Embed Size (px)
Citation preview
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
1
STAŁE POSTACI LEKU(proszki i granulaty)
Janina Lulek
Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuWykład 5, TPL2, 2017/18
Zastrzezenie Niektóre materiały graficzne zamieszczone w tym dokumencie oraz w łączach zewnętrznych mogą być chronione prawami autorskimi i dlatego jako takie mogą być przeznaczone jedynie w celach edukacyjnych do użytku wewnętrznego studentów kierunku farmacja UMP w roku akadem. 2017/18
1
2
Po wykładzie student powinien • Znać klasyfikację farmakopealną proszków
• Umieć wyjaśnić znaczenie właściwości proszków w technologii farmaceutycznej
• Znać metody rozdrabniania substancji farmaceutycznych
• Znać cele i mechanizmy zmniejszania wielkości cząstek
• Umieć zaproponować odpowiednie urządzenie rozdrabniające/mikronizujące substancje farmaceutyczne
• Posiadać podstawową wiedzę na temat metod klasyfikacji/pomiaru wielkości cząstek i umieć wskazać ich wady i zalety
• Wyjaśnić zasadność tworzenia granulatów
• Znać typy metod stosowanych w otrzymywaniu granulatów i wskazać różnice pomiędzy nimi
• Znać i umieć dobrać odpowiednią metodę suszenia
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
2
3
STAŁE POSTACI LEKÓW(podanie doustne)
• Proszki• Granulaty (peletki)• Tabletki• Gumy do żucia• Inne
4
STAŁE POSTACI LEKÓWPROSZKI – wg FP X(Pulveres, Powders)
Preparaty składające się ze stałych, sypkich, suchych cząstek o różnym stopniu rozdrobnienia. Zawierają jedną lub kilka substancji czynnych bez lub z dodatkiem substancji pomocniczych, barwniki oraz substancje poprawiające smak i zapach
Najprostsza postać leku
Postać do otrzymania zawiesin, roztworów, granulatów, tabletek
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
3
5
BIODOSTĘPNOŚĆ LEKU PODANEGO DROGĄ DOUSTNĄ
• Jama ustna• Żołądek• Jelito cienkie (dwunastnica)• Jelito grube (okrężnica)
Dostarczenie API do miejsca absorpcji
•Wielkość cząstek• Skład formy leku• Obecność składników pokarmu• pH środowiska
Przeprowadzenie API do roztworu
• Obecność pokarmu• Temperatura• Warunki spożycia leku• Ilość płynu przyjętego po połknięciu leku
Transport API przez błony
• Łączenie się z białkami osocza• Efekt I przejścia
Transport API z miejsca absorpcji
do krążenia ogólnego
Dyfuzja bierna(jama ustna, żołądek, jelito
cienkie, jelito grube)
Transport konwekcyjny(żołądek, jelito cienkie, jelito
grube)
Transport aktywny (jelito cienkie)
Endocytoza (jelito cienkie, jelito grube)
6
Wielkość cząstek wywiera wpływ na:
• Szybkość rozpuszczania/uwalniania
• Zdolność do zawieszania cząstek nierozpuszczonych lecz równomiernie rozproszonych w płynnym medium (0.5 – 10 µm)
• Jednolitą dystrybucję substancji leczniczej w mieszaninie proszków lub w stałej postaci leku -‐ zapewnienie jednolitości dawki
• Penetrację cząstek przewidzianych do inhalacji celem ich depozycji w układzie oddechowym (2 – 5 µm)
• Brak drobin stałych cząstek w preparatach dermalnych (maści, kremy) i preparatach do oczu (50 – 100 µm)
PROSZKI
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
4
7
W proszku wielkość cząstek w kształcie sześcianów o krawędzi 1mm została zredukowana do cząstek o krawędzi 10 μm. Jaka będzie liczba otrzymanych cząstek i w jaki sposób redukcja wielkości cząstek wpłynie na powierzchnię proszku?
