TOSSICOLOGIA OCULARE

derivati dellectoderma superficiale: 1. epitelio corneale 2. congiuntiva

derivati del mesoderma: 1. coroide 2. iride 3. stroma del corpo ciliare

Locchio contiene vero tessuto nervoso : 1. strato retinico interno 2. nervo ottico

modificazione altamente specifica e sensibile alla luce del tessuto nervoso: fotorecettori

Contiene un piccolo ed esclusivo sistema di fluido cerebrospinale: sistema dellumor acqueo

Cornea, congiuntiva e tessuti confinanti sono porzioni direttamente esposte agli insulti esterni

CORNEA TRASPARENZA una cicatrice o la neovascolarizzazione possono distruggere completamente la funzionalit

STRATI DI CONFINE: 1. Epitelio 2. Endotelio -inoltre sostanze chimiche specifiche in concentrazione significativa: proteine lenticolari organo-specifiche - almeno 4 pigmenti fotosensibili - accettore di elettroni melanina

AGENTI CHE POSSONO CAUSARE TOSSICITA CORNEALE acidi basi detergenti solventi organici farmaci ( chinacrina, clorochina, clorpromazina )

AGENTI ESTERNI ( per contatto )

SOSTANZE SOMMINISTRATE INTERNAMENTE

Gli acidi e gli alcali possono danneggiare rapidamente la cornea Lestensione del danno va da : distruzione tessutale limitata e superficiale (guarigione senza reliquati) opacit corneali perforazioni

1.

2. 3.

1. 2.

Le causticazioni da acidi sono correlate al basso valore del pH allaffinit dellanione per il tessuto corneale (capacit di combinarsi con le proteine)

In passato si riteneva che il grado del danno rilevato poco dopo unustione da acido fosse un indicatore accurato del danno finale

ACIDO SOLFOROSO CONCENTRATO - Leffetto deidratante e lelevata temperatura che si sviluppa nellidratazione aumentano la capacit di determinare causticazione severa - affinit dellanione per il tassuto corneale

Soluzioni tamponate di Ac. picrico tungstico tannico inducono lesioni significative nellocchio di coniglio (non sostanziali differenze in un range di pH da 1.5 a 9 )

ACIDO IDROCLORIDRICO - danni severi a pH=1 - virtualmente senza effetti a pH= 3 o > 3

In generale le causticazioni da acidi risultano meno gravi di quelle da alcali

penetrazione intraoculare ostacolata per precipitazione delle proteine tissutali

1. 2.

Gli effetti degli alcali,di solito, si manifestano pi lentamente e sono pi gravi di quelli causati da acidi: effetto caustico diretto pH (grado di alcalinit) Gli alcali penetrano facilmente attraverso la cornea e la camera anteriore si combinano con i mucopolisaccaridi stromali ed i lipidi di membrana delle cellule denaturandoli con conseguente rammollimento tissutale Presenza di alcali in molte abitazioni Lesioni dovute ad - ammoniaca - NaOH ( smacchiatori a secco)

ANIDRIDE SOLFOROSA In passato SO2 usata come refrigerante ha indotto danni oculari non rari 1. il liquido anidro si combina con lH2O e forma H2SO3 2. liposolubile e quindi penetra nellumor acqueo e si idrolizza causando : - Cheratite profonda - Irite TRATTAMENTO -Lavaggio rapido ( con grandi quantit di acqua) a. riduzione concentrazione b. rimozione meccanicaIl lavaggio dovrebbe iniziare il pi precocemente e il pi vicino possibile al luogo dellincidente - Uso del lavaggio anche con H2SO4 concentrato

USTIONI DA CALCE 1 - assorbimento H2O idrossido di calcio liberazione di calore 2 - reazione con proteine e umidit composti inumiditi difficilmente rimuovibili

Questi aggregati sindividuano profondamente e fungono da riserva Ca(OH)2 per lunghi periodi di tempo

1.2.

