4
COMMUNICATIONS 4612 WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 2000 1433-7851/00/3924-4612 $ 17.50+.50/0 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, No. 24 Total Synthesis of Lankacyclinol** David R. Williams,* Guillermo S. Cortez, Ste  phane L. Bogen, and Christian M. Rojas The lankacidins are a family of structurally unique anti- biotics isolated from the fermentation broths of Streptomyces griseofuscus , S. violaceoniger, and S. rochei var. [1] These me- tabolites show strong antitumor activity against L1210 leuke- mia, B16 melanoma, and solid lymphosarcoma cells. [2] Lan- kacyclinol 1), which is also identified as T-2636 G, [3] is a rare example of a seventeen-membered carbocycle, and incorpo- rates two independent pentadienyl alcohol systems as well as a novel b-amido ketone moiety. The assignments of relative HO N H CH 3 O CH 3 O HO H OH H H H O O OH H HO CH 3 O H N CH 3 O O H H H H Lankacyclinol 1 Lankacidin C 2 8 14 3 14 8 3 1 1 stereochemistry at C3, C8, and C14, and the absolute configuration of 1 have been considered by comparison with lankacidin C 2) which was unambiguously characterized by X-ray crystallography. [4] Indeed, biosynthesis studies have suggested that enzymatic reduction of the 2'-oxopropion- amide of 2 followed by base-induced decarboxylation pro- vides lankacyclinol. [5] However, the asymmetry at C2 of 1 has remained undefined in spite of substantial advancements leading to the synthesis of 2 by Kende and co-workers. [6] Our recent studies, stemming from 4,5-dihydrofurans, of tandem acyl nitrene insertions and Wittig reactions have demonstrated a stereocontrolled route to unique b-amido esters. [7] These results have provided the opportunity to address the challenges inherent in a proposed synthesis of 1, particularly with regard to serious issues of acid and base instability and stereochemical concerns. In this communication, we describe the first enantioselective syn- thesis of )-lankacyclinol by a convergent pathway which establishes the relative and absolute configuration as illus- trated in 1. An enantiocontrolled preparation of the C1 ± C6 fragment was developed, which utilized cis-disubstituted dihydrofuran 8 and incorporated a ring-closing metathesis RCM) strategy Scheme 1). Addition of the Z)-crotyl-di-2-isocaranyl)bor- ane 4, as described by Brown and co-workers, [8] to aldehyde 3 gave the syn-homoallylic alcohol 5 as a single diastereomer. [9] Transetherification to afford the vinyl ether 6 was induced by treatment with ethyl vinyl ether in the presence of small amounts of mercuric trifluoroacetate. [10] Cyclization with the RCM protocol using the ruthenium Grubbs catalyst 7 [11] O OTBDPS O OTBDPS B OTBDPS CH 3 OH OTBDPS CH 3 O Ru PCy 3 PCy 3 Ph Cl H H H H H H 3 C Cl H H 8 4 3 5 ( 98% de, 96% ee) 6 7 a b c ) 2 Scheme 1. a) 4, BF 3 ´ Et 2 O, THF, 78 8C, 62 %; b) HgO 2 CCF 3 ) 2 , ethyl vinyl ether, Et 3 N, reflux, 60%; c) 7 , CH 2 Cl 2 , reflux, 48 %. TBDPS tert- butyldiphenylsilyl, Cy cyclohexyl. chlorotrimethylsilane, the corresponding organotrimethylsilane compound of the Grignard compound was obtained, which could be identified and quantified by GC/MS coupling Table 2, entry 1). Received July 6, 2000 [Z15395] [1] a) L. E. Aleandri, B. Bogdanovic Â, P. Bons, C. Dürr, A. Gaidies, T. Hartwig, S. C. Huckett, M. Lagarden, U. Wilczok, Chem. Mater. 1995, 7 , 1153 ± 1170; b) L. E. Aleandri, B. Bogdanovic Â, C. Dürr, D. J. Jones, J. Rozie Áre, U. Wilczok, Adv. Mater. 1996, 8, 600 ± 604 ; c) L. E. Aleandri, B. Bogdanovic Â, C. Dürr, S. C. Huckett, D. J. Jones, U. Kolb, M. Lagarden, J. Rozie Áre, U. Wilczok, Chem. Eur. J. 1997 , 3, 1710 ± 1718 ; d) B. Bogdanovic Â, W. Leitner, C. Six, U. Wilczok, K. Wittmann, Angew. Chem. 1997 , 109, 518 ± 520 ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997 , 36, 502 ± 504; e) G. Siedlaczek, M. Schwickardi, U. Kolb, B. Bogda- novic Â, D. G. Blackmond, Catal. Lett. 1998, 55, 67 ± 72. [2] a) B. Bogdanovic Â, M. Schwickardi Studiengesellschaft Kohle mbH), PCT-WO 98/02443; b) B. Bogdanovic Â, M. Schwickardi Studienge- sellschaft Kohle mbH), PCT-WO 99/33844. [3] According to the literature 1 is generated from 1-chloronaphthaline and Mg turnings in boiling THF in 40 % yield 6 h) [4] and by the entrainment method [5] in boiling diethyl ether in 66 % yield 12 h). [4] H. E. Ramsden, A. E. Balint, W. R. Whitford, J. J. Walburn, R. Cserr, J. Org. Chem. 1957 , 22, 1202 ± 1206. [5] D. A. Pearson, D. Cowan, J. D. Becker, J. Org. Chem. 1959, 24, 504 ± 509. [6] Grignard reactions, which proceed without a catalyst but first start after a long induction period can be initiated with this catalyst system. [7] We thank the firm Bayer AG, Leverkusen, for providing a sample of 4a. [8] Patent registered. [9] The rest is most likely to be the dimerization product C 14 H 30 . [10] In light of EXAFS investigations EXAFS extended x-ray absorp- tion fine structure), particularly of ª[PtMgCl) 2 ]º, [1c] we assume that the empirical formula [MMgCl) m ] p thf) x m 1,2,3; p 2) refers to the metal clusters M p that are bound directly to the ligands MgClthf). The simplified form, such as ª[FeMgCl) 2 ]º etc. denotes a fragment 1/p of this sort of cluster. [11] C. Elschenbroich, A. Salzer, Organometallchemie, Teubner, Stuttgart, 1968, p. 28. [12] Y. Gao, F. Sato, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 659 ± 660. [13] V.V. Grushin, H. Alper in Activation of Unreactive Bonds and Organic Synthesis Ed.: S. Murai), Springer, Berlin, 1999, p. 194. [*] Prof. D. R. Williams, G. S. Cortez, Dr. S. L. Bogen, C. M. Rojas Department of Chemistry Indiana University 800 East Kirkwood Avenue, Bloomington, IN 47405 USA) Fax: 1) 812-855-8300 E-mail : [email protected] [**] Generous financial support for this research was provided by the National Institutes of Health Award no.: GM41560). Additionally, a National Institutes of Health Minority Predoctoral Fellowship Award no.: GM18547) to G.S.C. is gratefully acknowledged. We also wish to thank Dr. Tsuneaki Hida and Dr. Yoshio Kozai, Takeda Chemical Ltd. Japan), for providing us with an authentic sample of lankacyclinol as well as copies of the original 1 H NMR spectrum.