WZROST LICZBY CZĄSTEKPoczątkowa objętość 1 cząstki proszku
1mm x 1mm x 1mm = 1mm3 = 1000 000 000 μm3
Objętość każdej z cząstek otrzymanych po redukcji10 μm x 10 μm x 10 μm = 1000 μm3
1 mm10 μm
LICZBA CZĄSTEK PO ROZDROBNIENIU PROSZKU
1000 000 000 μm3
1000 μm3= 1000 000 = 1 mln
PROSZKIROZDRABNIANIE
8
WZROST POWIERZCHNI PROSZKUPoczątkowa powierzchnia 1 cząstki proszku
6 x 1mm x 1mm = 6 mm2 = 6 x 106 μm2
Powierzchnia każdej z cząstek otrzymanych po redukcji6x 10 μm x 10 μm = 600 μm2
Powierzchnia całkowita cząstek otrzymanych po redukcji rozmiaru
WZROST POWIERZCHNI PROSZKUPO ROZDROBNIENIU
600 x 106 μm2
6 x 106 μm2= 100 x
1000 000 x 600 μm2 = 600 x 106 μm2
1 mm10 μm
PROSZKIROZDRABNIANIE
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
5
Proces jednostkowy, prowadzący do uzyskania odpowiedniego rozdrobnienia substancji stałych, celem m. in:
• poprawy właściwości fizycznych substancji• zmiana morfologii• zmiana sypkości (zdolności do płynięcia)• zwiększenie homogenności
• zwiększenia stosunku powierzchni do masy
9
PROSZKIROZDRABNIANIE
10
Mechanizmy zmniejszające wielkości cząstek
• Uderzenie (impact) -‐ zastosowanie chwilowej siły prostopadłej do powierzchni cząstek/aglomeratów.
• Ścieranie, tarcie (attrition) -‐ zastosowanie siły w kierunku równoległym do powierzchni cząstek.
• Zgniatanie (compression)-‐ wolne działanie (w porównaniu z uderzeniem) siły na powierzchni cząstki w kierunku do środka cząstki.
• Cięcie (cutting) –zastosowanie siły ścinającej na dany materiał.
ROZDRABNIANIEPROCESY JEDNOSTKOWE
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
6
UKŁAD DYSPERSYJNY CIAŁO STAŁE-‐GAZ
Zjawiska fizyczne
• Agregacja cząstek • Adsorpcja powierzchniowa (wilgoć)• Ładunek elektryczny (energia styku)• Sypkość (wielkość i kształt cząstek, tarcie między cząstkami, siły kohezji i elektrostatyczne, adsorpcja wilgoci)
11
ROZDRABNIANIEPROCESY JEDNOSTKOWE
Proces jednostkowy, prowadzący do uzyskania odpowiedniego rozdrobnienia substancji stałych, celem m. in:
• poprawy właściwości fizycznych substancji• zmiana morfologii• zmiana sypkości (zdolności do płynięcia)• zwiększenie homogenności
• zwiększenia stosunku powierzchni do masy
12
PROSZKIROZDRABNIANIE
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
7
13
• Urządzenie
• Młyn uderzeniowy
• Młyn walcowy
• Młyn tarczowy
• Młyn strumieniowy
• Młyn koloidalny
• Młyn kulowy
• Młyn kulowy planetarny
• Młyn strumieniowo-‐fluidalny
• Moździerz
ROZDRABNIANIE
Homogenizator wysokoobrotowy
14
Urządzenie Materiały rozdrabniane Mechanizm rozdrabniania
Wymiar cząstekpo rozdrobnieniu
Młyn uderzeniowy Twardsze i grubsze (suche) Uderzenie zazwyczaj < 50μm
Młyn walcowy Rozdrabnianie i rozproszenie cząstek homogenizacja (suche i mokre)
Zgniatanie i ścieranie 0.1-‐5.0 mm
Młyn tarczowy Niezbyt twarde, elastyczne (suche i mokre), homogenizacja zawiesin i emulsji Ścieranie ok. 0.75 mm
Młyn strumieniowy Miałko sproszkowane (suche) Ścieranie i zderzenia cząstek 2 – 20 µm
Młyn koloidalny Miałko sproszkowane (zawiesiny, materiały miękkie)
Zgniatanie i ścieranie < 5 µm
Młyn kulowy Twarde i półtwarde (suche i mokre) Zgniatanie,uderzenie, ścieranie
20 -‐ 100 µmnawet 1 -‐5 µm
Młyn kulowy planetarny
Miękkie, twarde, kruche, włókniste,zawiesiny
Zgniatanie, ścieranie
< 1 µm, mielenie koloidalne < 0. 1
