iISBN 92 75 37004 4

TOXICOLOGIA DE AL IMENTOS

DR. PEDRO VALLE VEGA

Profesor de Toxicologa de AlimentosDepartamento de Alimentos y BiotecnologaFacultad de QumicaUniversidad Nacional Autnoma de Mxico

M. en C. BERNARDO LUCAS FLORENTINO

Profesor de Toxicologa de AlimentosDepartamento de Productos NaturalesDivisin de Estudios de PosgradoFacultad de QumicaUniversidad Nacional Autnoma de Mxico

Instituto Nacional de Salud PublicaCentro Nacional de Salud Ambiental

Mxico, D.F. 2000

iINTRODUCCIN

La toxicologa relacionada con los alimentos ha alcanzado un estado preponderanteen los ltimos aos, como puede apreciarse por la cantidad considerable de relatosmdicos publicados en diferentes revistas y textos especializados donde semencionan desde malestares leves hasta casos fatales como el del botulismo ointoxicaciones por marea roja.

Respecto al origen de los txicos en alimentos, se pueden considerar cuatro fuentesprincipales: naturales, intencionales, accidentales y generadas por el proceso,aunque en algunos casos, los txicos puedan pertenecer a ms de una categora.

Los txicos naturales pueden causar ocasionalmente problemas, debido a quepueden encontrarse inesperadamente en alimentos con una concentracin mayor ala normal, o bien se pueden confundir especies txicas con inocuas como sucedefrecuentemente con algunos hongos comestibles, tal es el caso del Agaricus que seconfunde con el txico Amanita phalloides, que incluso puede llegar a causar lamuerte.

Los txicos intencionales son sustancias ajenas al alimento, agregadas encantidades conocidas para lograr un fin particular, como son los aditivos. Estoscompuestos no son absolutamente inocuos, incluso algunos de ellos se hanconsiderado como potencialmente txicos lo que ha generado una gran controversiaentre investigadores, debido a que aunque las pruebas toxicolgicas handemostrado su inocuidad para la mayora de los consumidores, se puedenpresentar malestares en personas hipersensibles. Sin embargo si no se usaranaditivos sera muy difcil disponer de una amplia variedad y cantidad de alimentosen las reas urbanas, donde se ha concentrado el mayor porcentaje de la poblacinen los ltimos aos, que demandan alimentos para su subsistencia.

Los txico accidentales representan por lo general el mayor riesgo para la salud, adiferencia de los anteriores, no se conoce la cantidad, frecuencia, tipo de alimentoasociado, o como lleg al alimento. En ocasiones se trata de un txico pococonocido como la Ipomeomarona de los camotes o batatas (Ipomea batatas) yresulta difcil el diagnstico de la intoxicacin. A esto se puede aunar la falta delaboratorios analticos para determinar la identidad y concentracin de estoscompuestos. En muchas ocasiones las intoxicaciones alimentarias son tratadascomo las producidas por virus y bacterias.

Los txicos generados por proceso, son el resultado de la transformacin de losalimentos a travs de diferentes estados de elaboracin; desde su cocimiento,estabilizacin, formulacin, mezclado, esterilizacin, transporte, etc. Estos txicospueden originarse por procesos tan simples como es el asado de carnes, durante el

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cual se generan diferentes hidrocarburos aromticos policclicos, muchos de elloscon propiedades cancergenas.

Este documento est orientado a discutir los txicos naturales, internacionales yaccidentales y se dar un bosquejo de los txicos que son generados por procesosde los alimentos. Se pretende resaltar los temas de mayor importancia de los txicospresentes en los alimentos, as como revisar diferentes conceptos tanto bsicoscomo especficos, asociados con problemas cotidianos. Tambin se trata defomentar la discusin, crtica y aplicacin de los temas para lo cual se incluye unanexo con cuestionarios.

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CONTENIDO

INTRODUCCIN .........................................................................................................................

I FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGA ................................................................................ 1

1. Resea histrica .................................................................................................................... 1

2. Factores implicado en la intoxicacin .................................................................................. 62.1 Carcter txico del agente xenobitico ..................................................................... 72.2 Sistema biolgico ...................................................................................................... 92.3 Va o ruta de absorcin .............................................................................................. 122.4 Tiempo de interaccin del agente txico .................................................................... 162.5 Excrecin del agente txico ...................................................................................... 16

3. Relacin dosis respuesta........................................................................................................ 183.1 Dosis letal media (DL50) ........................................................................................... 213.2 Otros ndices toxicolgicos comunes ........................................................................ 243.3 Factores biolgicos que influyen en la toxicidad ...................................................... 263.4 Reabsorcin de txicos .............................................................................................. 28

4. Indices toxicolgicos ............................................................................................................ 29 5. Dosis donde no se observa efecto adverso .......................................................................... 29 6. Factor de seguridad ............................................................................................................... 30 7. Ingesta a dosis diaria admisible ............................................................................................ 31 8. Lmite mximo residual ........................................................................................................ 32

II PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN ......................................................................... 35

1. Panorama general ................................................................................................................. 35

2. Relaciones fase I ................................................................................................................ 362.1 Hidroxilacin aromtica............................................................................................. 372.2 Hidroxilacin heterociclca......................................................................................... 392.3 N-Dealquilacin ......................................................................................................... 402.4 N-Hidroxilacin ......................................................................................................... 402.5 Desulfuracin ............................................................................................................. 412.6 Reacciones de oxidacin no microsomal .................................................................. 422.7 Reduccin .................................................................................................................. 432.8 Hidrlisis .................................................................................................................... 44

3. Relaciones de fase II ............................................................................................................. 463.1 Glucuronidacin......................................................................................................... 463.2 Sulfatacin ................................................................................................................. 493.3 Conjugacin con glutatin.......................................................................................... 503.4 Otros procesos de conjugacin .................................................................................. 52

4. Integracin del proceso de biotransformacin ...................................................................... 53

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III AGENTES TXICOS NATURALMENTE PRESENTES EN LOSALIMENTOS. INTRODUCCIN A LA TOXICOLOGA DE ALIMENTOS .................. 56

1. Evolucin en la disponibilidad de los alimentos .................................................................. 56 2. Introduccin a la toxicologa de los alimentos........................................................................60

3. Leguminosas ......................................................................................................................... 643.1 Glucsidos cianognicos............................................................................................. 663.2 Promotores de flatulencia .......................................................................................... 713.3 Inhibidores de tripsina ............................................................................................... 723.4 Fitohemaglutininas ..................................................................................................... 743.5 Saponinas.................................................................................................................... 773.6 Favismo....................................................................................................................... 80

4.Cereales................................................................................................................................... 824.1 Toxinas producidas por hongos (micotoxinas) .......................................................... 824.2 cido ftico................................................................................................................. 934.3 Inhibidores de amilasas .............................................................................................. 93

5. Bebidas estimulantes ............................................................................................................ 945.1 Cafena ....................................................................................................................... 945.2 Teofilina ..................................................................................................................... 965.3 Teobromina ................................................................................................................ 96

6. Pptidos y proteinas txicas ................................................................................................. 966.1 Anatoxina y falotoxina ............................................................................................... 966.2 Islanditoxina ............................................................................................................... 976.3 Toxna botulnica ....................................................................................................... 986.4 Toxinas de stafilococus sp. ......................................................................................... 1006.5 Toxinas de clostridium perfringens ............................................................................ 1016.6 Diferenciacin entre infeccin e intoxicacin ............................................................ 101

7. Aminocidos txicos ............................................................................................................. 1027.1 Latirismo .................................................................................................................... 1047.2 Selenoaminocidos ..................................................................................................... 1077.3 Canavanina ................................................................................................................. 1087.4 L-Dopa ....................................................................................................................... 1087.5 Hidroxi -L- triptfano (5HTP) ................................................................................... 1097.6 a-Amino B- metilamino propinico ......................................................................... 1097.7 Mimosina ................................................................................................................... 1097.8 Djenkol ....................................................................................................................... 1107.9 Hipoglicina A ............................................................................................................. 110

8. Gosipol .................................................................................................................................. 111 9. Capsaicina ............................................................................................................................. 112 10. Solamina y chaconina .......................................................................................................... 113 11. Sustancias bociognicas ....................................................................................................... 114 12. Cicacina ................................................................................................................................ 120 13. Toxinas en mariscos y peces ................................................................................................ 121

13.1 Saxitoxina ................................................................................................................. 12213.2 Tetradoxina ............................................................................................................... 12413.3 Ciguatera .................................................................................................................. 125

14. Antivitaminas ........................................................................................................................ 125 15. Txicos presentes en la miel de abeja ................................................................................... 126 16. Txicos presentes en ajenjo (Artemisa absinthium) .............................................................. 127

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IV ADITIVOS .............................................................................................................................. 129

1. Conservadores ....................................................................................................................... 1311.1 Benzoatos .................................................................................................................. 1321.2 Parabenos .................................................................................................................. 1321.3 Propionatos ............................................................................................................... 1331.4 Sorbatos ..................................................................................................................... 1341.5 Nuevos antimicrobianos ............................................................................................ 1341.6 Conservadores varios ................................................................................................ 137

2. Colorantes .............................................................................................................................. 1402.1 Colorantes sintticos ................................................................................................... 1402.2 Colorantes naturales ................................................................................................... 145

3. Potenciadores y acentuadores de sabor ................................................................................. 1473.1 Glutamato monosdico ............................................................................................... 149

4. Antioxidantes ......................................................................................................................... 149

5. Saborizantes y aromatizantes (flavor)................................................................................. 151

