Toxicité pulmonaire des médicaments

Dr Sylvain MARCHAND-ADAM MCU-PH Service de Pneumologie Hôpital Bretonneau CHRU Tours (absence de conflit d’intérêt)

généralités

De plus en plus de médicaments concernés

Fréquence varie en fonction des médicaments

Gravité variable: nécessité d’un diagnostic précoce +++

Evolution du nombre de Publications sur les pathologies thoraciques iatrogènes

(D’après une diapositive du Pr Camus)

diagnostic difficile

Mécanismes

Aggression oxydative par ingestion chronique

effet cytotoxique direct sur les cellules endothéliales des capillaires alvéolaires

accumulation de phospholipides intracellulaires

réaction de type immunologique

Auboyer Conférence d’actualisation 2002 409-424

Les voies aériennes supérieures Angioœdème

Les voies aériennes inférieures Toux Bronchospasme bronchiolite

Médiastin adénopathies

Cœur Péricardite, myocardite Neuromusculaire

Défaillance diaphragmatique Dyskinésie respiratoire

Plèvre Épanchement Pneumothorax Epaississement douleur

Vaisseaux Maladie thrombo-embolique Hypertension pulmonaire

Pneumopathie infiltrante diffuse (PID) PID cellulaire et fibrosante Hémorragie alvéolaire Œdème pulmonaire Dommage alvéolaire diffuse (70%)

Multiples tableaux

Diagnostic difficile car diagnostic d’élimination

Causes de complications respiratoires en oncologie

Imagerie +++

Résultats du LBA: hypercellularité++ Polynucléaire: œdème lésionnel, pneumopathie

fibrosante Éosinophile Alvéolite lymphocytaire, sous population CD8 Mais souvent alvéolite panachée

résultats histo-pathologiques

Biopsie trans bronchique (risques+) ou transpariétale ne sont pas indispensables au diagnostic granulomes giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse,

amas lymphocytaires, fibrose diffuse..

Difficile car absence de test formel

Imputabilité intrinsèque

INTERROGATOIRE +++

Vérification de l’ordonnance

Médicaments délivrés sans ordonnance

Faisceaux d’arguments :

Signes cliniques compatibles

Signes évolutifs/chronologiques compatibles

IMPUTABILITÉ intrinsèque Selon Bégaud et al. Thérapie. 1985

Imputabilité extrinsèque

Données de la littérature (Pubmed) tableau clinique déjà décrit

fréquence de survenue

Questionner la pharmacovigilance

Aide par le site pneumotox.com:

Répertorier toutes les toxicités pulmonaires (thoraciques) publiées liées aux médicaments.

2011: 15000 références 63 tableaux 455 médicaments

Pneumotox.com: recherche par tableau clinique

Pneumotox.com: recherche par nom DCI de médicament

Algorithme de Naranjo « une probabilité diagnostique, à défaut d’une certitude absolue »

PnP. Med certaine =score > 9, probable = entre 5 et 8, possible = entre 1 et 4, improbable = 0

Bonniaud P. Rev Mal Respir 2007;24:1172-1175.

extrinsèques

Intrinsèques et évolutifs

Les PID médicamenteuses

Épidémiologie des PID médicamenteuses

Incidence??

Pathologie rare: 3-5% des pneumopathies infiltrantes diffuses

Sous estimée (ex: 900 000 prescription d’amiodarone; risque 1 à 8%)

>200 médicaments commercialisés peuvent induire une pneumopathie médicamenteuse

Classification selon l’aspect

anatomo-pathologique

Classification selon l’étiologie

PID

Causes connues PID idiopathique Granulomatose

(Sarcoïdose)

médicaments expositions connectivites FPI Autres que FPI

Pneumopathie

interstielle

desquamative

Pneumopathie

interstitielle

Non spécifique

RB-ILD

Pneumopathie

interstitielle

aigue

Pneumopathie

organisée

cryptogénique

Pneumopathie

Interstitielle

Lymphocytaire

Pneumopathie

d’hypersensibilité Pneumoconioses

autre

Maladie multikystique

pulmonaire Cancer OAP…

Radiation Pneumopathie

chimique

>200 maladies Souvent maladies rares

Classification des pneumopathies infiltrantes diffuses

Sarcoïdose

8%

professionnelle

11% hémorragie

alvéolaire

4%

connectivite

9%

autre

11%

PID idiopathique

52%

médicament

5%

prévalence des PID

Coultas AJRCCM 1994; 150:967

Devant une PID = Interrogatoire et examen clinique+++

Recherche d’une étiologie

Médicaments et thérapies

Expositions professionnelles (Curriculum

laboris)

Expositions environnementales et tabac

Symptômes/signes cliniques évocateurs de connectivite/ « maladie de système »

Exa complémentaires: TDM, Fibro Br+/-histo; biologie

Concertation pluridisciplinaire

Cliniciens

Radiologues

Anatomopathologistes

+/-pharmacoV, interniste..