3.

TRATTAMENTO SPECIFICO Rapida irrigazione Sbrigliamento e toilette congiuntivale ( allontanamento fisico delle particelle visibili) Uso di agenti chelanti (EDTA) - per rimuovere la parte restante del materiale generante Ca(OH)2-

AMMONIACA: lo ione ammonio penetra pi rapidamente degli altri alcali LNH3 rilevabile nella camera anteriore 15 sec. dopo esposizione a NH4OH concentrato l UVEITE pu essere una manifestazione precoce nelle causticazioni da NH3EFFETTO: 1. Liposolubilit NH3 2. rapida diffusione e capacit di NH4OH di ledere lepitelio corneale

EFFETTI IMPORTANTI DEGLI ALCALI A LUNGO TERMINE . opacificazione .vascolarizzazione .ulcerazione (perforazione)

Es. Causticazioni modeste al momento della lesione possono evolverere in:

1. NaOH 20 N per 30 sec + lavaggio

segni per settimane ma che in genere regrediscono senza reliquati - opacificazione precoce e severa - marcata vascolarizzione a 3 mesi - reliquati: leucomi, pigmentazioni e neovasi ( dopo 10 mesi) alterazioni drammatiche della cornea e dei tessuti circostanti

2. NaOH 20 N per 3 min + lavaggio

3. NaOH 20 N per > 3 min + lavaggio

- OPACIFICAZIONE COMPLETA - INFILTRAZIONE PURULENTA (in 7/10 giorni )con ulcerazione e perforazione

MECCANISMI ALLA BASE DEGLI EFFETTI TARDIVI DEGLI ALCANI SULLOCCHIO1.

2.

3.

Ritardata riparazione epiteliale dopo severe causticazioni stromali Rapido e prolungato aumento della pressione intraoculare (rilascio di prostaglandine, PGs) Rilascio enzimi litici (collagenasi) da parte di leucociti PMN ( attratti presumibilmente da PGs al sito stesso

La concentrazione di Ac. ascorbico nellumor acqueo cade al 30% del suo valore ottimale nelle ustioni da alcani

IPOTESI - la riduzione di ascorbato sembra essere importante per linibizione della formazione di collagene e per il processo riparatorio (SCORBUTO localizzato al tessuto corneale) - azione come scavenger radicale superossido

1. DOLORE AL CONTATTO: trauma terminazioni nervose corneali (per alcuni anche ustione termica)2. PERDITA LUCENTEZZA CORNEALE: perdita disseminata di cellule epiteliali (da dissoluzione lipidica a livello cellulare)

SOLVENTI ORGANICI 1-Dolore al contatto

Etanolo Acetone Etere etilico Esano Benzolo Toluene

Capacit di dissolvere i grassi

2- Perdita lucentezza corneale

Azione del citrato al 10% Azione steroidi antiinfiammatori nella terapia delle ustioni da alcali Inibitori collagenasi FANS

FARMACI

Raramente possono influire selettivamente sulla cornea se somministrati sistematicamente CHINACRINA: edema corneale (100 mg/die) come dose profilattica CLOROCHINA: pu ledere la cornea dopo somministrazione orale Depositi corneali lineari sub-epiteliali (reversibili)

-la CHERATOPATIA si osserva in pazienti che ricevono da 250 a 500 mg/kg per lartrite reumatoide o per il lupus sistemico SINTOMI: - intolleranza alla luce intensa - visione di aloni attorno alle sorgenti luminose - scomparsa degli effetti alla sospensione del farmaco

o

o

o

CLORPROMAZINA: depositi sullendotelio corneale e sulla capsula lenticolare in pazienti che per almeno 3 anni hanno ricevuto dosi di 500 mg/die Frazione di clorpromazina che precipita a livello dellu. acqueo e si deposita sulle superfici con cui esso viene a contatto Frazione depositata sullepitelio corneale (il composto esce dallo stato di dissoluzione a livello delle lacrime) -AMIODARONE (non c deterioramento della vista) - TAMOXIFENE