Total Synthesis of Lankacyclinol

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Total Synthesis of Lankacyclinol

�������������

���� � ������� ��� �� ���� ������� ��������� ���� ����� !��"��"��������� # � $��%$��"� ������ ���� ��� � � ����� ��� &'$ ��

����� ���� � �� ��������������(�) *$ �� ���+�, �-� ���' .$ '�/�0�./�12���� �$ 3'���� ��) ���+/��� 4$ *'5�+

6�� ��7�8�)��+ ��� � 9��� : '9 +/�-8/-�� : -��;-� ��/����'/�8+ �+' �/�) 9�'� /�� 9�����/�/�'� ��'/�+ '9 ������������������������ �� �������������� ��) �� ������ ���$<�= 6��+� ���

/��' �/�+ +�'> +/�'�� ��/�/-�'� �8/�(�/: �����+/ ����� �-7������ 3�� �� ��'��� ��) +' �) :�2�'+��8'�� 8� +$<�= ����7�8:8 ��' ?�@� >��8� �+ � +' �)��/�9��) �+ 6����� ��<�= �+ � �����A��2 � '9 � +�(��/�����������) 8���'8:8 �� ��) ��8'�2'���/�+ />' ��)�2��)��/ 2��/�)���: � 8'�' +:+/��+ �+ >� �+� �'(� �����)' 7�/'�� �'��/:$ 6�� �++������/+ '9 �� �/�(�

HO

NH

CH3

O

CH3

O

HO

H OH

HH

H

OO

OH

H

HO

CH3

O

HN

CH3

O

O

H

H

H

H

Lankacyclinol 1 Lankacidin C 2

8

143 14

8

3

1

1

+/���'8����+/�: �/ �� !� ��) ��� ��) /�� ��+' -/�8'�9��-��/�'� '9 � ��(� ���� 8'�+�)���) �: 8'�2���+'� >�/� ��7�8�)�� ?�@ >��8� >�+ -������-'-+ : 8����8/���0�) �:B���: 8�:+/� '���2�:$<�= ��)��)� ��'+:�/��+�+ +/-)��+ ��(�+-���+/�) /��/ ��0:��/�8 ��)-8/�'� '9 /�� ���'A'2�'2�'�����)� '9 � 9' '>�) �: ��+����)-8�) )�8���'A: �/�'� 2�'�(�)�+ ��7�8:8 ��' $<�=

'>�(��� /�� �+:���/�: �/ � '9 � ��+ �������) -�)�9���)�� +2�/� '9 +-�+/��/�� �)(��8����/+ ��)��� /' /�� +:�/��+�+'9 � �: C��)� ��) 8'�>'�7��+$<�= D-� ��8��/ +/-)��+� +/������9�'� ����)��:)�'9-���+� '9 /��)�� �8: ��/���� ��+��/�'�+ ��)��//�� ���8/�'�+ ��(� )��'�+/��/�) � +/���'8'�/�' �) �'-/�/' -��;-� �����)' �+/��+$< = 6��+� ��+- /+ ��(� 2�'(�)�) /��'22'�/-��/: /' �))��++ /�� 8�� ����+ �������/ �� � 2�'2'+�)+:�/��+�+ '9 �� 2��/�8- �� : >�/� �����) /' +���'-+ �++-�+ '9 �8�)��) ��+� ��+/��� �/: ��) +/���'8����8� 8'�8���+$ �� /��+8'��-��8�/�'�� >� )�+8���� /�� 9��+/ ����/�'+� �8/�(� +:��/��+�+ '9 ?�@� ��7�8:8 ��' �: � 8'�(�����/ 2�/�>�: >��8��+/�� �+��+ /�� �� �/�(� ��) ��+' -/� 8'�9��-��/�'� �+ � -+�/��/�) �� �$

E� ����/�'8'�/�' �) 2��2���/�'� '9 /�� � F� 9������/>�+ )�(� '2�)� >��8� -/� �0�) ����)�+-�+/�/-/�) )��:)�'9-���� ��) ��8'�2'��/�) � �����8 '+��� ��/�/��+�+ ?*4@ +/��/��:?.8���� �@$ E))�/�'� '9 /�� ?�@�8�'/: �)��?�����8����: @�'����� �� �+ )�+8����) �: 3�'>� ��) 8'�>'�7��+�<!= /' � )��:)� ���(� /�� �����'�'� : �8 � 8'�' � �+ � +��� � )��+/���'���$<�=

6���+�/����9�8�/�'� /' �99'�) /�� (��: �/��� � >�+ ��)-8�) �:/���/���/ >�/� �/�: (��: �/��� �� /�� 2��+��8� '9 +�� ��'-�/+ '9 ���8-��8 /��9 -'�'�8�/�/�$<��= :8 �0�/�'� >�/� /��*4 2�'/'8' -+��� /�� �-/����-� ��-��+G 8�/� :+/ �<��=

O

OTBDPS

OOTBDPS

B

OTBDPS

CH3

OH

OTBDPS

CH3

O

Ru

PCy3

PCy3

PhCl

H

H

HHH

H3C

Cl

H

H

8

4

3 5 ( 98% de, 96% ee)

6

7

a

b

c

)2

.8���� �$ �@ �� 3H� I �/�D� 6H� � ! �� ��JK �@ �?D�H�@�� �/�: (��: �/���� �/�&� ��9 -A� ��JK 8@ �� � �� ��9 -A� �!J$ 63�L.� ������-/: )�2���: +� : � :� 8:8 '��A: $