6. Edulcorantes .......................................................................................................................... 1546.1 Ciclomato .................................................................................................................. 1556.2 Sacarina ..................................................................................................................... 1566.3 Taumatina .................................................................................................................. 1576.4 Acelsufam K .............................................................................................................. 1576.5 Estevisidos ................................................................................................................ 1576.6 Hernandulcina ........................................................................................................... 1586.7 Glicirricina ................................................................................................................ 1586.8 Dehidrochalconas ...................................................................................................... 1586.9 Lycasina .................................................................................................................... 158

6.10 Lactitol ...................................................................................................................... 158 6.11 Aspartamo ................................................................................................................ 158

7. Nitratos y nitritos .................................................................................................................. 159

8. Cloruro de sodio .................................................................................................................... 160

9. Sulfitos .................................................................................................................................. 161

10. cidos orgnicos ................................................................................................................. 16110.1 cidos lcticos ......................................................................................................... 16210.2 cidos fosfrico ....................................................................................................... 16310.3 cido tartrico ......................................................................................................... 16410.4 cido fumrico ........................................................................................................ 165

11. Gomas ................................................................................................................................. 16511.1 Gelatina .................................................................................................................... 16611.2 Carragenina .............................................................................................................. 16611.3 Carboximetilcelulosa ............................................................................................... 166

12. Emulsificante polisorbatos .................................................................................................. 167

13. Antiaglomerantes ................................................................................................................. 167 14. Sustitutos de grasa ............................................................................................................... 167

v V CONTAMINANTES .............................................................................................................. 169

1. Plaguicidas ............................................................................................................................ 1691.1 Organoclorados ......................................................................................................... 1701.2 Organofosforados ..................................................................................................... 1721.3 Carbamatos ............................................................................................................... 1751.4 Ciclodienos ............................................................................................................... 1761.5 Nicotinoides .............................................................................................................. 1771.6 Rotenoides ................................................................................................................ 1781.7 Piretrinas (Piretroides) .............................................................................................. 1781.8 Lmites de insecticidas .............................................................................................. 1801.9 Control integrado ...................................................................................................... 1801.10 Control de plagas en la industria de alimentos ....................................................... 181

2. Metales txicos ..................................................................................................................... 1982.1 Plomo ......................................................................................................................... 1992.2 Mercurio ..................................................................................................................... 2012.3 Cadmio ....................................................................................................................... 2032.4 Arsnico ..................................................................................................................... 203

3. Energa ionizante e irradiacin en alimentos ........................................................................ 204

VII AGENTES TXICOS GENERADOS DURANTE EL PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS ............................................................................................................... 206

1. Uretano .................................................................................................................................. 209 2. Hidrazinas ............................................................................................................................. 209 3. Isotiocianato de alilo ............................................................................................................. 209 4. Alcaloides de la pirrolizidina ................................................................................................ 210 5. Alquenil bencenos y derivados ........................................................................................... 210 6. Taninos .................................................................................................................................. 210 7. Psoralenos ............................................................................................................................. 210 8. Carbamato de etilo ................................................................................................................ 210 9. Etanol .................................................................................................................................... 210 10. Sustancias en el caf ............................................................................................................ 211 11. Diacetilo ................................................................................................................................ 211 12. Flavonoides ........................................................................................................................... 211 13. Compuestos producidos por altas temperaturas ................................................................... 211

13.1 Reaccines de Maillard ............................................................................................ 21113.2 Degradacin de aminocidos y protenas ................................................................ 21213.3 Termodegradacin de lpidos .................................................................................. 212

14. Racemizacin de aminocidos y formacin de isopptidos ................................................ 216 15. Sacarosa y caries dentales .................................................................................................... 217 16. Nitrosaminas ........................................................................................................................ 218 17. Formacin de aminas bigenas ............................................................................................ 219 18. Fumigantes y disolventes ..................................................................................................... 220

VII DISCUSIN Y CONCLUSIONES .................................................................................... 221

Cuestionarios ............................................................................................................................. 223Txicos naturales ............................................................................................................. 223Aditivos ............................................................................................................................ 225Plaguicidas ....................................................................................................................... 226Metales pesados ............................................................................................................... 227Agentes txicos generados durante el procesamiento de alimentos ................................ 228

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS....................................................................................................... 230

1TOXICOLOGA DE ALIMENTOS

I. FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGA

La toxicologa de los alimentos o tambin conocida como toxicologa bromatolgica, esuna especialidad de la toxicologa ambiental, cuyo inters esta creciendo rpidamente; enconsecuencia, estn aumentando los programas acadmicos que abarcan la enseanza, eladiestramiento y la investigacin de esta materia (Shibamoto and Bjeldanes, 1993). La toxicologade alimentos en forma concisa se refiere al conocimiento sistemtico y cientfico de la presenciade sustancias potencialmente dainas en los alimentos, y evitar hasta donde sea posible laingesta de una cantidad que ponga en riesgo la salud del consumidor.

Para poder introducirse en una especialidad de una determinada rea cientfica esnecesario un conocimiento bsico mnimo de sta, por lo que en el caso de la toxicologa de losalimentos, es conveniente dar una descripcin aunque sea breve de los conceptos fundamentalesde la toxicologa, para poder introducirse en una disciplina tan especfica y amplia como es latoxicologa bromatolgica.

1. Resea histrica.

Si bien la toxicologa se ha afianzado como disciplina cientfica, con independencia de susciencias madres (Qumica, Biologa, Fisiologa, etc.), y de la cual en la actualidad se estdesarrollando a su vez una serie de ramas que han cobrado gran inters en los centros deenseanza e investigacin; se puede decir que el contacto del hombre con sustancias txicas, seremota a la propia aparicin del hombre sobre la tierra cuando muy pronto empez a conocer elefecto de ponzoas de animales y plantas venenosas (Repetto, 1981). Adems, nuestrosancestros prehistricos tuvieron que seleccionar aquellos recursos vegetales y animales e inclusominerales que le proporcionaron el suministro de sus necesidades vitales, en especial sus vveres.Precisamente sobre la seleccin de sus alimentos, nuestros ancestros lo realizaron de acuerdo alsistema emprico de ensayo y error , ya que en realidad las plantas y animales que han servidohistricamente como fuentes de alimento, no fueron diseadas por la naturaleza para talpropsito, con excepcin de la leche materna (Grande, 1988). La experiencia del hombre atravs de la historia le ense y le sigue enseando a conocer qu componentes naturales omanipulados por l son perjudiciales y cuales no. Algunos de ellos el hombre primitivo los pudoemplear para su alimentacin y posteriormente con fines euforizantes, teraputicos y hasta confines negativos como en el envenenamiento (Leopold and Andrey, 1972).

El papiro de Ebers, es quiz el documento mdico ms antiguo conocido, donde se hacemencin de medicamentos y venenos (1500 a.C.), dentro de los que se describe el efecto txicodel plomo, arsnico, cobre, extractos de opio y acnito. Una de las culturas ms antiguas comofue la hind, en sus libros sagrados de los Vedas y especficamente en el Ayurveda (Libro de laCiencia de la Vida), se encuentran anotados algunos venenos, pero a su vez se describen variosprocesos para su detoxificacin. En la Figura 1.1 se pueden apreciar los acontecimientos msrelevantes de la historia de la toxicologa.

2FIGURA 1.1

Aportes histricos relevantes en Toxicologa(adaptada de Klaassen et al, 1986)

Tanto en la mitologa oriental como la griega se hace referencia al empleo de sustanciasvenenosas, aunque el uso con fines criminales se menciona que se dejaba slo para los mortales,ya que dicha accin no era digna de los dioses. Dentro de la medicina griega destaca laaportacin de Teofrastus (el ms clebre discpulo de Aristteles), ya que siendo el mejorbotnico de su poca, describi y clasific las plantas de su regin en su obra Historia Plantarum,haciendo una distincin de aquellas que eran venenosas. No obstante, no fue sino hasta la pocade Dioscrides (40 aos de nuestra era) quien hizo un aporte toxicolgico muy valioso como fueel de agrupar los venenos segn su origen; o sea, vegetal, animal o mineral. Adems, en su libroDe Universa Medica aparte de esta clasificacin, leg el uso de emticos en el envenenamiento(provocar el vmito).

Los romanos, tambin hicieron un uso considerable de los venenos, principalmente confines polticos; muchas leyendas y mitos se han elaborado sobre la poca de los emperadores,como el caso de Mitrdates VI, rey de Ponto, quien usaba hasta 36 ingredientes en una mezcla

PAPIRO DE EBERS (1500 a.C.)(Medicina egipcia)

VEDAS (900 a.C.)(Medicina hind)

HIPOCRATES (400 a.C.)(Medicina griega)

ARISTOTELES (320 a.C.)(Medicina griega)

TEOFRASTO (260 a.C.)(Medicina griega)

DIOSCORIDES (50 d.C.)(Medicina romana)

GALENO (131-200)(Medicina romana)

MAIMONIDES (1135-1204)(Medicina rabe)

AVICENAS (980-1037)(Medicina rabe)

PARACELSO (1491-1541)(Renacimiento)

ORFILA(1787-1853)

CHRISTISON(1797-1882)

BERTHELOT(1827-1907)

LEWIN(1854-1929)

3para protegerse de los envenenamientos o la leyenda que mencionaba que este rey realiznumerosos experimentos con criminales, para tratar de encontrar antdotos para los venenosconocidos de su poca, en especial para las mordeduras de reptiles. En Roma elenvenenamiento tom un cariz epidemiolgico, en especial en la corte de los emperadores, comoel caso de Locusta, una esclava que fue condenada por asesinato, pero que una vez indultada, seconvirti en la envenenadora de la corte romana, quien por encargo de Agripina envenen almarido de sta, el emperador Claudio, y ayud a Nern a eliminar a Britnico (Repetto, 1981).

