadotropin (hCG),

ketiga gonadotropin ini mengatur endokrinologi reproduksi laki-laki dan

perempuan, termasuk produksi androgen, estrogen, dan progesteron,

pematangan sperma dan sperma, ovulasi, dan pemeliharaan awal kehamilan

Hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH merupakan jenis hormon peptide

dan hidrofilik yang disintesis di reticulum endoplasma kasar yang terdapat di

berbagai sel endokrin. Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein

besar yang tidak memiliki aktivitas biologis (pra-prohormon) dan dipecah untuk

membentuk prohormon yang berukuran lebih kecil di reticulum endoplasma.

Prohormon tersebut kemudian di transfer ke asparatus golgi untuk

dikemas dalam bentuk vesikel sekretoris. Sewaktu pengemasan tersebut

berlangsung, enzim-enzim di dalam vesikel akan memecah prohormon untuk

menghasilkan hormon yang berukuran lebih kecil dan memiliki aktivitas biologis

serta fragmen- fragmen inaktif.

Vesikel tersebut disimpan dalam sitoplasma, dan banyak vesikel tersebut

diterikat dengan membran sel sampai sekresi hormon tersebut dibutuhkan.

3

Sekresi hormon dan fragmen-fragmen inaktif terjadi ketika vesikel sekretoris

menyatu dengan membran sel dan kandungan granularnya dikeluarkan ke

dalam cairan interstisial atau secara langsung ke dalam aliran darah dengan

cara eksositosis.

Pada banyak keadaan, stimulus eksositosis adalah peningkatan

konsentrasi kalsium sitosol akibat depolarisasi membran plasma. Pada keadaan

yang lain stimulasi reseptor permukaan sel endokrin menimbulkan peningkatan

siklik adenosine monofosfat (cAMP) dan aktivasi protein kinase yang memulai

terjadinya sekresi hormon. Hormon peptide seperti FSH dan LH bersifat larut air

yang memungkinkan hormon tersebut memasuki sistem sirkulasi dengan

mudah, tempat hormon tersebut di bawa ke jaringan targetnya di gonad.

4

C. Sekresi Hormon Gonadotropin

Sekresi FSH dan LH dikendalikan secara ketat selama siklus reproduksi.

Fungsi gonadotropin dimodulasi oleh factor hipotalamus, GnRH (Gonadotropin

Releasing Hormone), factor hipofisis (regulasi autokrin) dan umpan balik gonad

(steroid dan peptide reproduksi).

Terdapat berbagai cara untuk meregulasi FSH dan LH termasuk

perubahan transkripsi gen, stabilisasi mRNA, laju sintesis sub unit protein,

glikosilasi pascatranslasi dan perubahan jumlah sel penghasil gonadotropin.

Dekapeptida hipotalamus, GnRH disintesis dalam nucleus arkuatus

dimediobasal hipotalamus dan daerah preoptik di hipotalamus anterior. GnRH

disalurkan sepanjang akson-akson sel neuroendokrin khusus ini melalui

eminensia mediana hipotalamus dimana GnRH dilepaskan ke sistem darah

portal yang mendarahi hipofisis anterior.

Tidak seperti sebagian besar hormon lain, GnRH secara normal

dilepaskan secara pulsatif. Suatu “generator denyut” tampaknya terletak di

dalam hipotalamus mediobasal dan mungkin terbatas untuk neuron pengahasil

GnRH itu sendiri. Mekanisme yang menjelaskan bagaiman pelepasan GnRH

secara pulsatif dapat mengendalikan sintesis dan sekresi gonadotropin masih

belum dimengerti. Telah diketahui oleh frekuensi denyut GnRH paling cepat

pada fase folikuler, sedikit lebih lambat pada fase luteal awal dan paling lambat

pada fase luteal lanjut dari siklus menstruasi wanita. Secara umum, frekuensi

5

denyut yang cepat membantu sekresi LH dan frekuensi denyut yang lambat

membantu sekresi FSH.

Denyut lambat pada fase luteal lanjut meningkatkan kadar FSH yang

penting untuk memulai siklus menstruasi selanjutnya. Hubungan antara

frekuensi denyut dengan sekresi LH dan FSH tampaknya terjadi pada pria dan

wanita. Pelepasan GnRH secara terus-menerus menghambat fungsi

gonadotropin.