µm
Młyn strumieniowo-‐fluidalny Miękkie i twarde produkty. Ścieranie w złożu
fluidalnym < 1 µm do 70 µm
Moździerz Średnio twarde do miękkich (suche i mokre)
Ścieranie,zgniatanie 10 – 20 µm
ROZDRABNIANIE
http://www.netzsch-‐grinding.com/pl/produkty-‐rozwiazania/ VIDEO
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
8
15
Przed mieleniem, krystaliczny
Po mieleniu, amorficzny
Wpływ mielenia w młynie kulowym na właściwości produktu farmaceutycznego
Pharmaceutical preformulation and formulation, 2009
ROZDRABNIANIE
16
PRZESIEWANIE
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
9
Stosowane metody pomiarowe-‐ analiza sitowa (80% cząstki > 75 µm)-‐ dyfrakcja światła
17
Klasyfikacja proszków na podstawie stopnia rozdrobnieniaTermin opisowy x50 (µm)
Grubo rozdrobniony > 355Średnio rozdrobniony 180 -‐ 355Miałko rozdrobniony 125 -‐ 180Bardzo miałko rozdrobniony ≤ 125Zmikronizowany (wg BP)Super fine powder
< 10µm (90% cząstek)
X50 -‐ mediana wielkości cząstek
FP X/XI
ROZDRABNIANIEPROSZKI
18
Przesiewanie • Mechaniczna metoda klasyfikacji proszków i granulatów w zależności od rozkładu wielkości cząstek
• Metoda z wyboru do klasyfikacji gruboziarnistych frakcji pojedynczych proszków i granulatów (terminologia farmaceutyczna)
Metody przesiewania • Wstrząsanie mechaniczne (na sucho)• Przesiewanie strumieniem powietrza (air-‐jet seiving)• Przesiewanie z udziałem fal ultradźwiękowych
Analiza sitowa• Prowadzenie w warunkach kontrolowanej wilgotności• Ocena całkowitego rozkładu wielkości cząstek• Materiał – proszki, w których >80% stanowią cząstki o wielkości > 0.75 μm
ANALIZA SITOWA
FP X
POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
10
19
POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK
ANALIZA SITOWA
• Czynniki wpływające na wynik analizy• kształt oczek sit• „załadowanie” sita• sposób wytrząsania• czas przesiewania• kształt cząstek• kohezja proszków• kruchość cząstek
• Zalety: • łatwość wykonania, • szeroki zakres pomiaru, • niskie koszty
• Ograniczenia• konieczność odpowiednio dużej próbki (zwykle >25g)• trudność przy przesiewaniu proszków oleistych i wykazujących skłonność do agregacji• dwuwymiarowa ocena wielkości cząstek
FP X
20
Wymiar oczek [mm]
5.6
3.15
1.6
1.0
0.5
0.315
0.16
0.08
ANALIZA SITOWAPOMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
11
21
ANALIZA SITOWA
Krzywa skumulowana
POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK
POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK
Dyfrakcja światła laserowegoStatic laser light scaterring
laser diffraction, laser diffractometry, Fraunhofer diffraction or Mie scattering
•METODA oparta na matematycznej interpretacji obrazu interferencyjnego, powstałego w wyniku rozproszenia światła laserowego na badanych cząstkach
• informacja o liczbie cząstek o danym rozmiarze oraz o sumie cząstek, których wielkość nie przekracza granicznej wartości
22
•WYKORZYSTANIE
• aerozole, proszki, emulsje, zawiesiny, granulaty, dyspersje na mokro i na sucho• zakres wielkości cząstek -‐ 0,01 µm – 3000 µm (zazwyczaj do 2000 µm)
www.retsch-‐technology.com/rt/applications/technical-‐basics/static-‐laser-‐light-‐scattering/
angles (<35°)
OPIS TECHNIKI FPX
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
12