DETERGENTI Si tratta di prodotti di largo uso sia domestico che industriale Es. Agenti emulsificanti idratanti antischiuma solubilizzanti effetto di riduzione della tensione superficiale per la presenza di : - una porzione non polare ( spesso una lunga catena alifatica) cationica - una porzione polare anionica non-ionica

Curiosamente non sembra esservi relazione tra leffetto sulla tensione superficiale e lentit del danno oculare In generale i detergenti cationici sono pi lesivi di quelli anionici ed entrambi pi lesivi dei nonionici

LACRIMOGENI E SMOG Numerose sostanze chimicamente attive sono capaci di stimolare le terminazioni sensitive corneali e causare lacrimazione riflesssa es. alfa-cloroacetofenone Generalmente, a concentrazioni soglia, non c danno tessutale dopo leffetto iniziale A concentrazioni elevate anche ustioni con perdita dellepitelio corneale MECCANISMO DAZIONE: inibizione enzimi sulfidrilici (reagenti sulfidrilici,come lo iodoacetato, non sono lacrimogeni)

-

SMOG : un misto di gas industriali e nebbia Questo termine pi di frequente attribuito ai prodotti della reazione fotochimica

INTERAZIONE GAS DI SCARICO AUTO

RADIAZIONI U.V. SOLE

- Lo smog fotochimico un problema di estrema importanza in tutte le aree metropolitane

Sostanze formate da ossigeno attivato dalle radiazioni U.V. con gli ossidi di azoto e le olefine, gli idrocarburi aromatici e forse quelli alifatici dei gas di scarico delle auto Tra questi prodotti il principale componente identificato la classe dei perossiacil nitrati Questi prodotti che si accumulano in particolari condizioni metereologiche, risultano tossici soprattutto per il tratto respiratorio Inoltre, anche a basse concentrazioni irritano le terminazioni sensitive corneali, causando lacrimazione riflessa

TOSSICITA SCLERA : -presenta la peculiarit di poter essere considerata ,al fine pratico, inesistente -la sclera raggiunta dopo la cornea PRACTOLOLO: malattia cicatriziale delle palpebre -in sporadici casi . atrofia ghiandolare lacrimale . ulcerazioni corneale

-alterazioni immunlogiche

PALPEBRE e APPARATO LACRIMALE

In generale sono interessate nella pigmentazione da metalli pesanti Modifiche anche del drenaggio delle lacrime

possibile ostruzione del sistema(EPIFORA) A volte anche il solo interessamento della palpebra inferiore Il farmaco FURMETHIDE (furfuril trimetil ammonio ioduro)

IRIDE, UMOR ACQUEO e CORPO CILIARE

A causa della sua vicinanza alla cornea liride risulta ancora piuttosto vulnerabile agli agenti fisici e chimici esterni SIMPATICA Doppia innervazione (m.dilatatore pupillare) PARASIMPATICA (m.sfintere pupillare) Inoltre il diametro pupillare pu essere modificato anche agendo sul SNC tramite farmaci quali la morfina e gli anestetici generali La pupilla pertanto un eccellente indicatore di attivit autonomica di farmaci e veleni somministrati topicamente o sistematicamente

1.

2.