En la edad media previa al renacimiento, se present un perodo amplio de actividadescriminales, en especial en la sociedad italiana, en la que el arte del envenenamiento lleg a supunto mximo debido a que los envenenadores formaron una parte integral de dicha sociedad;como consta en las excavaciones de Pompeya, donde se han encontrado sortijas con cavidadespara contener el veneno y punzones disimulados para su inoculacin. Precisamente en estelapso surgi una figura muy famosa llamada Toffana, quien venda un preparado especial tipocosmtico conteniendo arsnico llamado Agua Toffana , el cual era acompaado deinstrucciones para su uso. Dentro de las familias prominentes que hicieron uso delenvenenamiento destacaron los Borgia; sin embargo, es lgico pensar que los Borgia no hicieronmayor uso de los venenos que algunos gobernadores de la escuela de Maquiavelo, ya quedurante esta poca el veneno fue un arma comn en la vida social y poltica de Italia. Durante laEdad Media y ya entrado el Renacimiento, el envenenamiento al parecer fue aceptado por lasociedad como un riesgo normal de la vida cotidiana, los dispositivos y mtodos deenvenenamiento proliferaron a un grado alarmante (Klaassen et al, 1986; Repetto, 1981).

No obstante esta poca oscura del conocimiento en la Europa Medieval, tuvo algunosaportes al conocimiento cientfico por parte de los rabes, quienes fueron herederos de lamedicina griega. La medicina rabe desarroll prcticas qumicas para la preparacin de susextractos medicamentosos, ellos inventaron tres de las operaciones bsicas de la qumica:destilacin, sublimacin y cristalizacin, las cuales tambin fueron aplicadas para los venenos.Un mdico de esta cultura que descoll grandemente y contribuy con aportes a la toxicologa,que han subsistido a travs del tiempo, fue Moses Ben Malmo, mejor conocido como Maimnides.De particular importancia fue su libro titulado Venenos y sus Antdotos , la primera gua-ayudapara el tratamiento de envenenamiento accidental o intencionado, incluso para el tratamiento demordeduras o picadura de serpientes o insectos ponzoosos. Maimnides recomend la succinsobre la mordedura de serpientes; a su vez, hizo notar el principio de absorcin de los txicos porva gstrica, ya que recomend el uso de sustancias oleosas, como la leche, mantequilla o crema,para retardar su absorcin.

En el Renacimiento una figura significativa en la historia de la ciencia en especial de laMedicina, fue Philippus Aureolus Theofrastus Bombastus von Mohenhein Paracelsus (1493-1541).Entre el perodo de Aristteles a Paracelso hubo relativamente pocos cambios sustanciales en lasciencias biomdicas y Paracelso en el Siglo XVI formul muchas ideas que revolucionaron ypermanecen como parte integral de la presente estructura de la toxicologa, algunos cientficos loconsideran como el padre de la toxicologa. Como ejemplo diremos que Paracelso promocion eltrmino toxicon o agente txico, como una entidad qumica y promulg el siguiente enunciadoque permanece como aforismo de la toxicologa:

Todas las sustancias son venenosas; no hay ninguna que no sea txica. Lacorrecta dosis diferencia al veneno del remedio .

adems enunci los siguientes corolarios:

a) La experimentacin es esencial en el examen de la respuesta a cualquier tipo desustancia.

b) Se debe hacer una distincin entre el efecto hacia la propiedad txica y teraputica delas sustancias.

4c) Las anteriores propiedades son en mucho de los casos indistinguibles y sondependientes de la dosis.

d) Se debe determinar el grado de especificidad de las sustancias tanto de su efectoteraputico o txico.

Otra notable contribucin de Paracelso a la toxicologa, fue la edicin de un libro mdicoel cual describe comprensiblemente las enfermedades ocupacionales de los mineros, donde serealiza una detallada observacin del envenenamiento producido por el arsnico y el mercurio.Algunos autores consideran que despus de Paracelso se desarroll lo que podramos considerarcomo la toxicologa moderna (Klaassen et al, 1986).

Es frecuentemente citado y reconocido internacionalmente como el fundador de latoxicologa moderna a Mateo Jos Buenaventura Orfila (1787-1853), mdico espaol al serviciode Luis XVIII de Francia quien ocup un puesto en la Universidad de Pars. Orfila fue el primeroen intentar correlacionar sistemticamente la informacin qumica y biolgica de los venenosconocidos, para lo cual realiz numerosos estudios con varios miles de perros. Entre otrosaspectos importantes defini a la toxicologa como una disciplina mdica diferente de lastradicionales de su poca, dndole tambin una importante atencin a la qumica y a lajurisprudencia, propuso que se deba hacer un anlisis qumico como prueba legal para definir encondiciones sospechosas si se trataba de una intoxicacin letal, la muerte de un individuo. Elmayor aporte en este aspecto, fue la obtencin de material para la autopsia con el propsito dedetectar un envenenamiento accidental o intencional, incluso estas aproximaciones sobrevivenactualmente en la toxicologa forense. Adems, a l se debe el concepto de rgano diana oblanco, ya que descubri que los txicos se acumulan en diferentes tejidos (Repetto, 1981;Beeson, 1930). Critic varios de los remedios populares de esa poca, demostrando la eficacia devarios antdotos. Entre sus aportaciones se encuentran: la importancia de la respiracin artificial,eliminacin de drogas del cuerpo, la presencia de sustancias txicas naturales en plantas oanimales, as como la relacin de las creencias populares de esa poca con cierto tipo defenmenos toxicolgicos.

Otro personaje importante en los inicios de la toxicologa moderna, es Robert Christison(1797-1882), quien despus de graduarse en medicina por la Universidad de Edimburgo fue aPars a estudiar toxicologa con Orfila. Christison public en 1845 su tratado sobre venenos, quefue el mejor trabajo publicado hasta ese momento sobre este tpico.

Si bien podramos hacer mencin de una mayor lista de cientficos que contribuyeron asentar las bases de la toxicologa moderna como actualmente la conocemos, solo mencionaremosla aportacin de otros dos grandes investigadores de esta rea cientfica, como es el caso delqumico francs Pierre Eugne Marcelin Berthelot (1827-1907) quien publica su tratado de Anlisis de Gases , que es la base de todas las investigaciones sobre venenos voltiles ogaseosos como el cido cianhdico; mientras que Luis Lewin (1854-1929) fue una figura relevantede la toxicologa moderna, elaborando varias publicaciones con respecto al efecto txico delmetil, etil alcohol y alcoholes superiores; as como del cloroformo y el uso crnico del opio (Fabrey Truhaut, 1976; Klaassen et al, 1986).

Como mencionamos, la lista de personajes que contribuyeron al desarrollo de la toxicologamoderna es muy amplia, y tan solo en el Cuadro 1.1 se mencionan algunas grandes aportacionesms recientes.

5Cuadro 1.1Aportaciones recientes a la toxicologa moderna (adaptado de Klaassen et al, 1986)

PERSONAJE PRINCIPAL APORTACIN

R.T. Williams Estudio del mecanismo de destoxificacin y variacininterespecie.

G. Schrader Introduccin al estudio de los compuestosorganofosforados.

A. Kehoe Investigacin sobre el efecto agudo y crnico del plomo.

A. Hamilton Introduccin de la toxicologa moderna industrial.

H.C. Hodge Toxicologa de uranio y fluoruros; estndares de toxicidad.

R.N. Chopra Estudio de las plantas con actividad farmacolgica de laIndia.

R.A. Peters Lesiones bioqumicas.

A.E. Gurred Errores congnitos del metabolismo.

T.T. Litchfield andF. Wilcoxon

Evaluacin dosis respuesta simplificada.

C.J. Bliss Mtodo de probits, clculo de curvas dosis-mortalidad.

Si bien la toxicologa se consolid como una disciplina cientfica independiente de lamedicina, las primeras ramas que se desarrollaron fueron definitivamente las ms relacionadasprecisamente con la medicina, como el caso de la toxicologa forense. Para el desarrollo de estarama y otras ms recientes fue indispensable el desarrollar tcnicas de anlisis que pudieranevidenciar la presencia de sustancias dainas, con lo que se inici la verdadera toxicologaanaltica; adems fue necesario corroborar los efectos txicos de las sustancias sospechosas,para lo cual se recurri a la experimentacin animal, quedando asentadas las bases de latoxicologa farmacolgica. Una vez que los farmaclogos y fisilogos aportaron sus ampliosconocimientos a la toxicologa, se pudo comprender con mejor sustento el mecanismo de accinde los txicos. Estos conocimientos trataron de completar la observacin de Orfila, de que lostxicos pasan por el aparato digestivo y de ah se distribuyen a los diferentes rganos con ciertaselectividad (Plaa and Duncan, 1976; Repetto, 1981).

Una vez contando con los conocimientos de la toxicologa analtica y farmacolgica y conel apoyo de legislaciones acordes, se estuvo en capacidad de establecer la primera ramatoxicolgica de aplicacin a la sociedad como es la toxicologa forense, la cual como auxiliar de lajusticia ha funcionado en las diferentes pocas y pases de muy distintas formas. En un principioeran los mdicos forenses los obligados no slo al examen macroscpico del cadver, sinotambin al anlisis qumico. Actualmente en la mayor parte de los pases, hay centros detoxicologa forense en donde se realizan los anlisis toxicolgicos; por ejemplo, en Francia yBlgica hay peritos de reconocido prestigio que realizan los anlisis toxicolgicos en laboratoriosprivados con el cobro de honorarios a la acusacin o a la defensa ponen sus servidos (Repetto,1981).