Inhibin dan aktivin merupakan peptide yang sangat berhubungan dan

diproduksi oleh ovarium, testis, kelenjar hipofisis, dan plasenta yang

mempengaruhi fungsi gonadotropin. Sesuai namanya, inhibin menurunkan

fungsi gonadotropin, sedangkan aktivin menstimulasinya.

Inhibin dan aktivin merupakan peptide dan yang berhubungan erat dan

terbentuk dari sub unit α dan β yang umum. Inhibin dibentuk oleh satu subunit β

yang sangat homolog untuk membentuk inhibin A (αβA) atau inhibin B (αβB).

Aktivin terbentuk dari tiga kombinasi dari subunit β: Aktivin A (βAβA), aktivin AB

(βAβB) dan aktivin B (βBβB).

Aktivin merupakan anggota dari TGF-β (Transforming Growth Factor β)

yang merupakan superfamili dari factor pertumbuhan dan factor diferensiasi

yang meliputi TGF-β, MIS (Mullerian - Inhibiting Substance), dan protein

morfogenik tulang.(BMP)

Folistatin secara structural tidak berhubungan dengan inhibin maupun

aktivin. Folistatin merupakan peptide hipofisis yang sangat terglikosilasi dan

6

menghambat fungsi gonadotropin namun potensinya hanya sepertiga fungsi

inhibin. Ketiga peptide ini memiliki pengaruh utama dalam ekspresi gen FSH-β.

Dari peptide-peptida ini, inhibin nampaknya regulator biologis yang paling

penting pada gen FSH yang secara langsung menekan aktivitas FSH.

Kedua peptide lain nampaknya bekerja pada sel-sel hipofisis melaui

second messenger yang dilepaskan secara local atau peptide autokrin. Aktivin B

menstimulasi pelepasan FSH. Aktivin juga memiliki efek langsung pada gonad

dengan meningkatkan aktivitas enzim aromatase di dalam ovarium dan

menstimulasi proliferasi spermatogonium dalam testis.

Steroid gonad menggunakan control umpan balik negative pada sintesis

dan sekresi FSH dan LH. Reseptor estrogen, androgen dan progesterone

terdapat pada sel-sel gonadotropin di hipofisis dan beberapa neuron di

hipotalamus. Di hipofisis, steroid gonad tampaknya mempengaruhi laju

transkripsi pada pengkodean gen FSH-β dan LH-β, dan subunit α yang umum.

Walaupun terdapat bukti bahwa steroid dapat bekerja pada tingkat generator

denyut di hipotalamus, namun reseptor hormon steroid gonad sepertinya tidak

terdapat pada sel-sel yang mengandung GnRH di nucleus arkuatus.

Terdapat satu pengecualian penting untuk efek inhibisi steroid gonad

pada fungsi gonadotropin. Dalam situasi tertentu estrogen menggunakan umpan

balik positif pada sekresi gonadotropin. Hal ini penting untuk menghasilkan

lonjakan LH pada pertengahan siklus wanita dan membutuhkan peningkatan

terus-menerus (> 48 jam) estradiol yang bersikulasi.

7

Stimulasi yang diinduksi oleh estrogen melibatkan ekspresi gen

gonadotropin di hipofisis dan frekuensi denyut GnRH di hipotalamus..

D. Reseptor Hormon Gonadotropin

Reseptor untuk hormon glikoprotein terdapat pada membran plasma sel

targetnya di gonad. Terdapat reseptor FSH dan LH yang berbeda. Reseptor LH

juga mengikat molekul hCG yang berhubungan erat. Walaupun reseptor ini

normalnya terdapat dalam konsentrasi yang sangat rendah pada permukaan sel

namun reseptor ini memiliki spesifitas dan afinitas yang tinggi untuk ligan-

ligannya.

Interaksi antara dimer glikoprotein dan reseptor menyebabkan perubahan

konfirmasi dalam reseptor. Hal ini kemudian mengaktivasi membran yang

berhubungan dengan G-protein-coupled signaling system. Bagian lain yang

8

penting dari kelompok reseptor yang berikatan dengan protein G meliputi

reseptor untuk GnRH dan reseptor untuk senyawa-senyawa α-adregenik, β-

adregenik dan dopamigernik.