8� '�'/����/�: +� ���� /�� 8'���+2'�)��� '����'/����/�: +� ��� 8'�2'-�)'9 /�� �������) 8'�2'-�) >�+ '�/����)� >��8� 8'- ) �� �)��/�9��) ��);-��/�9��) �: �"4. 8'-2 ��� ?6�� � �� ��/�: �@$

*�8��(�) M- : �� ���� <N�����=

<�= �@ �$ �$ E ���)��� 3$ 3'�)��'(�81� L$ 3'�+� $ �O��� E$ ���)��+� 6$��/>��� .$ $ -87�//� 4$ �����)��� P$ �� 80'7� ���� ������ ������� ���� F �� �K �@ �$ �$ E ���)��� 3$ 3'�)��'(�81� $ �O��� �$ M$ M'��+� M$*'0��Q��� P$ �� 80'7� � �� ������ ����� � ��� F ���K 8@ �$ �$ E ���)���3$ 3'�)��'(�81� $ �O��� .$ $ -87�//� �$ M$ M'��+� P$ C' �� 4$�����)��� M$ *'0��Q��� P$ �� 80'7� ���� ���� !� ����� �� � �� F � �!K)@ 3$ 3'�)��'(�81� �$ ���/���� $ .�A� P$ �� 80'7� C$ ��//����������� ���$ ����� "#�� ��! F ���K ������ ���� ��� � � ����� ������$� ��� F ���K �@ �$ .��) �80�7� 4$ .8�>�87��)�� P$ C' �� 3$ 3'�)���'(�81� �$ �$ 3 �87�'�)� ������ %���$ ����� &&� � F �$

<�= �@ 3$ 3'�)��'(�81� 4$ .8�>�87��)� ?./-)�����+� +8��9/ C'� � ��@�L6��D �!"�����K �@ 3$ 3'�)��'(�81� 4$ .8�>�87��)� ?./-)������+� +8��9/ C'� � ��@� L6��D ��"��!��$

<�= E88'�)��� /' /�� �/���/-�� � �+ ������/�) 9�'� ��8� '�'��2�/�� �����) 4� /-�����+ �� �'� ��� 6H �� ��J :�� ) ?� �@<�= ��) �: /����/�������/ ��/�') <�= �� �'� ��� )��/�: �/��� �� ��J :�� ) ?�� �@$

<�= $ �$ *��+)��� E$ �$ 3� ��/� �$ *$ ���/9'�)� M$ M$ �� �-��� *$ +����!� '��� ���� ����� ((� ���� F ����$

<�= �$ E$ L���+'�� �$ '>��� M$ �$ 3�87��� !� '��� ���� ����� ()� ��� F���$

<�= �������) ���8/�'�+� >��8� 2�'8��) >�/�'-/ � 8�/� :+/ �-/ 9��+/ +/��/�9/�� � '�� ��)-8/�'� 2���') 8�� �� ���/��/�) >�/� /��+ 8�/� :+/ +:+/��$

< = �� /���7 /�� 9��� 3�:�� E�� ��(��7-+��� 9'� 2�'(�)��� � +��2 � '9��$

<!= L�/��/ ����+/���)$<�= 6�� ��+/ �+ �'+/ �7� : /' �� /�� )�����0�/�'� 2�')-8/ ����$

<��= �� ���/ '9 �BEH. ��(�+/���/�'�+ ?�BEH.� �A/��)�) A���: ��+'�2�/�'� 9��� +/�-8/-��@� 2��/�8- �� : '9 R<L/?4� @�=S�<�8= >� �++-�� /��//�� ��2���8� 9'��- � <4?4� @=�?/�9@* ?� �����K �� �@ ��9��+ /'/�� ��/� 8 -+/��+ 4� /��/ ��� �'-�) )���8/ : /' /�� ����)+ 4� ?/�9@$6�� +��2 �9��) 9'��� +-8� �+ R<H�?4� @�=S �/8$ )��'/�+ � 9������/�"� '9 /��+ +'�/ '9 8 -+/��$

<��= $ � +8�����'�8�� E$ .� 0��� '���������������� 6�-����� ./-//���/������ 2$ �!$

<��= �$ ��'� H$ .�/'� !� ���� ���� ���� ����� ����� ��� F ���$<��= �$ �$ ��-+���� $ E 2�� �� ���������� �� +��������� ,�� � ��

'������ ��������� ?�)$T .$ 4-���@� .2������� 3�� ��� ����� 2$ ���$

<,= L�'9$ �$ *$ �� ���+� �$ .$ '�/�0� ��$ .$ �$ 3'���� $ 4$ *'5�+��2��/���/ '9 ����+/�:��)���� P��(��+�/:!�� ��+/ C��7>'') E(��-�� 3 ''����/'�� �& � ��� ?P.E@H�AT ?��@!���!���!�������� T >� ���)U��)����$�)-

<,,= �����'-+ 9����8�� +-22'�/ 9'� /��+ ��+���8� >�+ 2�'(�)�) �: /��&�/�'�� ��+/�/-/�+ '9 �� /� ?E>��) �'$T �4�����@$ E))�/�'�� :� �&�/�'�� ��+/�/-/�+ '9 �� /� 4��'��/: L��)'8/'�� H� '>+��2 ?E>��)�'$T �4�!�� @ /' �$.$$ �+ ���/�9- : �87�'> �)��)$ �� � +' >�+� /'/���7 ��$ 6+-���7� �)� ��)��$ �'+��' C'0��� 6�7�)� ����8� �/)$?M�2��@� 9'� 2�'(�)��� -+ >�/� �� �-/���/�8 +��2 � '9 ��7�8:8 ��' �+>� �+ 8'2��+ '9 /�� '������ � &4* +2�8/�-�$

Page 2: Total Synthesis of Lankacyclinol

�������������

������ ���� ��� � � ����� ��� &'$ �� � ������� ��� �� ���� ������� ��������� ���� ����� !��"��"��������� # � $��%$��"� ����

8 ��� : ��(� /�� ����)��:)�'9-��� � �+ � +��� � 2�')-8/� >��8�2�'(�) /' �� �)��/�8� /' ��/���� 2��2���) 9�'� ��� -/���8�8�) �: �� � /����/�(� �'-/�$<��� ��=