Si bien la toxicologa forense realiza la aplicacin de sus conocimientos post mortem, setuvo que desarrollar otra rama de aplicacin tanto correctiva como preventiva; esta fue latoxicologa clnica, la cual tiene la finalidad de diagnosticar y tratar intoxicaciones como cualquierenfermedad que tiene un carcter patocrnico; o sea que se pueda manifestar en forma aguda y

6crnica. Como extensin de esta rama de la toxicologa, se han creado en muchos pases losCentros de Lucha y Prevencin de las Intoxicaciones, iniciados en 1952 en los Estados Unidos.Se podra hacer un desarrollo similar para las diferentes ramas especficas de la toxicologa; sinembargo en la Figura 1.2 se tiene un esquema que en forma concisa y breve nos ilustra eldesarrollo de las principales ramas de la toxicologa, donde se observa que la toxicologabromatolgica que es la de nuestro inters, deriva de la toxicologa ambiental, que como conceptofundamental es una disciplina de tipo preventivo (Plaa and Duncan, 1976; Repetto, 1981).

FIGURA 1.2Evolucin de la Toxicologa en ramas especficas

La toxicologa moderna incluye prevenir las intoxicaciones con el uso de los datostoxicolgicos disponibles y as establecer un control regulatorio de aquellas sustancias peligrosas.Etimolgicamente, toxicologa es la ciencia que estudia los venenos, sin embargo, una definicinun poco ms explcita de esta disciplina es: La ciencia que estudia las sustancias qumicas y losagentes fsicos capaces de producir alteraciones patolgicas a los organismos vivos, a su vez, dedescifrar los mecanismos que producen tales alteraciones y los medios para contrarrestarlas .

2. Factores implicado en la intoxicacin

La accin de un agente txico sobre un organismo vivo denominado como intoxicacin,es un proceso relativamente complejo, en el cual estn involucrados muchos factores. Sinembargo, hay por lo menos cinco factores que estn ntimamente ligados al fenmeno de laintoxicacin y que a continuacin se describen.

TOXICOLOGA

ANALTICA FARMACOLGICA SOCIAL

MECANSTICACUANTITATIVA

FORENSE CLNICA AMBIENTAL

BROMATOLGICAFARMACOLGICALABORAL

72.1 Carcter txico del agente xenobitico.

Aunque un agente que produce una intoxicacin puede ser qumico o fsico, en toxicologade alimentos se refiere exclusivamente a sustancias qumicas. Un trmino muy usado en el reafarmacolgica para definir cualquier sustancia extraa al organismo en cuestin, es la de agentexenobitico. No obstante como Paracelso mencion: no hay sustancia que no sea venenosa ,incluso el oxgeno que es esencial para mantener la vida de cualquier organismo aerobio, se sabeque una atmsfera de oxigeno puro es daina para cualquier mamfero, ya que se consumerpidamente el cido -aminobutrico, moderador de la transmisin nerviosa cerebral, y comoconsecuencia, se producen graves alteraciones nerviosas que llevan a convulsiones y a la muerte(Repetto, 1981). Se podran mencionar muchos ejemplos que ponen de manifiesto el aforismo deParacelso, que indica que el efecto benfico y daino de una sustancia depende de la dosis. Sinembargo, para cada sustancia qumica hay un determinado grado de toxicidad. El rango de dosisnecesaria para producir un dao en un organismo vivo es muy amplio, como se puede observaren el Cuadro 2.1.1.

CUADRO 2.1.1.Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas (Tomado de Klaassen et al, 1986)

SUSTANCIA QUMICA DL50 (mg/Kg)*

Alcohol etlico 10,000

Cloruro de sodio 4,000

Sulfato ferroso 1,500

Sulfato de morfina 900

Sal sdica del fenobarbital 150

Picrotoxina 5

Sulfato de estricnina 2

Nicotina 1

d-tubocurarina 0.5

Hemicolinium-3 0.2

Tetrodotoxina 0.10

Dioxina (TCDD) 0.001

Toxina botulinica 0.00001

* Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animalesexperimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso delanimal.

8Posteriormente se definir el trmino muy usado en toxicologa de dosis letal media(DL50), por el momento se resalta que a medida que dicho valor sea ms pequeo, indica que esuna sustancia ms txica con referencia a otra que tenga un valor mayor. La DL50 se expresacomo la dosis administrada en trminos de mg del agente xenobitico, por Kg de peso corporaldel organismo de prueba.

Actualmente se esta manejando el concepto de Potencial de Toxicidad , el cual ha sidopropuesto por Luckey y Venugopal en un intento de disponer de un parmetro que evale latoxicidad de las sustancias en forma ms exacta. Este Potencial de Toxicidad (pT), dependeentre otros factores, de la especie animal experimentada y va de administracin. Por definicin,pT es la ingesta del logaritmo de base 10 del inverso de la dosis de una sustancia expresada enmol/Kg, que produce un efecto txico dado. (Luckey and Venugopal, 1977; Repetto, 1981).

pT = -log T

T = dosis txica molar

Conociendo el peso molecular (PM) del compuesto o agente xenobitico es fcil podercalcular el pT, como se puede observar del Cuadro 2.1.2.

CUADRO 2.1.2.DL50 intraperitoneal en ratn, clasificado por pT

(datos tomados de Repetto, 1981)

TXICO PM mg/Kg mol/Kg pT

Toxina botulnica A 900,000 3.2x10-6 1.27x10-15 14.90

Toxina botulnica E 350,000 5.68x10-6 1.62x10-14 13.79

Toxina de Shigella 82,000 1.35x10-3 1.65x10-11 10.78

Toxina de Perfringens 40,500 3.20x10-3 7.90x10-11 10.10

Toxina estreptoccica 80,000 1.00x10-1 1.25x10-9 8.90

Saxitoxina 372 3.40x10-3 9.14x10-9 8.04

Tetradotoxina 319.3 1.00x10-2 3.13x10-8 7.50

Estricnina 334.4 0.98 2.93x10-6 5.53

Paration 291.3 5.5 1.89x10-5 4.74

HCN 27.0 3 1.11x10-4 3.95

Cafena 194.2 250 1.29x10-3 2.89

BaCl2 208.3 500 2.40x10-3 2.62

Acido pantotnico 219.2 900 4.11x10-3 2.39

NaCl 58.4 2,600 4.45x10-2 1.35

92.2 Sistema Biolgico.

El sistema biolgico sobre el cual acta el agente txico es de suma importancia, ya queel efecto variar notablemente segn el organismo. Dicho factor debe ser tomado en cuenta, yaque es bien conocido que entre las diferentes especies de animales y el hombre hay una granvariacin en la sensibilidad hacia los agentes txicos. El conocimiento del origen, desarrollo ycurso de una intoxicacin en un animal particular debe ser establecido para con bases cientficas,extrapolarlo al hombre. Precisamente en toxicologa, hay una rama especfica conocida comoToxicologa Comparativa, la cual indica con base a estudios fundamentados, que modelo deanimal puede ser usado para extrapolar resultados experimentales al hombre. Acerca de loanterior, en el cuadro 2.2.1 tenemos algunos ejemplos de modelos animales (Melby and Altman,1976; Hodgson and Guthrie, 1980).

CUADRO 2.2.1Algunos modelos animales para su extrapolacin al humano

(adaptado de Melby and Altman, 1976)

MODELO ANIMAL ESPECIE CONTRAPARTE HUMANA

Evaluacin de la presinsangunea

Ratn, rata Hipertensin

Arteriosclerosis Paloma, cerdo, gato Arteriosclerosis

Lesiones de Miocardio Ratn Fibroplasia miocardial

Diabetes mellitus Perro, hamster, rata Diabetes mellitus

Deficiencia de la hormonaantidiurica

Ratn, perro Diabetes insipidus

Bocio congnito Bovinos Bocio

Hepatitis viral Perro, pavo americano,primates subhumanos

Hepatitis viral

Deficiencia de selenio y vitaminaE

Bovinos Necrosis heptica nutricional

Hepatosis diettica Cerdo Necrosis heptica masiva

Lupinosis Ovinos Lipidosis y fibrosis heptica

Alergia a la leche Conejo Alergia a la leche

Ulcera gstrica Bovinos y cerdo Ulcera gstrica

Pancreatitis Perro Pancreatitis

Degeneracin cerebral Ratn Degeneracin cerebral

Epilepsia Conejo, bovinos Epilepsia

10

Entre los factores ms importantes que contribuyen a la diferente sensibilidad entre lasespecies animales tenemos las siguientes: a) Grado de diferenciacin o complejidad del SistemaNervioso Central, b) nivel de evolucin de los mecanismos reguladores de las funcionescorporales como son temperatura, respiracin, etc. (homeostsis), c) estructuracin ydiferenciacin del sistema digestivo y respiratorio, d) caracterstica y diferenciacin de la piel.

Adems de presentar diferente respuesta a un mismo txico las distintas especies(variacin interespecie), se tiene que bajo las mismas condiciones ambientales, se puedepresentar una diferente sensibilidad dentro de la misma especie (variacin intraespecie), la cualest generalmente influenciada por dos parmetros principalmente que son: la edad y el sexo.

Referente a la edad o desarrollo, se ha observado que al nacimiento de los mamferoshay un incremento continuo de la actividad enzimtica del hgado, observndose que elnacimiento prematuro o gestacin prolongada pueden afectar la actividad normal de ciertasenzimas hepticas. En la Figura 2.2.1. se observa la actividad de sistema de oxidacinmicrosomal en las primeras etapas de la vida del humano (Hodgson and Guthrie, 1980).