Anche in assenza di luce la morfina causa una piccola costrizione pupillare residua per azione diretta sul centro costrittore pupillare o sul m. sfintere Ogni effetto farmacologico nellanimale in stato di veglia si somma algebricamente con i riflessi di origine centrale come: dilatazione simpatica nel riflesso dallarme costrizione pupillare fissando un oggetto vicino

EFFETTI CENTRALI Azioni pupillari da morfina -la miosi sembra dovuta al rinforzo centrale del riflesso fotomotore fisiologico ( la miosi infatti abolita dalla sezione chirurgica del nervo ottico) -il riflesso consensuale nellocchio con il nervo ottico sezionato stimolando con la luce locchio intatto anche esaltato dalla somministrazione sistemica di morfina

CAPACITA DI ACCUMULO DI FENOTIAZINE

1) 2)

Perdita posteriore lenta e modesta di cellule dellepitelio pigmentato I granuli di pigmento liberati si accumulano sullendotelio corneale e sulla capsula della lente

Incorporazione

Effetti della CLORPROMAZINA sul segmento anteriore

REAZIONI INFIAMMATORIE DELLIRIDE

La struttura altamente vascolarizzata delliride risulta molto sensibile ai traumi fisici e chimici

AUMENTO PERMEABILITA VASALE: 1) Liberazione proteine nellumor acqueo 2) Ingresso leucociti Metaplasia blocco deflusso nellumor acqueo fibroblastica

u. acqueo

Alterazioni di tipo infiammatorio delliride possono bloccare il drenaggio del fluido ed innalzare la pressione intraoculare Quando tale pressione eccede il limite di 28-30 mmHg si determina danno ischemico a carico delle fibre del nervo ottico nel tratto prima della fuoriuscita dallocchio, attraverso la lamina cribrosa

Gravi danni delliride causano liberazione di melanina nellumor acqueo da parte dellepitelio fortemente pigmentato che ricopre la superficie posteriore delliride

Contributo blocco deflusso u. acqueo

ipertono oculare secondario

Tutte le sostanze corrosive possono determinare IRITE se in grado di raggiungere la cornea in concentrazione sufficiente da penetrare nella camera anteriore o se distruggono rapidamente la barriera epiteliale corneale Ammoniaca Piridina Anidride solforosa Acido acetico Anidride acetica

o o o

oo

IRITE dopo penetrazione dellepitelio intatto

UMOR ACQUEO

Lumor acqueo viene secreto attivamente nella camera posteriore dal doppio strato epiteliale del corpo ciliare Circola attraverso la pupilla nella camera anteriore e defluisce attraverso il canale di Schlemm,allangolo della camera anteriore Esiste evidentemente un meccanismo omeostatico che mantiene la normale pressione intraoculare tra 10 e 22 mmHg

1- GRADUALE RIDUZIONE DELLA CAPACITA DI DEFLUSSO - Assenza di dolore -Lenta perdita del campo visivo periferico

30-40 mm Hg

Pu essere SECONDARIO ad un episodio infiammatorio ( tipo USTIONE chimica)

2-RAPIDO AUMENTO DELLA PRESSIONE INTRAOCULARE

a valori di 60,70-100 mmHg

-

Dolore intenso Iperemia congiuntivale e sclerale Rapida perdita della visione

Questo danno da aumento della p. intraoculare detto GLAUCOMA e pu portare, se non trattato, a cecit completa 1- Ad ANGOLO APERTO (Es. Alterazioni infiammatorie)

GLAUCOMA 2- Ad ANGOLO CHIUSO (acuto congestizio) Es. - Angolo camerale stretto -Restringimento del cristallino catarattoso

GLAUCOMA AD ANGOLO CHIUSO

Malattia frequentemente iatrogena Es. Midriasi a scopo diagnostico o terapeutico da atropina

qualsiasi midriatico pu essere causa precipitante

GLAUCOMA AD ANGOLO

APERTO(CRONICO SEMPLICE)

Pu essere secondario ad ogni infiammazione tossica USTIONI DA ALCALI ACIDI GAS VESCICANTI

Idropisia epidemica

olio da cucina contaminato da Argemone mexicana(alcaloide sangui narina)

CORPO CILIARE

Nel corpo ciliare si trova il muscolo ciliare, la contrazione del quale determina il rilasciamento della zonula oculare, che a sua volta permette alla superficie del cristallino di aumentare la propria curvatura e, quindi, il potere refrattivo (accomodazione)