��/�')-8/�'� '9 /�� �����)' �22��)��� >�+ -�)��/�7���: /�� � ��+��/�'� '9 � ���8/�(� �8: ��/���� >�/� �� +�/-��'�����0�/�'� /' � ����9-+�) ��8:8 �8 'A�0' ��� ��/����)��/��/ �''� /��2���/-��$< = E+ � -+/��/�) �� .8���� �� 2�'/' :+�+'9 ���0: �0�)'9'���/� 2�'(�)�) 9'� 9�8� � ��+��/�'� ���8/�'�+>�/� � /' )� �(�� /�� �����)' 9-���'+� )���(�/�(� � �� ! J:�� ) �+ /�� 2�')-8/ '9 �:)�' :+�+ '9 /�� ���/�� : 9'���)'A�0' ���$ ��� )��+/���'+� �8/�(�/: ?��T�@ >�+ ��2��/�)� /' � ���� �A/��/� �: /�� +/���8 8'�+�;-��8�+ '9 /�� � +-�+/�/-��/�� �$<��= 6�� �8/' 2����//�) )���8/ � '���/�'� '9 /�� 8���'�8���� �: ��//�� 8'�)��+�/�'� >�/� +/��� �0�) : �)� �� 2�')-8���� /�� � �+'��� '9 -�+�/-��/�) �+/�� �� �+ � +��� �)��+/���'��� �9/�� 9 �+� 8��'��/'���2�:$ ./��)��) 8'�)�/�'�+9'� /�� )�2�'/�8/�'�� 'A�)�/�(� 8 ��(���� )���8/ ��)-8/�'�� ��)2�'/�8/�'� �+ /�� �0 8������/� 2�'(�)�) ��� >��8� >�+-/� �0�) 9'� ��/�')-8/�'� '9 /�� ?�@� �8/�8 �8�) ��+�)-�$ 6��+/�+7 >�+ �88'�2 �+��) �: &��8: �/�'� '9 /�� -� �/��-� ���'�'9 �� �: �8�) 8� '��)� ��<��= 9' '>�) �: ����)��/� �:)�'����' :+�+ /' �99'�) /�� )�+���) ���)� ��$ ���'+� �8/�(���)-8/�'� '9 /�� ����-�+�/-��/�) �+/�� �� >�+ +�''/� :�99�8/�) -2'� /���/���/ >�/� ��+� �8/��)� /' :�� ) /�� 2�����:� : �8 � 8'�' ��$ ��8'�2'��/�'� '9 /�� ���0'/���0' � 9-�8�/�'�� �/: �� �� 2�'8��)�) �: )�+2 �8����/ '9 /�� 8'���+2'�)���� ��'��)� ��$ .� �8/�(� 8 ��(��� '9 /�� ������-/: )���/�: �+� : �/��� 9' '>�) �: � +- 9-� 'A�)�/�'�<��= ��(� /�� 9- :� ��'��/�) � F� +- 9'�� ��$

�� � ���� : 8'�(�����/ 9�+��'�� >� 8'�+/�-8/�) /�� F��9������/ �: ��8'�2'��/��� />' -��/+ '9 ���� �8 �8�) /'�88'-�/ 9'� /�� �+:���/�: �/ ! ��) ��� �+ +�'>� ��.8���� �$ 6�-+� /�� '2/�8� : �8/�(� 2�����: � 8'�' ��<� =

OH

TBSOTBSO

X

OBz

TBSO

HOBz

TBSO TBSO

HO

OBz

TBSO TBSO

O

O

H

ROTBSO

H

H

H

H H

H H

20

24 25

19

a, b

e, f

716

1316

712

13

12

21 R = TBS, X = SBTc

d

g

23 R = H, X = SO2BT

22 R = H, X = SBT

h

.8���� �$ �@ ?D @�� �4.D� �/�&� � �� � ! �� /��� �)) ��� !!JK�@ �$ ��3E�� � �� � ! �K �$ ��E�� L��L� ��+- 9��: ���0'/���0' ���4H� ��J� ?� +/�2+@K 8@ LL6+ ?�$� �;-�(@� ��J �/D� !JK)@ ?&�@�4' D�� I ��D ?�$� �;-�(@� ��J �D� ?! �;-�(@� �/D�� ��*6� ��JK �@ 30 � �/�&� � �� ��JK 9@ �$ �!J H� �&���JK �$ ?D @�� �4.D� �/�&� � �� � ! �� ��JK �@ ��E ?�$� �;-�(@��� 6H� � ! �� � ���� /��� �)) ��� � ! ��*6� � �� � JK �@ ��++ F4��/�� 2���')������ &�D�� � �� �J$ ��3E�� )��+'�-/: � -����-� �:)��)�� ��E�� )��/�: �0')�8���'A: �/�� 30� ���0': � ��E� �/��-� )��+'2�'2: ���)�$

+��(�) � )-� 2-�2'+�$ 6�� 'A�)�/�'� ��) ��//�� ���8/�'�+/��/��� 9�'� �� >��� 9' '>�) �: �:)��)� ��)-8/�'� ��))�+2 �8����/ /' 2�')-8� /�� ���0'/���0' � +- 9�)� ��$ ��+/�����/9'�>��) 9�+��'�� � /�����+/�2 8'�(��+�'� '9 �� �) /'� )��:)� �� >�/�'-/ �(�)��8� '9 �2�����0�/�'� �/ �� )-����/�� '>�/��2���/-�� .>��� 'A�)�/�'� ?��J :�� )@$

E M- �� ' �9���/�'� 2�'8�++ >�+ ��2 ����/�) 9'� /��8'-2 ��� '9 9������/+ �� ��) ��$<�!= �'>�/��2���/-�� )�2�'�

/'��/�'� '9 +- 9'�� �� ������/�) � ���8/�(� ��+- 9'�: ���'�<��= >��8� 2�')-8�) � +��� � )��+/����'��� �� >��� /�� 8'�)��+�/�'� ���8/�'� >�+� '>�) /' >��� /' ������/ /��2���/-�� �����)��/� : �9/�� ��/�')-8/�'� '9 ��$ H �+� 8��'��/'����2�: 2-��9�8�/�'� �99'�)�) /�� ��� )���� �� ��� J :�� )� ��) ��++ F4��/�� 'A�)�/�'�<��= ��(�� )��:)� �� >�/� �' �(�)��8� 9'� �2�����0�/�'� �/!$ '>�(��� /�� 8����8� ��+/��� �/: '9 /��++:+/�� ���+�) +���'-+ �++-�+ 9'� )�(�+��� '-�+:�/��+�+ 2 �� ��) ����2- �/��� �)(��8�) ��/�����)��/�+ 9�'� /��+ 2'��/ 9'�>��)$