FIGURA 2.2.1.Actividad del sistema monoxigenasa en las primeras etapas de vida del humano

(adaptada de Hodgson and Guthrie,1980)

Un proceso de destoxificacin que se ve afectado por la edad de los humanos es ladeglucuronidacin, ya que se ha observado, que la actividad de b-glucoronidasa es alta en laetapa prenatal, lo cual se va invirtiendo conforme se desarrolla el humano; as, se ha observadola incapacidad de la mayora de los mamferos recin nacidos (con excepcin de la rata) paraformar glucurnidos, lo cual est a su vez asociado con una deficiencia en la actividad de laglucuronil-transferasa y un bajo nivel de cido uridin-defosfoglucurnico (UDPGA) necesariospara el proceso de glucuronidacin (Hodgson and Guthrie, 1980).

Con respecto al sexo, se ha constatado que hay una diferente respuesta para algunosxenobiticos; no obstante, esta diferenciacin metablica solo se presenta despus de la pubertad

100

0

Gestacin Nacimiento Periodo postnatal

100

0

% de Actividaddel sistemamonoxigenasa

11

y se mantiene a travs de la edad adulta. Se ha observado que ratas machos metabolizan msrpidamente los agentes xenobiticos; sin embargo, cuando esta comparacin se realiza enexperimentos in vitro, esta diferenciacin es menos pronunciada o ausente en otras especies,entre las cuales se incluye el hombre. Experiencias que confirman lo anterior y que indican que laactividad hormonal juega un papel importante en el proceso de destoxificacin, es la castracinde animales machos (Hodgson and Guthrie, 1980).

En trminos generales, se puede mencionar que los animales y el hombre en sus etapasmuy tempranas y en la senectud, son ms sensibles a las sustancias dainas o txicas, queaquellos animales sexualmente maduros; y aunque todava est en discusin la sensibilidad conrespecto al sexo, es generalmente reconocido que tanto el riesgo como severidad de unasustancia txica se incrementa durante el embarazo.

2.3 Va o ruta de absorcin.

Es bien conocido que un mismo agente txico puede producir efectos muy diferentes,dependiendo de la ruta por la cual el sistema biolgico lo absorba. Como ejemplo tenemos el casodel disolvente hexano, el cual si una persona adulta inhala sus vapores, en un lapso de 1 a 3minutos puede perder el conocimiento; sin embargo, esta misma persona puede ser capaz debeber hasta algunas decenas de mililitros sin que se observe efecto alguno de toxicidad aguda.Lo anterior se debe a que para que un agente xenobitico produzca su efecto txico debe llegar alos receptores especficos, atravesando una o varias membranas tisulares (Fabre y Truhaut,1976). En la Figura 2.3.1. tenemos descritas las principales barreras biolgicas que presenta elorganismo humano como proteccin hacia los agentes fsicos y qumicos.

FIGURA 2.3.1.

Aunque las membranas de los distintos tejidos tienen caractersticas particulares que lasdiferencian entre s, todas ellas tienen una composicin bsica de modelo membranaldenominada bicapa fosfolipdica y en la Figura 2.3.2 se muestra un dibujo ilustrativo de estemodelo (Repetto, 1981; Clayton and Clayton, 1991).

VASCULAR

HEMATOENCEFLICA

ALVEOLAR

GASTROINTESTINAL

CUTNEA

PLACENTARIA

AGENTETXICO

SISTEMABIOLGICO

BARRERA BIOLGICA

12

FIGURA 2.3.2Modelo de bicapa fosfolipdica para la membrana celular (adaptada de Clayton and

Clayton), 1991)

Segn el modelo anterior, la parte hidroflica asegura la estabilidad de la membrana conel ambiente hidroflico exterior, as como con el intracelular del citosol. En contraste las colas no-polares, constituidas por cidos grasos de 16 a 20 tomos de carbn, le confieren una orientacinordenada a la masa membranal; adems, los cidos grasos insaturados le proporcionan fluidez.Lo anterior condiciona que las sustancias hidrofbicas puedan fluir con mayor facilidad a travs deesta estructura membranal que aquellas con un carcter hidrfilo. Las protenas que seencuentran intercaladas en la bicapa fosfolipdica pueden penetrar a lo largo de ella y sedenominan protenas intrnsecas transmembrnicas, en estas protenas su porcin hidrofbicaesta formada por aminocidos alifticos como alanina, valina, etc., en tanto que su porcinhidroflica est compuesta por aminocidos polares o incluso cidos como asprtico o bsicocomo lisina.

Las sustancias atraviesan las membranas celulares por dos fenmenos principalmente, yasea por difusin pasiva o transporte activo. Muchas sustancias endgenas como los nutrientes,atraviesan eficazmente las membranas en contra de gradientes de concentracin por transporteactivo, lo que implica la combinacin del agente endgeno con una protena transportadora de lamembrana celular muy especfica. Una vez combinada la sustancia con la protena, el complejoes transportado a travs de la membrana y se disgrega dicho complejo una vez que llega al sitiode liberacin; entonces, la protena transportadora retorna a la parte externa de la membrana paracombinarse con otra molcula de agente endgeno. En las membranas celulares hay varios tipos

+ + -

+- -

AMBIENTE EXTERNO(extracelular)

AMBIENTEINTERNO

Protenatransmembrnica

(intrnseca)

Glicoprotenaperifrica

(extrnseca)

Glicoprotenaperifrica

(extrnseca)Colesterol

= Fosfolpido

13

de sistemas transportadores, cada uno transporta cierto tipo de sustancias; as, tenemos unsistema activo para transportar los azcares, mientras que otro funciona para el transporte deaminocidos, por mencionar algunos (Clayton and Clayton, 1991; Shibamoto y Bjeldanes, 1996).

La mayora de los agentes xenobiticos atraviesan la membrana celular por simpledifusin pasiva, en donde tiene mucho peso el gradiente de concentracin; o sea que si en laparte externa de la clula hay mayor concentracin del agente xenobitico, este difundir a travsde la membrana celular por presin osmtica si consideramos en una forma simplificada a lamembrana celular como una membrana semi-permeable. Otro factor importante para que unagente xenobitico pueda atravesar la membrana celular es su hidrofobicidad, y msespecficamente del coeficiente de particin lpido/agua; o sea, que a medida que el agentexenobitico tenga un mayor grado de liposolubilidad, ser ms fcil que atraviese la membranacelular; confirmando lo anterior, se ha visto que de acuerdo al coeficiente de particin lpido/aguade algunos esteroides, stos guardan una directa correlacin con su velocidad de absorcin en elintestino delgado; incluso se observa que la presencia de grupos polares como son los hidroxilo,disminuyen su liposolubilidad y en consecuencia su velocidad de absorcin (Shibamoto yBjeldanes, 1996).

Cuando se habla de molculas que tienen la capacidad de ionizarse, un factor importanteen su absorcin a travs de la membrana celular lo constituye el pH del medio donde seencuentra el agente xenobitico. Lo anterior queda ejemplificado con la Figura 2.3.3., en dondeestas molculas sern absorbidas por difusin pasiva cuando se encuentren en la forma noionizada (Ballantyne et al, 1993).

FIGURA 2.3.3.Grado de ionizacin del cido benzoico y anilina de acuerdo al PH del medio

(adaptada de Fernicola y Jauge, 1985)

1

2

3

4

5

6

7

99.9

99

90

50

10

1

0.1

0.1

1

10

50

90

99

COOH NH3+

COO-NH2

Acido % Anilina %pH Benzoico no ionizado no ionizado

14

Ya que histricamente la principal va de administracin por la cual se absorbe un agentexenobitico fue la oral, en la actualidad se reconocen dos grandes rutas de administracin, queson la enteral y la parenteral como se observa en la figura 2.3.4.

FIGURA 2.3.4.Vas de administracin de xenobticos (absorcin)

Para que un agente xenobitico pueda manifestar su efecto benfico (remedio) o daino(veneno), debe atravesar y alcanzar los receptores especficos del rgano o tejido, por lo cualdebe ser capaz de atravesar las diferentes barreras biolgicas. As tenemos que de todas lasanteriores vas o rutas de absorcin de un agente xenobitico su velocidad de absorcin esdiferente como se puede observar en el cuadro 2.3.1.

CUADRO 2.3.1Vas o rutas de administracin y su velocidad de absorcin

VA PODER DE PENETRACIN

Intravenosa (iv) muy alto

Inhalatoria (ihl) muy alto

Intraperitoneal (ip) alto

Subcutnea (sc) alto

Intramuscular (ims) alto

Gastrointestinal (oral) bajo

Cutnea o tpica (local) muy bajo

( ) = abreviacin o abreviatura ms comn

SUBLINGUAL

ORAL

RECTAL

ENTERA

EPIDRMICA DERMIC

CORNEAL

CUTNEA

OCULAR NASAL

BUCAL VAGINAL

MUCOSA

SUBCUTNEA INTRADRMICA

INTRAMUSCULAR

INTRARTERIAL INTRAVENOSA

INTRAVASCULAR

INHALATORIA

PARENTERAL

ABSORCIN

TRACTO SUPERIOR

15

2.4 Tiempo de interaccin del agente txico

El efecto de un agente txico sobre un sistema biolgico se traduce en una alteracin delequilibrio fisiolgico (homestasis), por lo que una intoxicacin es una enfermedad y como taldebe considerarse bajo un criterio patocrnico, o sea se debe observar la evolucin en funcin deltiempo y as podemos clasificarla como intoxicacin aguda, crnica o subaguda.

La intoxicacin aguda se define como la exposicin hacia un agente xenobitico queproduce una manifestacin casi inmediata (en ocasiones en minutos) con una sola administracindel txico, que puede llevar al intoxicado a la muerte, o a una recuperacin total o parcial, de lacual pueden quedar o no secuelas o lesiones persistentes. En muchos de los casos de unaintoxicacin aguda se presenta un fenmeno de reversibilidad con excepcin de la muerte.