Dyfrakcja światła laserowego(Dynamic Laser Light Scaterring = Photon Correlation Spectroscopy (PCS)
• pomiar wielkości cząstek opiera się na zjawisku ruchów Browna i dynamicznym rozpraszaniu światła
• zakres pomiaru – 1nm – 6 µm
• wykorzystanie: zawiesiny, emulsje
23
T -‐ temperaturaη -‐ lepkość ośrodkaD -‐ szybkość dyfuzjiDp -‐ średnica dynamicznak -‐ stała Boltzmanna
www.retsch-‐technology.com/rt/applications/technical-‐basics/static-‐laser-‐light-‐scattering/
POMIAR WIELKOŚCI CZĄSTEK
Inne metody pomiaru wielkości cząstek• Metoda z elektrodetekcją
• licznik Coultera
• Analiza sedymentacyjna
• Pipeta Andreasena (0,05 – 60 μm)• Waga sedymentacyjna (1 – 150 mm)
• Metody mikroskopowe
• Mikroskopia optyczna (>1μm)• Skaningowa mikroskopia elektronowa (1nm ÷ 5μm)• Transmisyjna mikroskopia elektronowa (1 nm do 250 nm)
24
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
13
25
• Charakterystyka • wielkości cząstek
• kształtu cząstek• iglasty, kolumnowy, płatkowy, płytkowy, listwowy izometryczny
• ogólne informacje o stanie skupienia• płytkowy (lamellar)• agregat (aggregate)• aglomerat• konglomerat• krystalit kulisty• o kształcie druzy (szczotki kryształów)
• charakterystyka powierzchni• popękana, częściowo popękana, bruzda lub szczelina
FP X
Analiza mikroskopowa
26
• kształt, wielkość i liczba cząstek w próbce
•możliwość analizy: proszki w stanie suchym, emulsje i zawiesiny,
• zakres wielkości cząstek 0,5 -‐ 1000 µm (do 3000 µm).
Wysokoczuły analizator wielkości
i kształtu cząstek
PROSZKI
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
14
27
PROSZKI
Badania farmakopealne
§ Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych
§ Jednolitość zawartości
§ Jednolitość masy
§ Jednolitość masy pobieranych dawek z pojemników wielodawkowych
POWIERZCHNIA WŁAŚCIWAPOROWATOŚĆ
28
PROSZKI
SPECYFIKACJA
§ Wygląd§ Zawartość substancji czynnej i pokrewnych§ Jednolitość zawartości lub masy w proszkach
jednodawkowych§ Masa proszku w opakowaniu§ Czystość mikrobiologiczna
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
15
29
GRANULATY(Granulata, Granules)
Preparaty złożone ze stałych, suchych agregatów cząstek proszków wystarczająco odporne (pakowanie i transport).Zawierają jedną lub kilka substancji czynnych bez lub z dodatkiem substancji pomocniczychJedno lub wielodawkowe
Postać leku
Postać do otrzymania zawiesin, roztworów, tabletek
FP X
30
DLACZEGO GRANULACJA?
• Eliminacja niedogodności przy przyjmowaniu proszków,
• Polepszenie zdolności płynięcia mieszanin substancji sproszkowanych
• Polepszenie zdolności do kompaktowania
• Uzyskanie lepszej odporności na wilgoć • Łatwiejsze zwilżanie• Zmniejszenie narażenia na drażniące i toksyczne działanie pyłów
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
16
31
GRANULATY
n Musującen Powlekanen Dojelitowen O zmodyfikowanym uwalnianiu
FP X
• O niemodyfikowanym uwalnianiu, niepowlekane• O niemodyfikowanym uwalnianiu powlekane
32
Powlekane
Zwykle wielodawkowe, powlekane jedną lub większą liczbą warstw mieszaniny substancji pomocniczych
GRANULATY
Badania uwalniania
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
17
33
GRANULATY
Musujące
Niepowlekane granulaty zawierające zazwyczaj substancje o charakterze kwasów i wodorowęglany, które w obecności wody szybko reagują uwalniając dwutlenek węgla.