6�� �++��� : '9 /�� 9-�8/�'�� �0�) � F!2��/�)���: +:+/�� '9 �� ��) 8 '+-�� '9 /�� ��������� 8���'8:8 � �) /' 8'�2 �/�'� '9 /�� /'/� +:�/��+�+ �+ +�'>� �� .8���� �$ �A2�)���/ -+� '9/�� �')�9��) M- �� ' �9���/�'�<��= ��;-���) 9'����/�'� '9 /�� )����'� '9 +- 9'�� �� ��) 8'�)��+�/�'�>�/� '2/�8� : 2-�� � )��:)� ��$ &'/�� :� '>�/��2���/-�� )�2�'/'��/�'�� /' ������/� /�� ��+- 9'�: 8������'� '9 ��� )'�+ �'/ 2�')-8�9������/�/�'� �: '++ '9 /�� � : �8 �����)' +�)�8����� ��) -�)�+���) 2�')-8/+ )-� /' &�D �8: �����/�'� >��� �'/ '�+��(�)$ �� /�� �(��/� /���))�/�'� '9 � )��:)� �� �) /' /�� ��� )���� �� �+� +��� � �+'��� �� �J :�� ) 9' '>��� 9 �+�

a O

OTBDPS

OH

CbzHN

TBDPSO

EtOOC

OH

NHCbz

CH3

TBSO

EtOOC

NHR

CH3

CH3

O

TBSO

NH

CH3

CH3

O

X

S

NS

HO

NH

CH3

CH3

O

BTO2S

Ph3PCOOEt

ClCH3

O

H

HHH

H OTBDPS

O

OTBDPSHH

H3CH H

H3C

OTBDPS OTBDPSH H

H OTBDPS

9 11

12 R = Cbz

14 R =

b

c

d

e

15 X = OH

16 X = Br

17 X =

f

g

h

18

2

3

1

6

3

1

10

13

8

.8���� �$ �@ 3��0: �0�)'9'���/�� ��� �� � '>�2��++-�� ��2� � �� /��8� >�/��� *6�! J� ?)$�$ ��T�@K �@ ��� L��� ��9 -A� JK 8@ �$ 63EH� 6H� �!JK �$ &��D�� 6H"�DK�$ &�3�� � �� 4�DK �$ 63. � ���)�0' �� �4H� ��J ?� +/�2+@K )@ �$ ��4�.�6H� � ! �� /��� �8�) 8� '��)� ��� ��JK �$ L)"3�.D�� �/DE8� !� 2+� ?�$��� ��� L�@ ��!�JK �@ ��+� �8/��)�� 6H� � ! ��*6� !!JK 9@ �$ 4+ � ���� -/�)���� � �K �$ ��3��6H� *6� � J� ?� +/�2+@K �@ �3-��� ��+- 9��: ���0'/���0' �� 6H� � ! �� /��� �)) ���� ! ��*6� � JK �@ �$ LL6+ ?�$� �;-�(@� 4�D� 8�/$ >�/��� !�JK �$ ?&�@�4' D�� I��D ?�$� �;-�(@� ��J �D� ?! �;-�(@� �/D� � ��*6� !�J$ �0����0: 'A:8���'��: � 36� �����0'/���0' �� 63EH� /�/���-/: ���'��-� 9 -'��)�� 63. � ������-/: )����/�: +� : 8� '��)�� �4H� )���/�: 9'�����)�� 4�.� ��������������A���/�: )�+� �0������+� �8/��)�� �/��-� /��������-/: �'�'�:)��)�� 4+ ���/����+- 9'�: 8� '��)��LL6+� 2:��)���-� ��/' -��� +- 9'��/�$

Page 3: Total Synthesis of Lankacyclinol

�������������

���� � ������� ��� �� ���� ������� ��������� ���� ����� !��"��"��������� # � $��%$��"� ������ ���� ��� � � ����� ��� &'$ ��

OTBS

NH

CH3

O

TBSOR

OBz

OTBS

NH

CH3

O

TBSO

P(OEt)2

OBzOH

O

OTBS

NH

CH3

O

TBSO

P(OEt)2

OO

O

OTBS

NH

CH3

O

CH3

O

TBSO

H

H

H

H

H H

HH

H H

HH

H H

HH

OTBDPS OTBDPS

OTBDPSOTBDPS

H

6

7

16

26 R = CH2OH 28

116

16

c

d

ef

18

19

1

+

2930

17

a

14

b27 R = CHO

3

17

1

.8���� �$ �@ ��E ?�$�� �;-�(@� ��� 6H� � ! � ?� ���@� /��� �)) ���� ! ��*6� �JK �@ ��++ F4��/�� 2���')������ &�D�� � �� *6��!JK 8@ �$ ��E� �/�: )��/�: 2�'+2�'��/�� 6H� � ! �� � �K �$ � ��6H� � ! �� � �� �)) ��� � ! ��*6� ��JK )@ �$ 4���� �/�D���� ��*6� ;-��8� >�/� &��.D� I ���D� JK �$ ��++ F4��/�� 2���')������� &�D�� � �� �JK �@ 3�?D@� I !�D ?�� ������� 6H"�D?��"�@� ��JK 9@ 63EH ?�$� �;-�(@� &� ?��$� �;-�(@� 6H� �J$

8��'��/'���2�:$ 6�� '�������)+>'�/�����'�+ ?��@2�'8�++ �22����) /' '99�� � �� ) /�8���;-� 9'� ��8�'8:8 �0��/�'�<��= ��) >�+ 2-�+-�) �: /�� �))�/�'� '9 /�� '����'8���-����'��<��= 2��2���) 9�'� �/�: )��/�: 2�'+2�'��/�� /' /��+��+�/�(� � )��:)� �� /' :�� ) /�� ���:)�'A:2�'+2�'��/� �� �+� +��� � )��+/���'���$<��= D-� -+� '9 /�� �'�� ��+�8 �/��'�2�'+2�'��/� ���'� 2�')-8�) � �����/�'� '9 /�� �����)'��'-2 /' �99'�) /�� 8'���+2'�)��� 8'�5-��/�) /����� 9�'� ��$&-8 �'2�� �8 8 ��(��� '9 /�� �� ���0'�/� '9 �� ��) � )'-� �'A�)�/�'� -+��� 9��+� : 2��2���) ��++ F4��/�� ������/ )� �(����) /�� 9���� � 7�/'� )��:)� �� >�/� -�)�9���)� � ���/ �����)��+/���'����8 2-��/: >�/� �����) /' �+:���/�: �/ � ?��!T�)$�$@$