Diagnostic de certitude Diagnostic probable Diagnostic incertain

Biopsie pulmonaire/médiastinoscopie/biopsie extra-thoracique

En RCP

Intérêt du TDM+++

Diagnostic de PID

Évaluation/localisation de l’atteinte

Sd interstitiel

Sd alvéolaire

Autres opacités…

Orientation étiologique /« pattern » radiologique proche du « pattern » histologique ≠ diagnostic étiologique

Schéma du lobule secondaire

Bronchiole centro-lobulaire

Bronchiole terminale

Artériole

Alvéole

Septum interlobulaire

Plèvre viscérale

Acinus

1,5-2,5 cm

Schéma du lobule secondaire avec représentation de l’interstitium

Interstitium interlobulaire

Interstitium péri-broncho-

vasculaire

Interstitium intralobulaire

Interstitium sous-pleural

Le compartiment interstitiel est la portion comprise entre l’épithélium et l’endothélium

Schéma simplifié

Veinule

Bronchiole et artère

centro-lobulaires

Septum interlobulaire

Strutures aériques

Lymphatique

Lésions de l’interstitiel et de l’alvéole Pn. interstitielle Diffuse = Pn. infiltrante Diffuse

Syndrome interstitiel

Opacités linéaires

Opacités micronodulaires

Lésions élémentaires/lignes

1.Interlobulaires

Régulières

Stase veineuse ou lymphatique

= œdème cardiaogénique

Lésions élémentaires/lignes

1. Interlobulaires

1. Régulières = oedème

2. Irrégulières = lymphangite

carcinomateuse

Lésions élémentaires/lignes

1. Interlobulaires

2. Intralobulaires

Souvent fibrose

MAIS non spécifique

Opacités linéaires Lignes intralobulaires Formant des réticulations

Signes de fibrose = Rayon de miel Bronchectasie de traction Distorsion des scissures

Micronodules: Distribution centrolobulaire

Distribution périlobulaire

Distribution ubiquitaire

SYNDROME ALVEOLAIRE

Comblement des alvéoles par :

- liquide

- cellules

- tissu anormal

Alvéole

Comblement complet = Condensation alvéolaire

Comblement incomplet = Verre dépoli

Lésions élémentaires/Sd alvéolaire

Opacités en verre dépoli

Condensation alvéolaire

Pattern TDM ou histologique des PID médicamenteuses

Pneumopathie organisée (BOOP)

PINS cellulaire et fibrosante

Pneumopathie interstitielle commune (PIC ou UIP)

PID

PIL

Hémorragie alvéolaire

Pneumopathie lipidique

Pneumopathie à Eosinophile

Dommage alvéolaire diffus

Granulomatose

Protéinose alvéolaire

Sd alvéolaire subaiguë et chronique

-Condensations alvéolaires multifocales

-Bronchogramme aérique

-Topographie périphérique et inférieure ou péri-bronchique

-Parfois migratrices : 25 à 50 % des cas (argument en faveur du diagnostic)

+/-verre depoli

+/- opacités linéaires hilo-périphériques

Pas de fibrose

« pattern » de PO (ancienne BOOP)

Architecture pulmonaire est préservée

Comblement de la lumière des espaces aériens distaux (alvéoles, canaux alvéolaires, bronchioles) par un tissu constitué de cellules inflammatoires, de fibroblastes et de myofibroblastes dans une matrice extracellulaire peu dense

Lésions de distribution spatiale hétérogène (patchy); et uniformité temporelle

Lésions endoluminales fibrose interstitielle

Pattern TDM Pattern histologique

Amiodarone, bétabloquants, nitrofurantoïne, carbamazépine, D-Pénicillamine, statines,

Homme 65ans

Suivi pour myélome

Hospitalisé en réanimation pour I resp Aigue

Pneumopathie organisée à lenalidomide

lenalidomide

« pattern » de PINS

La lésion principale

Hyperdensité en verre dépoli bilatérale et symétrique et à prédominance sous pleurale

+/- épaississement péri-broncho-vasculaire

+/-condensations alvéolaires basales

+/- opacités linéaires hilo-périphériques

+/-signe de fibrose

+/- bronchectasies par traction++

+/- opacités réticulées irrégulières++

+/- destructions en rayon de miel (rare)

La lésion principale Inflammation et fibrose en proportion variable et

UNIFORME de l’interstitiel Formes cellulaires (lymphocytes et

plasmocytes) absence de granulome, de membranes hyalines…

Formes fibrosantes (peu ou pas inflammatoires)

Pattern TDM Pattern histologique

cytotoxiques(chimiothérapie), amiodarone

Dyspnée chronique

Mr T… 82 ans présente une Dyspnée progressive sur 2 mois (stade III NYHA)

Crépitants bilatéraux non amélioré par diurétique; pas de signe ICG

LBA: alvéolite lymphocytaire

Diagnostic de pneumopathie chronique à la nicergoline prescrit depuis 15 ans pour trouble mnésique

Homme, découverte M de Hodgkin en mai 2006

HdM: dyspnée progressive au cours du traitement par ABVD (3ème cure)

Diagnostic de pneumopathie à la bléomycine

2006 2011

« pattern » d’UIP

Réticulations fines intra-lobulaires avec destructions en

« rayon de miel »