Questo muscolo innervato dal parasimpatico e, pertanto, farmaci (o sostanze tossiche) inibitori della colinesterasi e farmaci parasimpaticolitici (come latropina) possono causare il blocco del cristallino in fasi diverse di accomodazione ABOLITA -accomodazione paralizzante -difficolt visione da vicino

MASSIMALE -spasmo accomodativo -annebbiamento oggetti distanti

CRISTALLINO

un tessuto avascolare trasparente circondato da una capsula di collagene elastica e trasparente Agisce insieme alla cornea come un elemento essenziale del sistema diottrico dellocchio composto da un solo tipo cellulare La lente cresce continuamente per tutta la vita senza perdere cellule Il tasso di accrescimento inversamente proporzionale allet

Rat Eye

Human Eye

Varie alterazioni possono influenzare le propriet ottiche OPACIT passaggio dalla perfetta trasparenza ad una condizone di translucidit CADUTA DELLACUIT VISIVA (CATARATTA)

Offuscamento visione ( forti dosi di fenotiazine) Debolezza dei muscoli ciliari secondaria ad accumulo di fenotiazine a livello del C. ciliare La seconda funzione del corpo ciliare dipende dalla vascolarizzazione e dai 2 strati di epitelio specializzato che lo rivestono Secrezione epiteliale umor acqueo 1 l al minuto

EPINERFINA INIBITORI ANIDRASI CARBONICA( acetazolamide )

Riduzione della formazione di umor acqeo

Sono note numerose sostanze capaci di alterare la trasparenza del cristallino: DINITROFENOLO( diserbante) CORTICOSTEROIDI BUSULFAN ( farmaco alchilante antileucemico) TRIPARANOLO (in passato usato come anticolesterolemico) TALLIO NAFTALINA GALATTOSIO

La cataratta pu essere causata da un gran numero di circostanze non correlate:

Cataratta senile (dovuta allet ) Cataratta congenita ( malattie infettive o immunologiche) Cataratta endocrino (diabete) Cataratta indotta da farmaci

Bambini con galattosemia sviluppano cataratta Incapacit metabolica a trasformare il galattosio in glucosio (deficit di Galattosio 1-fosfato uridil transferasi Anche la carenza di elementi nutritivi quali triptofano,proteine,vit.E, riboflavina ed ac. folico pu provocare cataratta

Gli effetti seguono generalmente un trattamento sistemico ma per alcuni farmaci ( Es. i corticosteroidi,gli anticolinesterasici) anche dopo uso topico I pazienti diabetici presentano un rischio maggiore di cataratta pu essere indotta sperimentalmente in ratti e conigli rendendoli diabetici con alossana o streptozocina

La Clorpromazina ad alte dosi ( per lungo tempo) determina comparsa di granuli di pigmento sulla superficie anteriore della lente

PERDITA DI TRASPARENZA

(OPACITA TRANSITORIA in giovani cani beagle)

DMSO e p-Cl-fenilalanina Dopo tranquillanti, diuretici dinitrofenolo

TRASPARENZA e RIFRAZIONE OPACIT TRANSITORIA

Il meccanismo che sottende alla formazione della cataratta non completamente noto, probabilmente pu variare al variare dellagenteLa cataratta corticosteroidea potrebbe essere mediata attraverso uninibizione della sintesi proteica nel cristallino Il Busulfan potrebbe agire attraverso una interferenza nella mitosi delle cellule epiteliali del cristallino Il Tripanololo potrebbe interferire con la pompa del sodio comportando una ritenzione di ioni Na+ e di H2O nel cristallino

1.

2.

3.