D-� ���/�� �//��2/+ /' 2��9'�� �� ��/���' �8- �� �����8/�'� -+��� /�� -+-� 4�+��-�� F*'-+� 8'�)�/�'�+<��= �)'� : /' ��� �����/�'� '9 /�� ���+� : ��'-2 �� ��$ H'�/-��/� :�'-� �)�2/�/�'� '9 /�� -+� '9 �8/�(�/�) ����-� �:)�'A�)��:)��/�� �+ )�+8����) �� � �-���� '9 ��/���' �8- �� ��2��8�)��/+<��= �)� -�)�� ���� )� -/�'� 8'�)�/�'�+� /' /��9'���/�'� '9 /�� +�(��/�����������) ��'�� �� �� ��J:�� )$ E �-99���)� 9 -'��)����)-8�) )�2�'/�8/�'� 2�')-8�) ��7�8:8 ��' ?�@ �+ � >��/� 8�:+/� ��� +' �) ?�2 ��� �@$ D-�+:�/��/�8 +��2 � >�+ �)��/�8� � �� � ��+2�8/+� �: )���8/8'�2���+'� >�/� � +��2 � '9 ��/-�� : '88-����� �$ D-� �99'�/+��(� �+/�� �+��) /�� �++������/ '9 �� �/�(� +/���'8����+/�:��) ��+' -/� 8'�9��-��/�'� �+ +�'>� �� �$<� =

*�8��(�)T E-�-+/ !� ���� <N�����=

<�= �@ �$ ��-����� *$ -/��� �$ C� ���.8���� ���� �$ &��22� �$ L�� '��$ N������.���� ���� ���� ����� )�� ���K �@ .$ ���)�� 6$ ����0�7��C$ �/��'� C$ 6+-8��:�� 6$ C�+��� !� ����/���� ����� ($� �� K 8@ .$���)�� 6$ C�+��� ���� 0���� ,���� ����� ((� ��$

<�= C$ D'/+-� 6$ 4�/+-�'/'� $ .�/+-'� 6$ C�+��� ������ ��������� 1���0��� " ����� &�� ���$

<�= .$ ���)�� ���� 0���� ,���� ����� (�� ����$<�= �@ C$ C���:�� .$ ���)�� �$ ��)�� 4$ &�+��7�>�� 6$ C�+��� 2������3

��� %���� ����� (�� ����K �@ 4$ P���'/'� &$ D/�7�� �$ D��>�� $�'������� 2������ ��� %���� ����� (�� ����$

<�= .$ ���)�� .$ 6���:���� 6$ C�+��� !� ����/���� ����� ($� ��!$<�= �@ E$ .$ C��)�� C$ C'8�� �$ �'��:� �$ C� )'�� C$ ��-� !� �� ����

���� ����� ""&� �!��K �@ E$ .$ C��)�� C$ ��-� �$ C� )'�� �$ �'��:� C$C'8�� !� �� ���� ���� ����� ""�� !��!$

< = �$ *$ �� ���+� $ 4$ *'5�+� .$ �$ 3'���� !� '��� ���� ����� $)� ��$<!= �@ $ $ 3�'>�� C$ .$ 3��/� !� �� ���� ���� ����� "# � ����K �@ P$ .$

*�8��� �� $ $ 3�'>�� !� '��� ���� ����� &$� ���$<�= 6�� 8'���+2'�)��� ���� �+'��� 8'- ) �'/ �� )�/�8/�) �: �����9�� )

� &4* +2�8/�'+8'2:$ 6�� ����/�'����8 �A8�++ >�+ �+/���/�) �: ��H��) � &4* )�/� 9�'� /�� 8'���+2'�)��� 4'+��� �+/�� )���(�/�(�$

<��= �@ �$ 3$ 6- +����� *$ 6+���� 3$ H��+���*��)� !� '��� ���� ����� )����� K �@ �$ E$ L�;-�//�� 6$�N$ ����� $ 4$ �$ L�� �22'� .$ ����� !��� ���� ���� ����� ""$� ��� $

<��= �@ *$ $ ��-��+� .$ ����� 2������ ��� ����� &)� ����K �@ ��4������������� �� '������ ��������� ?�)$T E$ HO�+/���@� .2������� &�>�'�7� ����$

<��= D2/�8� : �8/�(� )��:)�'9-��� � >�+ 2��2���) �: ��)-8/�'� '9 ?����1@�����)��:)�'���?������-/: )�2���: +� : 'A:��/�: @�����/�: ��?�.@�9-����'�� 9�'� ��� -/���8 �8�) 9' '>��� /�� �/���/-�� 2��8�)��/ 9'�2��2���/�'� '9 /�� ����/�'����8 �-/��' �)�T .$ ���++���� L$ M$4-���:� !� '��� ���� ����� &(� �� �$

<��= H'� �A��2 �+ '9 /�� *4 ���8/�'� '9 �8:8 �8 (��: �/���+ /' 2�')-8�� :8� +� +��T �@ $ H$ ./-���'� M$ $ �$ �'��� 2������ ��� %���� ����� �������K �@ M$ �$ *������� .$ L$ E >���� !� '��� ���� ����� $�� ����$

<��= 6�� )��+/���'+� �8/�(�/: >�+ )�/������) �: �� ) 'A�)�/�'� /' /��8'���+2'�)��� �8/'�� '9 �� ��) +-�+�;-��/ ��/����/�'�+ '9 2�'/'�&4* +���� + 9'� /�� � ��) � �:)�'���+$

<��= ?�@���?�����3-/: )�2���: +� : 'A:@�2�'2�'�: 8� '��)� ?��@ >�+ 2���2���) 9�'� ?�@��/�: �8/�/� �+ 9' '>+T �@ 63�L. � ���)�0' ���4HK �@ ��D� 6H"�DK 8@ ?D @�� �4H� � � ?��J�� +/�2+@$

<��= $ .$ .8�- /0� $ 3$ H��:���-/�� .$ *$ 3-8� !� '��� ���� ����� ( �����$

<� = �@ E$ L'������ M$�4$ L'�+� L$ M$ C'8���+7�� !� '��� ���� ����� $#� ���K �@ .$ .��/'� 6$ �+���>�� 4$ ������ *$ &�+��)�� 6$ H-5��� .$&'��0-� 6$ 4'��>�7�� ���� %���� ����� ��!�$