En general la intoxicacin subaguda, no implica un menor grado de gravedad de laintoxicacin aguda, sino que se presenta una evolucin de la intoxicacin con trastornossubclnicos. Aunque este tipo de intoxicacin requiere la administracin repetitiva del txico, alinicio no se presentan trastornos visibles; sin embargo, a corto plazo se pueden presentarevidencias de la intoxicacin y algunos toxiclogos consideran que para que se presente sta, sedebe exponer el sistema biolgico al txico en un lapso que puede variar de un mes a tres meses.

La intoxicacin crnica se presenta como consecuencia a la repetida exposicin hacia elagente txico. Esta absorcin se produce con cantidades relativamente pequeas del txico, quepor s mismo no producen trastornos visibles en un inicio, pero la acumulacin del agentexenobitico en el organismo (normalmente en un rgano o tejido especfico) y con el transcursodel tiempo, se presentan estados patolgicos, y en la mayora de los casos son de carcterirreversible. En este tipo de intoxicacin, los trastornos iniciales permanecen latentes(subclnicos) y son generalmente reversibles; hasta que por alguna causa, como podra ser unadisminucin de las condiciones fisiolgicas normales (enfermedad), se puede poner en evidenciala intoxicacin. Un ejemplo clsico de introxicacin crnica, es el efecto de las sustanciascarcinognicas, ya que en dosis subletales, este tipo de compuestos no se evidencian a cortoplazo. La intoxicacin requiere de tres meses a uno o varios aos y cuando se manifiesta enforma clnica, es muy difcil de revertir el dao producido (Fabre y Truhaut, 1976; Repetto, 1981;Klaassen et al, 1986).

Actualmente la intoxicacin crnica es bastante frecuente, como consecuencia entre otrosfactores, del mal uso de medicamentos, del ambiente contaminado, mayor contacto conproductos industriales y plaguicidas. Este tipo de intoxicacin suele presentar cuadros clnicosdifusos, que con frecuencia inducen a confusin con otro tipo de enfermedades, lo cual enocasiones obstaculiza una terapia adecuada.

2.5 Excrecin del agente txico.

La excrecin de los txicos se efecta por medio de la orina, bilis, heces y una altaproporcin de los compuestos voltiles, por el aire expirado. Menores cantidades se eliminan porla leche, el sudor y la saliva, y que aunque cuantitativamente no sean relevantes, en algunoscasos cobra importancia, como es el caso de madres en lactancia que sean fumadoras,bebedoras o drogadictas. Lo anterior tambin se puede extrapolar a vacas que sean alimentadascon piensos o ensilados que estn contaminados, por ejemplo el caso especfico de labiotransformacin de la aflatoxina B1 a M1 que se presenta en la leche. (Repetto, 1981; Claytonand Clayton, 1991).

El mejor sistema de excrecin es la va urinaria; ya que en un adulto, las arteriolasprecedentes de la arteria renal aportan un flujo de 1.2 a 1.3 l/min. (aproximadamente el 25% delgasto cardaco) as, la excrecin urinaria es la ms importante para eliminar del organismo lassustancias txicas ingeridas en la dieta. El rin excreta los txicos por la misma ruta que excretalas sustancias endgenas, como se puede observar en la Figura 2.5.1.

16

FIGURA 2.5.1Esquema de excrecin normal del rin (tomada de Shibamoto y Bjeldanes, 1996)

Los capilares glomerulares tienen poros relativamente grandes (40 Angstroms), que permitenel paso de sustancias de peso molecular de hasta 70,000; por lo tanto, salvo protenas de altopeso molecular, se pueden filtrar en el glomrulo. Los nicos txicos que no se filtran, son los queestn unidos a protenas de alto peso molecular. Todos los compuestos que se encuentran en laorina tubular podrn excretarse con ella o reabsorberse pasivamente a la corriente sangunea. Lassustancias polares o hidrosolubles generalmente no se absorben y pasan a la orina; sin embargo,los compuestos con alto coeficiente de particin lpido/agua sern reabsorbidos, pasivamente atravs de las membranas tubulares. Ya que las sustancias con un alto grado de liposolubilidad nopasan al tubo renal o son reabsorbidas, es necesario que el sistema biolgico para eliminarlasdeba transformarlas introducindoles grupos funcionales a la molcula (especialmente hidroxilos)para que se aumente su polaridad o conjugarlas con sustancias acarreadoras, que incrementen suhidrosolubilidad; al primer objetivo contribuye el elevado nivel de enzimas oxidasas en el tejidorenal. Adems, en este proceso de excrecin renal es de suma importancia el pH, y en este casoser conveniente que el compuesto ionizable se encuentre en su forma inica para que se facilitesu excrecin (Hodgson and Levi, 1989).

La secrecin tubular activa, juega un papel importante en el excrecin de ciertassustancias por la orina. As, tenemos que en el tbulo renal proximal los cidos y bases fuertes sesecretan por transporte activo, mediado por protenas transportadoras. Dado que los sitios deesta secrecin activa son limitados, muchos compuestos compiten por este proceso; as, tenemosque los cidos orgnicos compiten con el cido rico por esta va de secrecin activa especfica,lo que puede producir gota debido al aumento de la concentracin plasmtica del cido rico. Otro

Glomrulo

Arteria

Vena

TbuloProximal

TbuloDistal

TbuloColector

Vejiga

FILTRACIN PASIVA

SECRECIN ACTIVA (ACIDOS Y BASES)

SECRECIN PASIVA (CIDOS Y BASES)

REABSORCIN PASIVA (SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES)

17

ejemplo, es la falta de eliminacin del cido oxlico el cual tiende a retenerse en los riones,ocasionando los clculos renales.

Tanto en los tbulos proximales como distales se puede desarrollar un proceso desecrecin o de reabsorcin; este es un proceso bidireccional, que por difusin pasiva se rige por ladiferencia de gradiente de concentracin lo cual es vlido para sustancias no ionizadas oliposolubles. Los cidos y bases dbiles experimentan secrecin o reabsorcin donde esimportante el gradiente de pH y de las propiedades cidas de la sustancia en cuestin; as,tenemos que cuando la orina tubular es ms alcalina que el plasma, los cidos se excretan msrpidamente, en primer lugar por la disminucin de la reabsorcin pasiva neta, mientras que encondiciones de mayor acidez de la orina tubular, disminuye la eliminacin de los cidos dbiles.La reabsorcin del agua, para reducir el volumen de la orina, se realiza por difusin pasiva en eltbulo proximal; en tanto que en el tbulo distal depende de la hormona antidiurtica (ADH)(Loomis, 1978; Hodgson and Levi, 1989).

A travs de la bilis, debido a sus cualidades tensoactivas, el hgado elimina sustancias deelevado peso molecular (>300), ya sean polares o no polares y ionizadas o no ionizadas.Normalmente, la excrecin se realiza contra un gradiente de concentracin. La velocidad deformacin de bilis es mucho menor que la de orina; una importante diferencia anatmica entre elhgado y el rin, es que el primero dispone de una doble va de aporte sanguneo constituido porla vena porta y por la de la arteria heptica. La sangre del hgado, contrariamente a la del rin,circula a una velocidad relativamente lenta, lo que da tiempo para que las sustancias liposolublespenetren en los hepatocitos y puedan ser secretadas por la bilis. No obstante que la bilis viertedirectamente al intestino delgado, stos compuestos son excretados con las heces o en ocasionesson biotransformados por las bacterias intestinales de tal forma que se pueden reabsorber, en elltimo caso se establece un ciclo que se conoce como Ciclo Enteroheptico (Ballantyne et al,1993; Shibamoto y Bjeldanes, 1996)

3. Relacin dosis respuesta.

Si bien en un principio el carcter txico de una determinada sustancia era definidocualitativamente, no fue sino hasta el desarrollo de la toxicologa cuantitativa, cuando se le asignun carcter cuantitativo al efecto txico de cualquier sustancia qumica. De hecho, la intensidadde la respuesta biolgica es proporcional a la dosis expuesta sobre el organismo; as, se hapodido deducir una correlacin matemtica que describe esta interaccin.

En la realizacin de un experimento donde se quiere determinar la relacin dsis -respuesta de un determinado xenobitico sobre un definido organismo, se deben considerarcomo mnimo los siguientes factores: a) Seleccin del tipo de respuesta para ser monitoreada entrminos cuantitativos. b) Definicin del organismo de prueba (sistema biolgico). c) Perodo deexperimentacin o duracin del ensayo. d) Serie de dosis a probar: dosis simple (lo quegeneralmente implica un estudio de toxicidad aguda); dosis repetitiva a corto plazo (estudiosubagudo); dosis repetitiva a largo plazo (toxicidad crnica). e) Va de administracin.

El tipo de relacin dosis - respuesta es un concepto fundamental de la ciencia toxicolgica;adems, el entendimiento de esta relacin es necesario para poder definir el intervalo entre ladosis inocua y la dosis txica de un determinado agente xenobitico (Filov et al, 1973).