Czas rozpadu
34
Granulaty musujące
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
18
35
GRANULACJA
Przeprowadzenie sproszkowanej lub płynnej substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych ziaren-‐agregatów
36
GRANULATY
Różna wielkość ziaren i skład substancji pomocniczych w zależności od przeznaczenia
• Postać leku – 1.6 – 3.2 mm• Do tabletkowania – 0.5 – 1.6 mm• Peletki -‐ 0.2-‐2.8 mm (najczęściej 0,5 -‐1,0 mm)
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
19
37
GRANULATY
38
GRANULATY
Idealny granulat• Zawiera wszystkie składniki mieszaniny w odpowiednich proporcjach w każdym z ziaren• Brak rozdzielania się składników• Homogenny i jednorodny
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
20
39
METODY GRANULACJI
GRANULACJA NA MOKRO
GRANULACJA NA SUCHO
ZESTALANIE ROZPYŁOWE
WYTŁACZANIE NA GORĄCO
40
• GRANULATORY• oscylacyjne• wolnoobrotowe planetarne• szybkoobrotowe
GRANULACJA NA MOKRO
• GRANULACJA• FLUIDALNA• SUSZENIE ROZPYŁOWE• EKSTRUZJA NA MOKRO
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
21
41
Substancje pomocniczezwilżające i roztwory lepiszcza
GRAN
ULA
CJA NA MOKR
OOdważanie surowców
wejściowych
Mieszanie proszków
Formowanie granulek
Suszenie granulatu
Ujednolicenie ziaren granulatu (kalibracja)
42
zgodność z API i substancjami pomocniczymi
odporność mechaniczna uzyskanego granulatu
odporność API na hydrolizę
możliwość jak najszybszego wysuszenia granulatu
względy bezpieczeństwa
Kryteria doboru lepiszcza i metody granulacji
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
22
43
Granulator wysokoobrotowy (szybkoobrotowy)High-‐shear
http://www.freund-‐vector.com/technology/granmeth.asp
GRANULACJA NA MOKRO
Czynniki operacyjne decydujące o jakości granulatu• Prędkość obrotowa• Temperatura złoża• Sposób i szybkość dozowania roztworu• Czas granulowania
44
1 -‐ 9 kg
50 -‐ 550 kg
10 -‐ 50 kg
High Shear Mixer and Granulator
Szybkoobrotowy mieszalnik i granulator
GRANULATOR SZYBKOOBROTOWY
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
23
45
http://www.glatt.com/
Złoże fluidalneFluid-‐bed
• sproszkowana substancja lecznicza z ewentualnym dodatkiem substancji pomocniczych zwilżona roztworem lepiszcza
• rozpylanie roztworu za pomocą dyszy ciśnieniowej lub powietrznej
• temperatura strumienia powietrza kontrolowana
• unoszone i zwilżane cząstki proszku – zlepiane podczas zderzeń w aglomeraty i suszone
• Mieszanie• Aglomeracja• Suszenie
GRANULACJA NA MOKRO
46
50 -‐ 750 ml
500 -‐ 2300 ml
http://www.glatt.com/
Złoże fluidalneFluid-‐bed
5 -‐ 1500 kg
GRANULACJA NA MOKRO
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
24
47
Substancje pomocniczeBrak rozpuszczalników
EKSTRU
ZJA NA GO
RĄCO
Mieszanie i topienie API i substancji pomocniczych
Mieszanie i homogenizacja
Wtłaczanie do matrycy
Chłodzenie
Ewentualne rozdrobnienie
Farmacja stosowana 2017
48
EKSTRUZJA NA GORĄCO
GRANULACJA NA MOKRO
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
25
49
Substancje pomocniczewiążące i antyadhezyjne
GRAN
ULAC
JA NA SU
CHO
Odważanie surowców wejściowych
Mieszanie i przesiewanie proszków
Formowanie brykietów
(tabletkarka lub kompaktor)
Mielenie
Ujednolicenie ziaren granulatu (kalibracja)
• zwiększa ciężar nasypowy, • ulepsza przepływ produktu, • ułatwia dozowanie produktu do
dalszych procesów • likwiduje pylenie przy produktach
sypkich.
50
GRANULACJA NA SUCHO
http://www.welchdry.com/smallscale.html
5 kg to 500 kg.