<�!= �@ M$ 3$ 3�-)��� �$ ����-� .$ E$ M- ��� D$ *-� � 2������ ��� %���� ������(� �� �K �@ M$ 3$ 3�-)��� �$ ����-� .$ E$ M- ��� *$ �'���� D$ *-� �,���� ���� ���� 5�� ����� "�#� !��$

<��= H'� /�� ������/�'� '9 �� �/�) �:)�'A:+- 9'�� )����'�+� +��T �@ *$6���7���� C$ '+':�� C$ ����-��� E$ C�5�� 2������ ��� %���� �����( � � ��K �@ *$ 6���7���� C$ '+':�� E$ C�5�� ���� %���� ����� !��$

<��= �$ 3$ ��++� M$ $ 4��/��� !� �� ���� ���� ����� ""�� � $<��= �@ L$ *$ 3 �7��'��� �$ M$ ' �� L$ M$ C'8���+7�� E$ 4'� �:� ������� �����

��K �@ *$ 3� ������� C$ M��'>�87�� L$ C'8���+7�� �$ 4��/��� �������������� �!�K 8@ L$ M$ C'8���+7�� 3$ �:/��'�� .$ *-+/'�� !� ���� ����0��4�� 2����� " ����� !��$

<��= �@ �$ .$ ��)+>'�/�� M�$� '��� 1����� ����� (&� �K �@ 3$ �$ 4��:��'99�E$ 3$ *��/0� ���� 1��� ����� �� !��$

<��= H'� � ��(��> '� /�� -+� '9 '����'8���-� ������/+� +��T $�M$ ��-� C$�.$.���� B$ .����� 3$��$ N�-� 2������ ��� ����� &&� �!��� ��) ��9����8�+/������$

<��= 3�+/ ��+- /+ 9'� /��+ 8'-2 ��� >��� '�/����) >��� �����;-� �/: � �?E )��8�� ��$�J@ >�+ 2- (���0�) /' � 9��� 2'>)�� >�/� /�� ��) '9 ��'�/�� ��) 2�+/ �� ��) �8/�(�/�) �: ���/��� /' ��� � -�)�� 9- (�8--� 9'� � �'-�� 9' '>�) �: 8'' ��� /' ������/ /��2���/-�� -�)���� ����/ �/�'+2����$ 6�� ��+- /��� >��/� +' �) >�+ +-+2��)�) �� 6H9'� �� ���-/�+ �/ ������/ /��2���/-�� ��) /��� 8'' �) /' � ! �2��'� /' �))�/�'� '9 /�� �/��-� ���'�$ H'� '-� 2-�2'+�+� /�� �� �/�(�+/���'8����+/�: �/ � ��) � '9 ���:)�'A:2�'+2�'��/� �� >�+��8'�+�;-��/�� $ '>�(��� � ��) �� &4* )�/� 8 ��� : ��)�8�/�) �+��� � 2-�� 8'�2'-�)$

<��= 4$ E$ 3 ��8��//�� �$ �':� M$ 6$ ��(�+� E$ L$ �++��9� )� .$ 4�+��-����$ *$ *'-+�� 6$ .�7��� 2������ ��� %���� ����� (&� ��!�$

<��= H'� /�� -+� '9 ����-� �:)�'A�)� �� ��/���' �8- �� �� ���8/�'�+�+��T �@ �$ L�/��+'�� C$�.$ ��-��� M$ 3$ .��� � ������� ����� �� ��)��9����8�+ /������K �@ M$ E$ ��9'�/����� �$ L$ L�'(��8� � $ ���)� ��M$ �$ ����:� 2������ ��� %���� ����� )#� ����$

Page 4: Total Synthesis of Lankacyclinol

�������������

������ ���� ��� � � ����� ��� &'$ �� � ������� ��� �� ���� ������� ��������� ���� ����� !��"��"��������� # � $��%$��"� ����

������������ � � � ��� �!� "�#��� �$������ %��� &�����'���� (���� ���'��� P��-����-� L�� �22� C '/0� ��) E�)��1 4���,

� ���� �� 2������ /�4�

E0���)���+ ��� 7�'>� /' ���8/ >�/� � >�)� (����/: '9�-8 �'2�� �+� ��) /���� ��� �/: /' -�)���' ����'+� �8/�(� �����'2����� ���8/�'�+ 8'�/���-/�+ ���� : /' /���� +:�/��/�8(� -�$<�= �� '-� 2��(�'-+ >'�7� >� )�+8 '+�) � ��> /:2� '9���8/�(�/: 9'� 2���: �0���)��� �� � 9'��� <���= )�2' ��8:8 '�))�/�'� '� �������� )'-� � �'�)+ ?6+� /'+: � ��/' �-���+- 9'�: @$ L���: �0���)��� � ���8/+ >�/� � : +� ���+<�= '�)��:)�'2:��� ?�L@<�= �� /�� 2��+��8� '9 � ��>�+ �8�) /'2�')-8� ���� : +-�+/�/-/�) 2:��' �)���+$ 6��+ /:2� '9 ���8/�(�/:9'� �0���)���+ ��+ ���� �'/�8�) ��9'��� �-/ ��+ ��(�� ����+:+/���/�8� : ��(�+/���/�)$<�=

�� 8'�8 -)�) /��/ �� /�� 2��+��8� '9 3H� I �/�D �/ � ! ��� ���8/+ (�� ��� � ��/��� -�8'��'� ��� )�2' � ?.8���� �@$ 6��/>' 8�����+ '9 �� ��� �+' �/�) �: �� +2���:���)�0�) 8���'��/'�� ��) /����9'��� �88'�)��� /' -�+���� �� ��/���� +/��� �0�/�'� �: )� '8� �0�/�'�� �+ 9'-�) �� 8 �++�8� ��� )�2' �+�

N

Ts

BF3 á OEt2PhN

TsPh

ab

c ab

c

1 1'

external stabilization

internal stabilization

dipole with

+dipole with

.8���� �$ L'++�� � �')�+ '9 )�2' � +/��� �0�/�'�$<�=

�+ �'/ 2'++�� �$<�= �� 8'�/��+/� �� �+ +/��� �0�) �A/���� : �: /��)'-� � 8'�/���-/�'�+ '9 /�� ��'��/�8 ���� ��) /�� ��: +- 9'�: ��'-2$ 6�-+� 9' '>��� /�� -�+��� 8 �++�9�8�/�'� �� 8�� ��8'�+�)���) �+ � 0>�//���'��8 ��� )�2' �$<�= 4'�� ��/���+/��� :� ���+ � �8/�'� )�9�8���/ ��) +�'- ) /�-+ ���8/ >�/� � �8/�'����8�2��/���+$ 6����9'�� >� >'�)���) �9 � ���8/+ >�/� ����������� ' �9���8 )'-� � �'�)+$