La respuesta de un organismo hacia un agente xenobitico no varia nicamente con lasdiferentes especies animales (variabilidad interespecie); sino que sta, normalmente tambinpuede variar dentro de la misma especie (variabilidad intraespecie). La experiencia toxicolgicaha demostrado que esta variacin intraespecie sigue una distribucin gauseana o normal, comose puede observar en la Figura 3.1.(Fabre y Truhaut, 1976; Timbell, 1985; Klaassen et al, 1986)

18

FIGURA 3.1Curva de frecauencia dosis-respuesta (variacin intraespecie) (adaptada de

Williams and Burson, 1985)

Hay tcnicas estadsticas que definen matemticamente la distribucin normal, la cual esmuy comn en la respuesta fisiolgica hacia un agente xenobitico. Cuando una dosis se aplica auna poblacin, la respuesta observada queda definida como un parmetro estadstico devariabilidad del grupo de estudio, denominado desviacin estndar (s). Se estima que dosterceras partes de la poblacin estudiada, responden dentro de la dosis media una desviacinestndar. Por otro lado, dicha poblacin quedar definida entre el 95 y 99%, o sea el equivalentea 2 y 3 desviaciones estndar de la media. Sobre la misma distribucin podemos anotar que lascolas de esta, indican casos extremos y particulares a un agente xenobitico y que correspondena los individuos hipersensibles e hiposensibles; que como se observa son la proporcin extremaminoritaria de dicha poblacin.

La respuesta biolgica para una poblacin de animales, cuando se ensayan varias dosis,al representar los resultados de dosis administradas en las abscisas y el porcentaje de respuestaen las ordenadas, se obtiene una curva ascendente como la mostrada en la Figura 3.2 ; la cualimplica, que al incrementar dosis la respuesta inicial es rpida, pero a dosis mayores losincrementos son mas moderados y tienden a ser asintticos. (Williams and Burson, 1985).

2s (95%)2s (95%)

1s (67%)1s (67%)

Frecuencia dela respuesta auna dosis dada

X

X-1ss +1ss-2s-2s +2ss

Dosis (mg/Kg)

HIPERSENSIBLES HIPOSENSIBLES

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FIGURA 3.2.Curva dosis-respuesta sin ninguna transformacin

La primera modificacin a la representacin de la curva dosis respuesta fue latransformacin de la dosis a valores logartmicos, con lo cual se obtuvo una curva sigmoidalsimtrica, tambin conocida como S . De dicha curva como se observa en la Figura 3.3, hayuna parte media donde el trazado de la curva es lineal y por consiguiente se tiene una mayorprecisin en su clculo. Por la razn anterior, se decidi tomar el valor de 50% de la respuesta.Si se mide como efecto la muerte, se le denomina dosis letal media (DL50). El valor anterior seadopt en los primeros estudios cuantitativos de toxicologa, y que permiten caracterizar el gradode toxicidad de una sustancia (Fabre y Truhaut, 1976).

FIGURA 3.3Curva de toxicidad segn Trevan (Fabre y Truhaut, 1076)

Dosis administrada (mg/Kg)

RespuestaBiolgica (%)

10

5

Logaritmo de la dosis administrada

RespuestaBiolgica (%)

100

50

20

Con la representacin de Trevan donde se hace uso de logaritmos para expresar la dosisadministrada, se puede calcular la dosis media con cierta precisin, pero requiere de por lo menosde 6 a 7 puntos, lo cual conlleva a ensayar un nmero significativo de animales,desafortunadamente a predecir los valores de dosis efectivas en los extremos, se tienen erroresen la estimacin.

A fin de hacer ms accesible la determinacin de la dosis media efectiva (DE50) y valoresextremos, se intentaron mediante transformaciones en las coordenadas obtener unarepresentacin lineal. En un principio Bliss y despus Gaddum propusieron el uso en las abscisasde la dosis transformada a logaritmo de base 10; en tanto, que la respuesta se expresar enunidades probits, lo anterior viene de que la curva sigmoidal es relativamente lineal entre 16 y84%, lo que corresponde aproximadamente a los lmites de una desviacin estndar de la mediade la poblacin; y ya que la respuesta biolgica es un fenmeno que sigue una distribucinnormal, esta se puede manejar en unidades de probabilidad de esta distribucin que equivalen adesviaciones equivalentes normales (DEN) y que segn Bliss para no obtener valores negativoslas transform en unidades probit que corresponden a DEN+5 como se puede observar en elCuadro 3.1. (Fabre y Truhaut, 1976; Timbrell, 1985; Williams and Burson, 1985; Klaassen et al,1986).

CUADRO 3.1.Unidades probit segn Bliss (Adaptado de Klaassen et al, 1986)

PORCENTAJE DERESPUESTA

(%)

DISTRIBUCIONESEQUIVALENTES NORMALES

(DEN)

UNIDADES PROBIT

0.1 -3 22.3 -3 315.9 -3 450.0 0 584.1 +1 697.7 +2 799.9 +3 8

La primera ventaja de esta ltima transformacin, es que nuestra representacin dosis -respuesta ser lineal y por consiguiente se obtendr una substancial reduccin en el nmero deanimales a ensayar. Para el clculo de esta ltima representacin lineal, en teora bastara condos puntos; sin embargo, en trminos experimentales se exigen generalmente de tres a cuatropuntos y facilitando el trazado con el uso de papel cuadriculado especial denominado papellogartmico - probabilidad , (algo similar a el papel semilogartmico de dos ciclos). Con este tipode papel especial, no hay necesidad de hacer transformaciones, ni en la dosis ni en la respuesta,la recta se traza tratando de que pase lo ms cerca posible a los puntos experimentales, con locual se obtiene el valor de la dosis efectiva media (DE50). El mtodo as definido essuficientemente preciso en la mayor parte de los casos, vale comentar que hay un mtodo msexacto y reproducible que es el de Litchfield y Wilcoxon, aunque ms laborioso (Fabre y Truhaut;Klaassen, 1986).

3.1. Dosis letal media (DL50).

Un parmetro toxicolgico de suma importancia para definir el grado de toxicidad de unasustancia lo constituye la denominada dosis letal media o 50 (DL50), de la cual hay suficientematerial bibliogrfico donde se pueden encontrar datos para una gran cantidad de sustancias

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comnmente usadas en diferentes reas (Clayton and Clayton,1991; Lewis (Jr.) 1992). En laobtencin de la DL50, es necesario adems de obtener el dato numrico, describir como mnimo lava de administracin; as como la especie animal.

En el cuadro 3.1.1. se tiene una clasificacin del grado de toxicidad de un agentexenobitico, en el cual se aprecia que sustancias con valores de DL50 menores de 1 mg/Kg porva oral de son sumamente txicas, y de las cuales podemos encontrar presentes en losalimentos.

CUADRO 3.1.1Rango de toxicidad aguda (Deischmann and Gerarde, 1969)

ADMINISTRACIN

DENOMINACINDL50

Dosis oral nica(rata)

DL50Dosis cutnea nica

(conejo)

CL50*Inhalacin devapor 4 horas

(rata)

Posible dosis oralletal a un hombre

adulto

Extremadamentetxico

< 1 mg/Kg < 5 mg/Kg 10 1 gota, 1 grumo

Altamente txico 1-50 mg/Kg 5-50 mg/Kg 10-100 1 cucharita (4 ml)

Moderadamente txico 50-500 mg/Kg 50-350 mg/Kg 100-1,000 30 g

Ligeramente txico 0.5-5 g/Kg 0.35-0.3 g/Kg 1,000-10,000 250 g

Prcticamente notxico

5-15 g/Kg 3-25 g/Kg 10,000-100,000 1 l

Relativamente innocuo > 15 g/Kg 25 g/Kg > 100,000 > 1 l

* Concentracin letal media, expresada en ppm

3.1.2 Respuesta Acumulativa.

En toxicologa, se expresan los efectos de un txico en forma de porcentaje acumulativorespecto a la concentracin del txico. Para esto, un grupo homogneo de animales de prueba(por ejemplo, ratn), se les administra un compuesto a diferentes series de concentraciones y enbase a una ruta prestablecida. Las dosis que se administren, deben ser tales, que no todos losanimales mueran, ni que todos sobrevivan. Adems la dosis inicial debe ser lo suficientementebaja para que no manifieste ningn efecto adverso o que interfiera con la determinacin. Engrupos subsecuentes la dosis, se incrementa en base logartmica o exponencial. La dosis final,debe causar la muerte en todos los animales de prueba. Como ejemplo, se puede suponer que separte de una dosis relativa de 1, se mide el efecto del compuesto (puede ser la muerte o dao aun rgano). Como se tienen series de dosis, por cada una de ellas, se recomienda un subgrupo de100 animales por cada nivel. Las dosis y las observaciones se repiten hasta lograr que se tenga lamayora del dao acumulado en la poblacin; como se manejan subgrupos, el nmero de casospositivos se puede expresar como 0/10, es decir que 0 animales de 10 presentaron el efecto, se

22

suma el efecto por cada nivel para obtener el % del nivel. El concepto de acumulativo implicavalorar el efecto global como si se estuviese suministrando en forma contina (Cuadro 3.1.2).

Cuadro 3.1.2.Efecto acumulativo en subgrupos de animales

Suhbgrupos de animales (10) a diferentes nivelesDosis(exponen

cial)niveles.

Unidadesde txico

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Efectoacumulativo

(%)

1 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1.02 3/10 1/10 2/10 3/10 1/10 1/10 1/10 0/10 2/10 0/10 14.04 4/10 1/10 2/10 3/10 2/10 4/10 4/10 2/10 2/10 4/10 28.08 3/10 4/10 5/10 4/10 4/10 5/10 5/10 4/10 4/10 4/10 42.016 6/10 5/10 6/10 7/10 4/10 7/10 6/10 6/10 4/10 6/10 57.032 7/10 6/10 8/10 9/10 5/10 7/10 6/10 8/10 9/10 6/10 71.064 8/10 9/10 10/1

07/10 10/1

09/10 7/10 9/10 9/10 7/10 85.0

128 9/10 10/10

9/10 8/10 9/10 9/10 9/10 9/10 10/10

8/10 99.0

Ya que Dosis Letal Media DL50. es la dosis a la cual se produce la muerte en el 50 % (lamitad) de los animales de prueba. El valor de DL50, representa la mejor estimacin de la dosispara matar o causar un efecto en el 50% de la poblacin. Estadsticamente se puede calcular elrango probable en que se presenta. En el ejemplo del cuadro 2, slo basta con realizar laextrapolacin del 50% (por regresin lineal) para saber la concentracin del txico que causa unefecto (muerte) en la mitad de la poblacin, la concentracin en este caso es de 11.52 unidades(pendiente igual a 46.9 unidades, interseccin igual a 0.25 unidades); es decir que la DL50 = 11.52unidades.