RETINA e COROIDE

La retina responsabile della trasduzione dellimmagine luminosa oculare e di una considerevole pre-elaborazione degli impulsi nervosi prima del loro invio al cervello La coroide uno strato vascolare i cui costituenti principali oltre ai vasi sono i connettivi collageni e le cellule contenenti un gran numero di granuli di melanina

Nei primati la coroide responsabile per la nutrizione del solo strato fotorecettoriale Nei vertebrati inferiori la vascolarizazione coroideale nutre tutta la retina

Per questa dipendenza e per la contiguit fisica, molte malattie primitive della coroide sono causa di danno retinico e viceversa

Alcuni composti policiclici come : o Clorochina (antimalarico) o Idrossi-clorochina o Tioridazina (antipsicotico) possono indurre RETINOPATIA nelluomo e negli animali

Influenza sullacuit visiva , sulladattamento al buio e sulla distribuzione del pigmento retininico

o o o o

oo

ALTERAZIONI RETINICHE anche con: Indometacina Ossigeno Epinefrina Composti iodati Retinoidi Tamoxifene

QUADRI ISTOPATOLOGICI : Formazione di corpi membranosi citoplasmatici (corpi mieloidi) Alterazioni degenerative nel corpo cellulare bastoncelli e coni Disordine dei dischi trasversali e formazioni di vacuoli Emorragie per rottura di vasi o alterazione meccanismi emocoagulativi ed essudativi (parziale distacco della retina)

Gli iodio-derivati interferiscono apparentemente con lepitelio pigmentato e lo sconvolgimento di quest ultimo determina degenerazione dello strato dei bastoncelli

Diversi meccanismi sono coinvolti in questi effetti retinici

Es. Clorochina e OH-Clorochina hanno elevata affinit per la melanina ed inibiscono il metabolismo proteico nellepitelio pigmentato

Un aumento dellapporto di ossigeno alla retina induce vasocostrizione cui si associa un ridotto apporto degli elementi nutritivi

RETINOPATIA SPERIMENTALE

IODOACETATO DITIZONE DIAMINO-DIFENOSSI-ALCANI

1. 2. 3.

4.5.

Gli agenti tossici possono influire sia sulle cellule gangliari sia sul nervo ottico Un danno ad una di queste strutture determina la degenerazione anche dellaltra Alcune sostanze tossiche influiscono principalmente sulla visione centrale: metanolo disolfuro di carbonio Disulfiram Etambutolo tallio

Solventi organici quali: -tri-orto-cresilfosfato -acrilamide -n-esano Possono indurre neuropatia periferica con risparmio del sistema visivo In generale il meccanismo non ben conosciuto Es. : Il CHININO inibisce il DNA inibisce la trascrizione dellRNA e la sintesi proteica LARSENICO pentavalente sembra agire sulle cellule gangliari

Gli agenti neurotossici possono essere classificati in base agli effetti sugli altri nervi periferici generalmente non hanno effetti su altri nervi periferici

Es: CHININA ETAMBUTOLO METANOLO

DISOLFURO DI CARBONIO neuropatie DISULFIRATI sia ottiche TALLIO che periferiche

IL METANOLO a dosi sufficientemente alte induce:

Intossicazione da solvente organico Acidosi sistemica Effetti centrali alterazioni cutanee alterazione ai gangli della base

EFFETTI OCULARI pallore della testa del nervo ottico reperto costante nei casi umani che si riprendono dallavvelenamento con deficit permanente Nelle SCIMMIE marcata demielinizzazione della retina temporale associata a perdita marginale delle cellule gangliari

Come agente tossico

FORMALDEIDE (prodotto di ox del metanolo) nei PRIMATI : alcool deidrogenasi

Vie metaboliche

nei SUBPRIMATI: sistema delle catalasi Nella SCIMMIA dopo infusione di formiato edema del disco ottico

1. 2.

LATROFIA OTTICA un tipico reperto dellintossicazione Vi sono dubbi se viene colpito primariamente lo strato di cellule gangliari Edema retinico nelle fasi acute Riduzione numero delle cellule gangliari Al contrario assenza di riduzione delle cellule gangliari in alcuni stadi