����� >� 2��+��/ '-� ��+- /+ '� /�� ���8/�(�/: '9 � >�/�� 7���+$ 6��+ ��> -+� '9 � �+ � ����)�2' � 2��8-�+'� �+ ���)(��8� '� '-� ��8��/ >'�7�<�= ��) '9 ��2'�/��8�� �'/ '� :9�'� �/+ /��'��/�8� � �-/ � +' 9�'� �/+ 2��2���/�(� +����9�8��8��� 2�'(�)��� )���8/ �88�++ /' +-�+/�/-/�) 2:��' �)���+$

6' �('�) -�)�+���� � 2�'� ��+ >�/� ����'+� �8/�(�/: >� 9��+/8'�+�)���) � +:���/��8� : +-�+/�/-/�) � 7���$<�= 6����9'��>� 8�'+� /' ���8/ /�/����/�: �/�: ��� >�/� � �� /�� 2��+��8�'9 3H� I �/�D �� � � �/ � ! � ?/�� +��� �A2������/� 8'�)�/�'�+ >��� -+�) 9'� � ���8/�'�+ >�/� �@$ E 9�+/ ���8/�'�/''7 2 �8� ��) /�� '� : �+' �/�) 2�')-8/ >�+ /�� 2:��' �)��� ��� ��J :�� ) ?.8���� �@$

Ph

NTs

Ph

NTs

N

Ts

Ph

NTs

Ph

1'1 2

.8���� �$ *��8/�'� '9 � >�/� /�/����/�: �/�: ���$

6��+ ��+- / +�'>+ /��/ �� �+ � �8/�'� )�9�8���/ ��'-�� /'���8/ �(�� >�/� � ����������� � 7���$ 6�� )�2' � �� �+2�')-8�) �/ � ! �� /�� ' �9���8 � +:+/�� �//�87+ �/ /�����0: �8 2'+�/�'� ��(��� ��+� /' � +/�� � /��/���: 8���'8�/�'�����): 9'� � ���� 8 '+-�� >�/� /�� �)5�8��/ ���)�$ 6��+ 2�'8�++8'�+/�/-/�+ � 9'��� <���= 8:8 '�))�/�'� /��/ �+ -+�9- 9'� /��+:�/��+�+ '9 ��������/�/��+-�+/�/-/�) 2:��' �)���+$

6' �A2 '�� /�� ������ �/: '9 /��+ ��/��'8:8 �0�/�'�� >��A�����) /�� ���8/�(�/: '9 � /'>��)+ 8:8 '2��/��� ��)8:8 '��A���$ �� �)��/�9��) 9'� ��8� � 7��� � 2��� '9 2�')-8/8'�2'-�)+ ��"�) ��) ��"�)� 9'���) �� � �"� ��/�' �� � /'/� :�� ) ��'-�) ��J ?.8���� �@$ 6�� ��8:8 �8 �))-8/+ �� ��) ����� �+' �/�) �+ +��� � )��+/���'���+� ��) /���� �� �/�(�

NTs

PhPh

TsHN

NTs

Ph PhTsHN

+

+

45%

3a 3b

4a 4b

3a/3b 1/1

4a/4b 1/1

51%1

1

.8���� �$ *��8/�'� '9 � >�/� 8:8 '� 7���+$

<� = ���7�8:8 ��' ?�@T 19� �$�� �� �8�/'��"���0��� ?�"�@K �$�� �� ��/�: �/�: 7�/'��"�/�: �8�/�/� ?�"!@K �2 ��� � ?-�8'���8/�)@K +:�/��/�8 �T<�=��� ����� ?�� �$�� �/D@� ��/-�� �T <�=��� ����� ?�� �$��� �/D@K�* ?�/D@ ����A ����� ����� ����� ����� ����� ����� �� ! 8���K �&4*?��� 40� <)�=�8�/'��@T �� $�! ?)� !� �$� 0� &@� �$�� ?/� !� $! 0� �@� �$�! ?)� !� ��$� 0� �@� �$ � ?)� !� ��$� 0� �@� �$�!?))� !� ��$�� $! 0� �@� �$�� ?))� !� ��$�� $! 0� �@� �$�� F �$�!?�� �@� �$�� ?;� !� �$� 0� �@� �$�! F �$�� ?�� �@� �$�� F �$�� ?���@� �$�� F �$�� ?�� �@� �$�� F �$�� ?�� �@� �$�� F �$�� ?�� �@��$�! F �$�� ?�� �@� �$ � ?+� �@� �$�� ?+� �@� �$�� ?+� �@� �$�� ?)� !��$! 0� �@� �$�� ?)� !� �$! 0� �@K �� &4* ?��� 40� <)�=�8��/'��@T �� ���$�� � �$��� ���$��� �� $!!� ���$��� ���$ �� ���$ �� ���$ �����$ �� ���$��� ���$� � �$�!� �$��� �!$� � ��$� � ��$ �� ��$��� �!$���� $��� ��$ �� ��$��� ��$��� ��$��� ��$��K 4. ?��"�@�"6 ?J@ ��! ?�@<��=� ��� ?�@ <����D=K *�4. ?��"�@T 8� 8) 9'� ����&D�

<��=T ��!$����� 9'-�)T ��!$�� �$

<,= ��$ E$ 4���� �$ P��-����-� L$ C '/0���'��/'��� )� L�����8'8����� )� � '��-��8�/�'� � - ����P4* �!�� H�8- /�1 )� L�����8�� � �'-/� )- *���� 3L ��� � ��� � 7��8� ?H���8�@H�AT ?���@��!!�� �� �������� T ��)��$����U2�����$-�+/��+��$9�

<,,= �� /���7 L�'9�++'� $ �$ ����-/� 9'� +/��- �/��� )�+8-++�'�+$

.-22'�/��� ��9'���/�'� 9'� /��+ ��/�8 � �+ �(�� �� � '� /�����-�)���//2T"">>>$����>��)/�$8'� '� 9�'� /�� �-/�'�$