Topographie: périphérique et basale

+/-Bronchiectasies par traction

+/-verre dépoli<réticulations

Les lésions destructrices prédominent à la périphérie du lobule, sous la plèvre

Hétérogénéité temporelle: lésions jeunes et anciennes

Hétérogénéité géographique: fibrose et persistance de zones poumon subnormal

Pattern TDM Pattern histologique

Bléomycine, nitrofurantoïne, amiodarone, sels d’or

Remodelage architectural avec fibrose mutilante

(rayon de miel histologique)

Homme de 73 ans ATCD K vessie et hospitalisé pour bilan K pulmonaire

Découverte d’une fibrose pulmonaire

à la mitomycine C intravésicale

Mitomycine C intravesicale

« Pattern » de PHS

inflammation Interstitielle (lymphocyte, +/-neutrophile) centrée sur les bronchioles

Granulome sans caséum dans 2/3 des cas

Si chronique fibrose et bronchiolite oblitérante

Pattern TDM Pattern histologique

chimiothérapie, methotrexate, penicillamine, nitrofurantoine, AINS…

Micronodule centrolobulaire

Verre dépoli en mosaïque avec “trappage”

+/-condensations

Si chronique: signe de fibrose ou de bronchiolite oblitérante

Souvent intriquée avec BOOP ou avec PINS

Aiguë

Subaiguë

Chronique

Homme 82 ans

Arthrose du genou

Invalidante

Hospitalisation pour

I Resp aigue

Pneumopathie avec pattern de « PHS » secondaire à 7 jours de prise d’AINS

AINS

Hémorragies alvéolaires (HA)

Verre dépoli +++

+/- condensation alvéolaire

Pas de signe de fibrose

Pattern TDM histologique

Anticoagulants, Inhibiteurs GPIIB/IIIA (abciximab, clopidogrel, ticlopidine)

Diagnostic par le LBA: sidérophage; score de GOLDE

Histologie: hematies et sidérophages dans les alvéoles

Coloration de Pearls

Femme 28 ans

HdM: Dyspnée progressive, fièvre 40°C; douleur diffuse

Rx Th puis TDM Th

LBA: score de GOLDE >140

Présence d’ANCA anti MPO

Hémorragie alvéolaire secondaire à la prise de propyl thio uracile

Pneumopathie aigue ou chronique à éosinophiles

Condensations alvéolaires

périphériques sous pleurales,

bilatérales, asymétriques +++ Partie inférieure et moyenne

du parenchyme ++ Souvent associées à verre

dépoli ++, +/-nodules centrolobulaires et

épaississement septaux interlobulaires et épanchement pleural++

Eosinophilie sanguine parfois retardée

Diagnostic: LBA +++

AINS, Amiodarone, Méthotrexate, Nitrofurantoïne, bétaboquants, produits de contraste iodés, sels d’or

Aigue Chronique

Condensations alvéolaires périphériques sous pleurales,

bilatérales, asymétriques +++ Partie supérieure et

moyenne du parenchyme ++

Souvent associées à verre dépoli ++

Eosinophilie sanguine (40%) Diagnostic : LBA +++

Mr F… 19 ans Tableau de SDRA NFS: 49000 leuco; 2% PNEo LBA: 350 000 cellules; 24% PNEo Pct pleural: exsudat 30% PNEo Bactério négative Évolution favorable avec arrêt du Venlafaxine institué pour le Sd dépressif + Corticothérapie Diagnostic de pneumopathie aigue à éosinophile secondaire au Venlafaxine

Dommage alvéolaire diffus

Condensations alvéolaires bilatérales diffuses ou verre

dépoli diffus plus marqué dans les zones déclives

Epaississements septaux parfois associés

Pattern TDM histologique

Agents cytotoxiques (bléomycine,interféron,interleukin 2, gemcitabine), produits de contraste iodés.

Secondaire à augmentation de la perméabilité capillaire avec extravasation responsable d’un œdème pulmonaire +/- inflammation dépot de fibrine + nécrose cellulaire = membrane hyaline +/- hyperplasie epith.

Patiente 65 ans suivi pour K sein métastastique

I resp aigue après 1ere cure de paclitaxel

paclitaxel

EN faite

Tableaux souvent intriqués

PINS, PO, PHS et DAD

Mvse concordance

TDM vs. anapath 9/20 (Cleverley et al. 2002)

Décision thérapeutique

Que faire du médicament en cause?

Bénéfice/risque

Alternative

Modalité de réintroduction…

Quel traitement pour l’épisode actuel

Corticothérapie??

…

Rôle du médecin

Devant tous tableaux pneumologiques (dont PID), rôle toxique des médicaments?

Utiliser pneumotox.com

Arrêter (si possible et selon le contexte) le(s) médicament(s) incriminé(s) +/- avis spécialisé (+/- réintroduction)

Avis auprès d’un pneumologue (téléphone ou consultation)

Déclaration au centre régional de pharmacovigilance (tel: 0247473737, www.pharmacovigilance-tours.fr)