Tossicità cutanea da anti-BRAF - NICSO - Net€¦ · composto da oncologo, dermatologo, patologo con esperienza specifica in patologie dermoinfiammatorie e dermoneoplastiche1 A seconda

Tossicità cutanea da anti-BRAF

Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni

U.O. DermatologiaAsl 6 Livorno

Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013

Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento*1,2

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Patologie del sistema nervoso

Analisi

Studio di fase III(pazienti non precedentemente trattati)

(BRIM3)

Studio di fase II(pazienti

precedentemente trattati) (BRIM2)

Vemurafenib (n=336) Dacarbazina (n=282) Vemurafenib (n=132)

Grado Grado

EA Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Tutti (%) 3 (%) 4 (%)

Rash 36 8 - 1 0 - 52 7 -

Reazione di fotosensibilità 30 - - 4 - - 52 3 -

Alopecia 35 - - 2 - - 36 - -

Prurito 22 1 - 1 0 - 29 2 -

Ipercheratosi 20 1 - 0 0 - - - -

Rash maculopapulare 9 - - <1 - - - - -

Artralgia 49 3 - 3 <1 - 59 6 -

Mialgia 12 - - 1 - - - - -


Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento*1,2

Fatigue 33 2 - 31 2 - 42 2 -

Edema periferico 15 - - 5 - - - - -

Piressia 18 - - 9 - - - - -

Nausea 30 1 - 41 2 - 23 2 -

Diarrea 25 <1 - 12 <1 - - - -

Vomito 15 1 - 24 1 - - - -

Mal di testa 21 <1 - 9 0 - - - -

Papilloma cutaneo 18 - - 0 - - 29 - -

cuSCC§# 20 18 - <1 <1 - 26 26 -

Aumento enzimi epatici - - - - - - 17 6 3

Riduzione dell’appetito 16 - - 7 - - - - -

*EA riportati secondo classificazione MedDra e punteggio di gravità secondo NCI-CTC-AE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.0 per la valutazione della tossicità; §Include sia cuSCC della cute che cheratoacantoma; #Tutti i cuSCC sono risultati di grado 3 secondo istruzioni degli investigatori e non si è reso necessario alcun aggiustamento/interruzione di dose.

Estrapolazione dati ed elaborazione grafica da Tabella Suppl. A e Tabella 2 Rif. 1 e da Tabella 2 Rif. 2


Eventi avversi correlati al farmaco

1

†

Evento avverso Qualsiasi grado Grado 3 Grado 4

Numero (%)

Totale 130 (98) 79 (60) 5 (4)*

Artralgia 78 (59) 8 (6) -

Rash 69 (52) 9 (7) -

Reazione di fotosensibilità 69 (52) 4 (3) -

Fatigue 56 (42) 2 (2) -

Alopecia 48 (36) - -

Prurito 38 (29) 3 (2) -

Papilloma cutaneo 38 (29) - -

cuSCC o cheratoacantoma† 34 (26) 34 (26) -

Nausea 30 (23) 2 (2) -

Aumento enzimi epatici 23 (17) 8 (6)‡ 4 (3)§

Neuropatia periferica 13 (10) 1 (1) -

Eritrodisestesia palmo-plantare 13 (10) 2 (2) -

Paralisi facciale 3 (2) 1 (1) -

Iperuricemia 3 (2) - 1 (1)

Occlusione vena retinica 1 (1) 1 (1)§ -

Delirium 1 (1) 1 (1)§ -

Gli eventi avversi più comuni riportati nei pazienti trattati con Zelboraf® sono stati:

Studio BRIM31

artralgia

rash

fotosensibilità

cheratoacantoma o carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

fatigue

alopecia

nausea

diarrea

Studio BRIM22

artralgia

rash

fotosensibilità

fatigue

alopecia

1. 2.


Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Incidenza

È uno degli eventi segnalato molto comunemente in corso di trattamento con Zelboraf® 1

L’incidenza, all’interno di studi clinici, è stata di circa il 20%1

Normalmente aveva luogo in una fase precoce del trattamento, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 7 o 8 settimane1

Dei pazienti che hanno sviluppato cuSCC, circa il 33% ha sviluppato >1 manifestazione con un tempo mediano tra le manifestazioni pari a 6 settimane1

Caratteristiche

La maggioranza delle lesioni asportate esaminate da un laboratorio dermopatologico centrale indipendente

e stata classificata come SCC-sottotipo cheratoacantoma o con elementi misti-cheratoacantoma (52%) 1

Studio BRIM3 (incidenza)2

12% - grado 3


26% - grado 3

– - grado 4

1. ®.2. 3.



Prima del trattamento1

Effettuare una valutazione dermatologica su tutti i pazienti

Durante il trattamento1

Effettuare monitoraggio secondo routine ogni mese

Dopo il trattamento1

Effettuare monitoraggio fino a 6 mesi successivi alla sospensione della

terapia fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica

Ogni eventuale lesione cutanea sospetta:1

- deve essere asportata

- sottoposta a valutazione dermatopatologica

- trattata secondo gli standard di assistenza in vigore a livello locale

Monitoraggio

I pazienti devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui dovessero verificarsi alterazioni cutanee 1

1. ®.


In caso di carcinoma cutaneo a cellule squamose quale strategia terapeutica applica?

Mantengo la stessa dose di Zelboraf®

Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE

Interrompo il trattamento con Zelboraf®

Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013 Cod. AG201307300138DER


Gestione - Di norma i casi di cuSCC sono stati gestiti mediante semplice asportazione1

- Nei pazienti che sviluppano cuSCC si raccomanda di continuare il trattamento senza correzione

della dose1

1. ®.


Fotosensibilità

Incidenza

È stata segnalata fotosensibilità da lieve a grave nei pazienti a cui è stato somministrato Zelboraf® negli

studi clinici1

È uno degli eventi più comuni (≥30%) osservati in pazienti trattati con Zelboraf®1

Può essere scatenata da differenti tipi di fotoesposizione in aggiunta alla luce solare4,5

Aumento della sensibilità della cute alla luce6

Caratteristiche


12% - grado 2 o grado 3


3% - grado 3

– - grado 4

1. ®.

3. 4.

6.

Fotosensibilità

Monitoraggio Secondo la CTCAE classificato di:1

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

Eritema indolore che ricopre <10% della superficie corporea

Eritema doloroso che ricopre il 10%-30% della superficie corporea

Eritema che ricopre >30% della superficie corporea ed eritema con vesciche

Fotosensibilità

Indicata terapia orale con corticosteroidi

Indicato controllo del dolore (oppiacei o FANS)

Conseguenze potenzialmente letali

È indicato intervento medico urgente

Decesso

Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile2

Elaborazione grafica da Rif. 1

1. 2. ®.


Fotosensibilità

Gestione Durante la terapia con Zelboraf®

A tutti i pazienti deve essere consigliato di:1

- evitare l’esposizione al sole

- indossare indumenti protettivi

- utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro gli ultravioletti A (UVA) /ultravioletti B (UVB)

- utilizzare burro di cacao per le labbra (fattore di protezione ≥ 30) quando si trovano all’aperto, per proteggersi

dalle scottature solari

Per fotosensibilità di grado 2 (intollerabile) o maggiore, si consiglia di apportare modifiche della dose1

Modifica della dose

1. ®.


In caso di fotosensibilità quale strategia terapeutica applica?




Fotosensibilità

Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso1

1. ®.

Depositato presso AIF

Rash

Incidenza

È uno degli eventi più comuni di qualsiasi grado osservati in pazienti trattati con Zelboraf® 1


10% - grado 2

8% - grado 3


7% - grado 3

– - grado 4

- Si sviluppa su viso/collo, tronco e arti

- Risulta dose-dipendente

- Si evidenzia entro le 2 settimane di terapia

- Presenta diversi aspetti clinici (maculare, maculopapulare, papulare, papulopostulare) anche se la

forma più frequente è il rash eritematoso maculopapulare

Caratteristiche3

2. 3.