Didalam superfamili reseptor, ini terikatnya reseptor merupakan peristiwa

yang berbeda dengan aktivasi reseptor dan penyampaian sinyal intraseluler

yang mengalir. Proses ini mungkin memiliki pengaruh yang berbeda akibat

adanya suatu penyakit

Protein G merupakan bagian dari protein yang berikatan dengan guanosin

trifosfat (GTP) yang mengaktivasi adenilat siklase dan meningkatkan produksi

cAMP intraseluler. Perubahan konformasi yang diinduksi oleh pengikatan

gonadotropin ke reseptoryang berpasangan dengan protein G pada permukaan

sel menyebabkan pergantian tempat subunit intraseluler protein G dengan GTP.

Subunit protein G (GSα) yang terdisosiasi kemudian mengaktifkan adenilat

siklase untuk memproduksi cAMP. Peningkatan cAMP mengaktivasi jalur

protein kinase A intraseluler yang kemudian memodulasi fungsi beberapa

9

proses sel oleh fosforilasi protein. Pada ovarium dan testis, peningkatan cAMP

berperan dalam steroidogenesis dan gametogenesis gonad.

Walaupun jalur cAMP merupakan mediator utama untuk aktivitas reseptor

FSH dan LH namun aktivasi sistem protein kinase C juga dapat terjadi. Hal ini

meliputi aktivasi sub unit protein G yang berbeda yaitu Gq oleh LH/HCG yang

terikat dengan reseptor LH Gq kemudian mengaktivasi fosfolipase C yang

mencerna membran lipid memproduksi dua messenger intraseluler 1,2/diasil

gliserol (dDAG) dan inositol trifosfat (INSP3).

DAG mengaktivasi protein kinase C sementara INSP3 melepaskan

kalsium dari reticulum endoplasma ke ruang intrasel. Selain mengaktivasi

proses penyampaian sinyal intraselluler spesifik pengikatan gonaditropin ke

reseptornya juga memulai fungsi regulasi yang disebut desensitisasi.

Desentisasi menurunkan respon suatu sel terhadap stimulasi yang terus

berlangsung. Pada fase pertama desentisasi reseptor gonadotropin menjadi

terlepas dari aktivitasnya sehingga tidak lagi mengaktivasi adenilat siklase.

Pada tahap kedua desensitisasi yang lebih lambat laju degradasi reseptor

meningkat. Proses yang terakhir ini disebut down regulation.

E. Mekanisme Kerja Hormon Gonadotropin

Langkah pertama kerja suatu hormon adalah pengikatan hormon pada

reseptor spesifik di sel target. Sel yang tidak mempunyai reseptor terhadap

hormon tersebut tidak akan berespons. Reseptor LH dan FSH terdapat didalam

10

membran plasma sel granulose dalam sel ovarium dan sel sertoli di testis. Sel

teka ovarium dan sel leydig testis hanya menampakkan reseptor LH selain

mengatur streidogenesis dan gametogenesis, gonadotropin juga mengatur

ekspresi reseptornya sendiri.

Dengan sifat yang tergantung-dosis. FSH juga menginduksi pembentukan

reseptor LH/HCG dalam sel-sel granulose dan sertoli. Perubahan hormonal

dengan urutan yang jelas sangat penting untuk perkembangan normal folikel

dan ovulasi dlam ovarium. Inisiasi pertumbuhan folikel terjadi secara dependen

dari stimulasi gonadotropin akan tetapi folikel ini akan mengalami atresia

dengan cepat bila tidak terdapat gonadotropin.

Karena sel teka kekurangan reseptor FSH maka sel ini hanya merespon

terhadap LH. LH meningkatkan produksi prekurson androgen didalam sel teka.

FSH menyebabkan proliferasi sel granulose disekitar folikel yang berkembang

dan biosintesis estrogen oleh sel ini. FSH menginduksi enzim aromatase dalam

sel granulose.

11

Aromatase mengubah androgen yang diproduksi dalam teka menjadi

estrogen dalam sel granulose. FSH juga meningkatkan produksi inhibin oleh sel

granulose sebelum ovulasi. Setelah terjadi ovulasi sel teka di sekeliling folikel

ovarium yang pecah diubah menjadi korpus luteum. Korpus luteum merespon

stimulasi LH dengan memproduksi Progesteron. LH meningatkan ambilan

kolesterol LDL (low density lipoprotein) oleh sel korpus luteum melalui induksi

reseptor LDL.

