Toxicidade do

MONÓXIDO DE

CARBONO

Faculdade de Medicina Universidade de Coimbra

Medicina - 1.º ano

Bioquímica I

Seminário Orientado 9

Mariana Mina

Mariana Pinto

Mariana Loureiro

Mariana Alves

Mariana Belo

Mariana Silva

Mariana Lemos

Marília Freixo

Marina Santos

OBJECTIVOS

• Identificar os mecanismos bioquímicos/moleculares envolvidos

na toxicidade do monóxido de carbono

• Descrever sumariamente as repercussões clínicas da intoxicação

com o monóxido de carbono

• Descrever as fontes endógenas do monóxido de carbono

• Analisar o papel do monóxido de carbono na sinalização celular

• Fins terapêuticos

Toxicidade do monóxido de carbono

Mecanismos bioquímicos A hemoglobina é um tretâmero (dois pares de cadeias peptídicas ligadas por ligações

não covalentes)

Cada cadeia está ligada covalentemente a um grupo heme.

Pela reacção: Hb + O2 HbO2

A ligação do oxigénio à Hb é feita através do ião Fe2+ do grupo heme.

O oxigénio liga-se cooperativamente à Hb, havendo maior eficiência no transporte de O2.

MAS… A afinidade da hemoglobina ao CO é cerca de 240x

maior que para o O2.

Hb + CO HbCO (carboxihemoglobina) HbO2(aq) + CO (g) ⇄ HbCO (aq) + O2 (g)

O monóxido de carbono combina-se com a ferro-hemoglobina, bloqueando o transporte de oxigénio:

• Alteração da conformação da estrutura em tretâmero• Ligação reversível mas mais estável• Velocidade de dissociação 1500x mais lenta• Alteração da curva de dissociação para hipérbole (desvio para a esquerda)

• A histidina distal faz com que a ligação ao ferro tenha de ser angular e não linear dificulta a ligação de CO ao heme.• Ainda assim, pequenas quantidades de CO reduzem dramaticamente a capacidade de transporte de oxigénio. • A afinidade do CO para a mioglobina é ainda maior do que para a hemoglobina.• O cérebro e o coração são os órgãos mais afectados; Acarreta elevados riscos para o feto.

Toxicidade do monóxido de carbono

Mecanismos bioquímicos

Toxicidade do monóxido de carbono

SintomasConcentração

de CO no meio ambienteSaturação de

CO no sangue 

Sintomas

<0,0035% ou 35 ppm(fumo de tabaco)

0 - 10% Nenhum ou ligeira cefaleia

0,005%(50 ppm)

10 - 20%Cefaleia moderada,

Dispneia nos exercícios vigorosos

0,01%(100 ppm)

20 - 30%Cefaleia pulsante,

Dispneia com exercício moderado

0,02%(200 ppm)

30 - 40%Cefaleia severa,

irritabilidade, fadiga, redução da visão

0,03-0,05%(300-500 ppm)

40 - 50%Cefaleias, taquicardia,

Confusão, letargia, colapso

0,08-0,12%(800-1200 ppm)

50 - 70%Convulsões Intermitentes,

«Cheyne Stokes»,Depressão cardíaca e

respiratória, Coma

0,19%(1900 ppm) 70 - 80%

Respiração lenta, pulsofraco. Rapidamente fatal.

Toxicidade do monóxido de carbono

Fontes endógenas

Toxicidade do monóxido de carbono

Fontes endógenas

ISOENZIMASEnzimas que diferem entre si na sequência de aminoácidos, embora catalisem a mesma reacção.

Protecção das células da agressão

oxidativa do grupo heme

livre

Enzima heme oxigenase

grupo heme

NADPH

degrada

Reduzido com

Para libertar

Fe3+, CO e biliverdina

Toxicidade do monóxido de carbono

Fontes endógenas

Gerado na degradação de heme

Heme Oxigenase (HO)

Isoforma constitutiva HO-2

Formação de CO no trato gastrointestinal

SINALIZAÇÃO CELULAR:

MONÓXIDO DE

CARBONO

Presente nos neurónios entéricos

Trato gastrointestinalTrato gastrointestinal

músculo liso circular do intestino delgado

Modula uma corrente de K+ lenta

músculo liso vascular

activa um canal de K+ de alta condutância dependente de Ca2+

hiperpolariza e relaxa as células

CérebroCérebroDilatação de

artériasActiva os canais K+

Ca2+

Contribui para a regulação do

fluxo sanguíneo cerebral

Toxicidade do monóxido de carbono

Sinalização Celular

Toxicidade do monóxido de carbono

Fins terapêuticos

• O monóxido de carbono está presente naturalmente no organismo humano e tem propriedades vasodilatadoras e anti-inflamatórias, entre outras.

• As terapias com monóxido de carbono são tanto mais eficazes quanto mais directamente forem aplicadas nos tecidos.

Esclerose Múltipla

Toxicidade do monóxido de carbono

Fins terapêuticos

A modulação dessa proteína ou a exposição a CO (a níveis moderados) poderão ser usadas de forma terapêutica no combate à esclerose múltipla, e no tratamento de outras doenças auto-imunes.

O CO evita o desenvolvimento de esclerose múltipla.

Os mecanismos de protecção que previnem lesões de tecidos podem ser usados para travar o desenvolvimento desta doença.

As células que expressam o gene heme-oxygenase-1, que codifica uma proteína produtora de CO, estão protegidas contra lesões provocadas pelo sistema imunitário.

Um estudo demonstrou que a indução farmacológica da proteína heme-oxygenase-1 ou a exposição a níveis baixos de CO por inalação pararam a progressão da esclerose múltipla em ratinhos.

Toxicidade do monóxido de carbono

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