Es necesario resaltar que para que las curvas de Dosis Efecto sean completas en suconcepto, se debe especificar la ruta de suministro, la especie de animal y referir el suministro aKg de peso a peso corporal. En el caso anterior podemos suponer, que la ruta es oral y serequiere de 11.53 mg de txico por Kg de peso para matar al 50% de la poblacin de un grupo deratones.

Si consideramos por otro lado, que puede haber diferentes niveles de toxicidad, esnecesario entonces clasificar a los efectos toxicolgicos en diferentes categoras, como lodemuestra el cuadro 3.1.2.

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CUADRO 3.1.2Clasificacin de toxicidad

CLASIFICACIN COMPUESTO ANIMAL DL50 REFERENCIA

(alimento) (Ruta) (g/Kg)Extremadamente TxicoToxina botulnicaRatn 2 x 10-12 Lindner, 19781 mg/Kg (tipo B) (intravenosa)

enlatadosTetradotoxina Rata 10 x 10-6 Lindner, 1978(pescado) (intraperitoneal)

Altamente txico Solanina Ratn 0,001 - 0,05Committee on Food1 - 50 mg/Kg (papa) (intraperitoneal) Protection, 1966

Moderadamente TxicoAglutininas Rata 0,05 - 0,5 Committee on Food50 - 500 mg/Kg (soya) (intraperitoneal) Protection, 1966

Ligeramente Txico Solanina Rata 0,5 - 5 Committee on Food0,5 - 5 g/Kg (oral) Protection, 1966

Prcticamente no TxicoEtanol Ratn may-15Committee on Food5 - 15 g/Kg (oral) Protection, 1966

Relativamente Inocuo Glutamato Ratn > 15 IFT Expert Panel,> 15 g/Kg (comida China) (oral) (19.9) 1980

3.2 Otros ndices toxicolgicos comunes.

Cuando se habla de agentes xenobiticos dispersos en la atmsfera o de compuestosvoltiles, estamos implicando la va pulmonar y en este caso se acostumbra definir el grado detoxicidad de los compuestos por el ndice de concentracin letal media (CL50); que en este casose definira como la concentracin del agente xenobitico que se encuentra en el aire o agua(generalmente expresado en trminos de ppm o mg/kg), que causa la muerte en el 50% de losanimales de experimentacin. Cuando se reporta un CL50 es indispensable anotar el tiempo deexposicin (Repetto, 1981; Clayton and Clayton, 1991).

Siguiendo el enunciado de Paracelso, si bien una sustancia a una determinada dosispuede causar daos en la salud de un organismo; a otro nivel de absorcin puede ser benfica yde ah se puede definir el denominado ndice teraputico . El concepto de ndice teraputico fueintroducido por Paul Enrlich en 1913 y para su clculo se requiere realizar un estudio de dosis-respuesta doble, donde se obtenga tanto la curva de efecto txico o letal y la del efecto benficoque se quiere analizar. De acuerdo a lo anterior podemos tener una serie de curvas como lamostrada en la Figura 3.1.1, donde se requiere determinar el ndice teraputico (IT) (Timbrell,1985; Williams and Burson, 1985; Klaassen et al, 1986).

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FIGURA 3.2.1.Comparacin de la dosis efectiva (DE), dosis txica (DT) y dosis letal (DL) para un

mismo agente xenobitico

Aunque el ndice teraputico (IT) se defini especficamente para la comparacin entre sustanciascon actividad biolgica deseada, este concepto puede ser extrapolado a cualquier otra rea dondese quiera comparar la toxicidad entre dos sustancias qumicas. Por ejemplo, en alimentos esimportante distinguir el efecto benfico de un aditivo respecto a un potencial dao que puedacausar su ingesta. En s, el IT se define como la relacin o cociente entre las dosis txica o letalsobre la dosis deseada o benfica (teraputica), por lo que se tiene:

IT = D L50 / DE50 = Indice Teraputico o Benfico

DL50 = Dosis letal media del agente xenobiticoDE50 = Dosis Efectiva media del mismo xenobitico

El ndice teraputico tiene la importancia de que puede ser comparativo y a medida que elvalor sea mayor, indica que hay un menor riesgo de su uso, ya que indica que el efecto txico ybenfico estn ms separados entre s. Sin embargo, cuando se trabaja sustancias con alto gradode toxicidad, es conveniente manejar el denominado Margen de Seguridad (MS), ya que ste, enlugar de realizar una comparacin puntual entre las curvas de toxicidad y del efecto benfico,compara el comportamiento de ambas (o sea la pendiente de la representacin lineal) (Timbrell,1985; Klaassen et al, 1986). Para poder obtener el MS es necesario poder determinar tanto ladosis efectiva 99 (DE99); as como la dosis no deseable o txica 1 (DT1 o DL1), y por lo tanto suclculo es como sigue:

MS = = Margen de seguridadDL

DE1

99

DL1 = dosis letal para el 1% de la poblacin de ensayoDE99 = dosis benfica o teraputica para el 99% de la poblacin de ensayo

Contando con los ndices anteriores, se esta en la posibilidad de relacionar aquellassustancias que tengan mejores valores ya sea de IT MS.

50

99.9

0.0

%

Dosis

DE DT DL

CURVA DEEFECTODESEADO

CURVA DEEFECTOINDESEADO

CURVA DELETALIDAD

Unidades

25

Otro ndice importante en toxicologa de tipo ambiental y especficamente laboral, loconstituye la Concentracin Umbral Lmite (CUL), que corresponde al valor promedio de laconcentracin mxima de un agente txico, que puede ser permitido en relacin al peso y tiempode exposicin laboral; es decir, es la concentracin a la cual se supone que un trabajador puedepermanecer durante 8 horas diarias por 5 das a la semana, sin que se manifieste un dao a lasalud por un perodo relativamente largo. En toxicologa de alimentos, tambin se tienen ciertosndices toxicolgicos particulares, sin embargo, no se discutirn aqu, sino en captulo posterior(Irving, 1984; Ballantyne et al, 1993).

3.3 Factores biolgicos que influyen en la toxicidad

Para tener un efecto txico, debe existir una interaccin entre el compuesto y elorganismo biolgico. Para esto se requiere el balance entre diferentes factores:

a) que se establezca contacto (localizacin) para que sea transportado del exterior al interiorb) solubilidad del compuestoc) que la reaccin tiende al equilibrio, a menos que sea eliminado el txico.

3.3.1 Contacto, transporte o absorcin.

Todo ser viviente est protegido por diferentes barreras (membranas) contra el medioambiente que lo rodea. Para que haya una reaccin el compuesto tiene que ser transportado delexterior al interior.

El transporte de un compuesto implica su exposicin a diferentes partes del organismo,como por ejemplo: rin, hgado, glndulas sudorparas, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal,etc. Adems, durante el transporte puede ser biotransformado, depositado (almacenado) o llegara un sitio especfico de accin ( locus ) causando alteraciones biolgicas (Figura 3.3.1).

FIGURA 3.3.1Transporte

CONTACTO CON EL TXICO

absorcin

forma libre forma unida(protena)

transportedeposicin

biotransformacin

sitio de accin

excrecin

txico o sus derivados

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Como ejemplo del diagrama anterior, se puede citar el caso de la aflatoxina, la cual puedereaccionar con aminocidos. Mientras que la sacarina se excreta sin grandes modificaciones porel tracto gastrointestinal. El plomo por otro lado, se deposita en los huesos. El safrol sebiotransforma en hidroxisafrol para ejercer su accin tumorognica en hgado como sitio deaccin. Cuando se estudia las posibles rutas que puede seguir un txico al ser ingerido, seconsidera que puede distribuirse a travs del Ciclo Entero Heptico, para ser absorbido,distribuido o excretado (Figura 3.3.2).

FIGURA 3.3.2.Distribucin de un compuesto ingerido en las ltimas etapas de la digestin

(Adaptado de Lucas, 1994).

Estmago(ingesta) Orina

RinIntestino Delgado Sistema Linftico

Sangre absorcin

Clula

VenaPorta Hgado

Ciclo Entero HepticoBiotransformacin

Intestino Grueso Vescula Biliar

EXCRETA (heces)

3.3.2 Factores qumicos que afectan la toxicidad

La estructura qumica de un compuesto determina su habilidad para presentar unaactividad biolgica, lo cual ha creado varias hiptesis sobre la relacin de actividad y estructura:La accin qumica muchas veces no es especfica, por ejemplo si consideramos que un cido obase fuerte concentrado causan una destruccin generalizada de clulas ya que precipitanprotenas y/o destruye membranas. Sin embargo en toxicologa, la mayora de los compuestosson selectivos actuando en lugares o receptores especficos en un organismo vivo. En el caso demercurio, este reacciona con los SH de varias protenas (enzimas), otro ejemplo de receptor esla hemoglobina para el monxido de carbono.

3.3.2.1 Efecto de la ionizacin, pH y solubilidad

Se ha demostrado que un compuesto para ser transportado al interior de una clula, tieneque atravesar membranas, las cuales estn constituidas por una capa de lpidos, entonces laforma no ionizada (liposoluble) de un electrolito tiene mayor posibilidad de pasa