Rash

Monitoraggio Secondo la CTCAE classificato di:1

Rash maculopapulare

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5


Macule/papule che ricoprono <10% della superficie corporea con o senza sintomi (prurito, bruciore, senso di tensione)

Macule/pauple che ricoprono 10%-30% della superficie corporea con o senza sintomi (prurito, bruciore, senso di tensione)

Limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona

Macule/pauple che ricoprono >30% della superficie corporea con o senza sintomi associati

Limitazione delle attività quotidiane di cura della persona

- -

Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile2


1.

®.

Rash

Gestione È necessario avvalersi della collaborazione di un team multidisciplinare

composto da oncologo, dermatologo, patologo con esperienza specifica in

patologie dermoinfiammatorie e dermoneoplastiche1

A seconda del Grado CTCAE modificare la dose raccomandata2


Rif. 1

1. 2. ®.


In caso di rash quale strategia terapeutica applica?




Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso1

Rash


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1. ®.

Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia

InfiammazionePrurito

Da lieve a moderata spesso accompagnata da xerosi e desquamazione

Trattamenti topici: medicazioni umettate, emollienti, creme antiprurito (capsaicina), steroidi a bassa-intermedia potenza (grado 1)Abbinare antistaminici H1 orale (grado 2)Abbinare corticosteroidi orali (prednisone 0,5-1 mg/kg/die) (grado 3)

Fotosensibilità Eritema e vescicole dolorose (quest’ultime non sempre presenti) sulle zone esposte al soleEventi descritti solo durante il tratta-mento con vemurafenib

Consigli: evitare l’esposizione al sole, utilizzare protezione solare ad ampio spettro di protezione con SPF 50+; indossare indumenti di protezione UVFarmaci topici: medicazioni umettate, emollienti, prodotti per la cura della pelle delicata, (grado 1), steroidi a bassa-intermedia potenzaAbbinare antistaminici H1 orali e/o corticosteroidi (prednisone 0,5-1 mg/kg/die), FANS o oppioidi (codeina) per il dolore (grado 2/3)

Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I


Eritema (1) sparso o diffuso Creme idratanti, derivati imidazolici topici e steroidi topiciAntistaminici H1 orali Prodotti per la cura della pelle delicata

(2) indolore che ricopre <10%/10-30%/> 30% della superficie corporea

Modificare la dose del trattamento con inibitore BRAF in corso in caso di eritema intollerabile di grado ≥2In caso di eritema di grado ≥3 si raccomanda l’uso di corticosteroidi e trattamenti per il controllo del dolore

Pannicolite Dolorosa, da eritematosa a livida, con noduli sottocutanei, spesso accompagnata da febbre, brividi e/o artralgia

Considerare un trattamento con steroidi orali: prednisolone 0,5-1 mg/kg od per 7 giorni, poi ridurre gradualmente



Rash cutaneo Maculare, maculopapulare, papulare e cheratosi-simili ad eruzioni cutaneeEruzioni cutanee e rash papulo-pustoloso Localizzazione: viso/collo, tronco ed arti

Considerare un’interruzione temporanea dell’inibitore BRAF Maculopapulare, papulare e cheratosi-simili ad eruzioni cutanee: corticosteroidi topici (steroidi ad alta potenza, come clobetasol propionato) e orali (prednisone per os 1-1,5 mg/kg/die), antistaminici H1 orali, emollienti e prodotti per la cura della pelle delicataRash papulo-pustoloso: antibiotici topici (clindamicina, eritromicina) e sistemici (tetracicline), steroidi orali, antistaminici H1 orali, emollienti e prodotti per la cura della pelle delicata

Alopecia e anomalie ai capelli Perdita di capelli reversibile, senza cicatrici con diradamento diffuso del cuoio capelluto e dei peli sul corpo, spesso accompagnata da arricciamento

Indossare copricapi, trattamento con minoxidil soluzione al 2%, tid fino a 3-6 mesi dopo l’interruzione della terapia

Condizioni ipercheratosiche/infiammatorie Ipercheratosi (HSFR-correlato)

Ispessimento della pelle a causa di ipercheratosi, pelle simile calli

Creme a base di urea a concentrazione del 20-30%; evitare l’attrito Non modificare la dose dell’inibitore BRAF, se tollerata


Grazie per l'attenzione

Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni

U.O. DermatologiaAsl 6 Livorno

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