Hal ini secara simultan menyebabkan konversi LDL menjadi progesterone

dengan menginduksi dua kompleks enzim dengan laju terbatas yang penting

untuk sintesis progesterone: P450cc dan 3β-hidoksi steroid dehidrogenase.

Pemeliharaan produksi steroid oleh korpus luteum bersifat tergantung LH akan

tetapi lama hidup 14 hari yang pasti dari korpus luteum tampaknya tidak

berhubungan dengan penurunan stimulasi LH. Factor yang bertanggung jawab

pada kematian korpus luteum tidak diketahui. Seiring dengan semakin

berkurangnya fungsi korpus luteum saat mendekati akhir siklus sintesis inhibin,

estrogen, dan progesterone menurun dan produksi FSH oleh hipofisis

meningkat. Gelombang produksi FSH yang berikut ini menyelamatkan folikel

yang berkembang dari atresia.

12

Pada pria FSH menstimulasi spermatogenesis dalam epitel seminiferus

dan produksi protein terikat-androgen, aromatase dan inhibin oleh sel sertoli.

Inhibin ini menggunakan umpan balik negative, sekresi FSH oleh hipofisis. LH

menstimulasi produksi testosterone oleh sel leydig. Testosterone meningkatkan

maskulinisasi pada lokasi target perifer setelah dikonversi menjadi metaboliknya

yang lebih poten yaitu dehidrotestosteron atau DHT.

13

14

BAB III

KESIMPULAN

Gonadotropin adalah hormon glikoprotein. Dua hormon gonadotropin yaitu LH

(luteinizing Hormone ) dan FSH (Follicle Stimulating Hormone). Keduanya sangat

penting untuk fungsi gonad dan reproduksi manusia.

Hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH merupakan jenis hormon peptide dan

hidrofilik yang disintesis di reticulum endoplasma kasar yang terdapat di berbagai sel

endokrin. Hormon gonadotropik tersebut disintesis sebagai protein besar dan

dipecah untuk membentuk prohormon yang lebih kecil di reticulum endoplasma,

kemudian di transfer ke asparatus golgi untuk dikemas dalam bentuk vesikel

sekretoris. Vesikel tersebut disimpan dalam sitoplasma, sampai sekresi hormon

tersebut dibutuhkan.

Sekresi FSH dan LH diatur oleh Gonadotropin releasing hormon (GnRH) suatu

neurohormon yang berfungsi sebagai hormon pelepas gonadotropin. Sekresi FSH

dan LH tergantung denyut pulsatif GnRH.

Untuk dapat menunjukkan efek kerjanya, hormon FSH dan LH yang dilepaskan

oleh GnRH harus berikatan dengan reseptor spesifiknya di sel target. Reseptor LH

dan FSH terdapat didalam membran plasma sel granulose dalam sel ovarium dan sel

sertoli di testis. Ikatan hormon dengan reseptor ini akan mengaktifkan proses

komunikasi sinyal dan enzim-enzim dalam sel dan memulai sintesis hormon steroid di

gonad yang merupakan organ target dari gonadotropin

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Speroff, L, Glass, R.H, Nathan, G.K. 1999. Clinical Gynecologic Endocrinology

and Infertility. 6th edition. UK. Lipincott & Wilkins.

2. Melmed, S, et al. 2011. William Textbook of Endocrinology. 12th edition.

Philadelphia, USA. Elsevier

3. Yen, S and Jaffe, R. 2009. Reproductive Endocinology. 6Th edition.

Philadelphia, USA. Saunders, Elsevier.

4. Alvero, R and Schlaff, W. 2007. Reproductive Endocrinology and Infertility 1st

edition. Philadelphia, USA. Mosby, Elsevier.

5. Melmed, S and Conn, M. 2005. Endocrinology. Basic and Clinical Principles.

2nd edition. New Jersey. Humania press.

6. Greenstein, B dan Wood, D.2010. At a Glance. Sistim Endokrin. Jakarta. EMS

7. Guyton dan Hall. 2008. Buku Ajar Fisisologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta.

EGC

8. Sherwood, L. 2012. Fisiologi Manusia. Dari Sel ke Sistem, Edisi 6. Jakarta.

EGC

16