Kompakcja walcowa•materiały czułe na wilgość•materiały czułe na temperaturę
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
26
51
Kompakcja walcowa Roller compaction
http://www.freund-‐vector.com/technology/granmeth.asp
GRANULACJA NA SUCHO
52
Substancje wiążące (lepiszcza i zwilżające).
• roztwory cukrów: sacharozy, laktozy• pochodne celulozy: metyloceluloza, hydroksyeltyloceluloza i inne
• lipidy i woski
• lepiszcza hydrofilowe (1-‐10% roztwory wodne, etanolowe, wodno-‐etanolowe polimerów rozpuszczalnych lub pęczniejących w wodzie_• lepiszcza hydrofobowe (wodne dyspersje, roztwory etanolowe lub wodno-‐etanolowe)• skrobia i jej pochodne (sodu glikolan skrobi)• pochodne celulozy: celuloza mikrokrystaliczna, CMC, MC• pektyny i alginian sodu
• łączenie proszków w większe agregaty
• trwałe wiązanie proszków podczas ich prasowania
SUBSTANCJE POMOCNICZE
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
27
53
Substancje rozsadzające (do ok. 10%)
• skrobia i jej pochodne (sodu glikolan skrobi)• pochodne celulozy: celuloza mikrokrystaliczna, CMC, MC• pektyny i alginian sodu
Substancje zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi
• sacharoza• polimery (karmeloza sodu, karboksymetylodekstran)
•przyspieszenie procesu rozpadu granulatów i tabletek
• zwiększenie objętości wskutek pęcznienia w środowisku wodnym
spowolnienie rozpadu poprzez utrudnienie dyfuzji wody
SUBSTANCJE POMOCNICZE
54
Substancje hydrofilizujące :
• alkohol cetylowy•monostearynian glicerylu• polisorbaty 20 i 80• laurylosiarczan sodu
Substancje utrzymujące wilgoć (2-‐8%)
• glicerol• glikol propylenowy• sorbitol• skrobia•mleczan sodu
SUBSTANCJE POMOCNICZE
Substancje wypełniające, adsorbenty • cukry proste: sacharoza, glukoza, laktoza• celuloza mikrokrystaliczna• skrobia• alkohole cukrowe• bentonit•krzemionka koloidalna
• uzupełnienie masy granulatu
• zapobieganie zawilgoceniu substancji higroskopijnych
zabezpieczenie granulatu przed wysychaniem ( granulaty o charakterze hydrofobowym)
•zwiększenie zwilżalności hydrofobowych substancji leczniczych, które mogą zmniejszać działanie lepiszczy
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
28
ProcesGranulacja na mokro Granulacja na sucho
Ekstruzja topliwaSzybko
obrotowaZłoże
fluidalneMokra ekstruzja Brykietowanie Kompaktor
walcowy
Przesiewanie/mielenie x x x x x x
Mieszanie x x x x x x
Zestalanie x x
Zwilżanie x x x
Topienie x
Ekstruzja x x
Sferonizacja x x
Mielenie/kalibracja x x x x x
Suszenie x x x
Mielenie/ kalibracja x x x
Mieszanie końcowe x x x x x x
7 6 9 5 5 7
Integrated Pharmaceutics, 2013
56
SEM of tableting mixtures: (A) FBG -‐granulacja fluidalna, (B) HSG -‐ granulator wysokobrotowy, (C) DGS -‐ brykietowanie, (D) DGRC -‐ młyn walcowy, and (E) DC = kompresja bezpośrednia(powiększenie 200×).
International Journal of Pharmaceutics 414 (2011) 131– 139
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
29
57
PELETYZACJA
powlekanie obojętnych rdzeni (placebo)
granulacja szybkoobrotowa
ekstruzja i sferonizacja
Peletki -‐ 0.2-‐2.8 mm (0,5 -‐1,0 mm)
58
PELETYZACJA
§ powlekanie obojętnych rdzeni§ rdzenie
§ celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, sacharoza, skrobia,
§ powlekanie rdzeni
§ powlekania proszkami
§ powlekanie cieczami -‐ roztwór lub zawiesina API§ nanoszenie kolejnych warstw API i s. pomocniczych w formie proszku z dodatkiem wodnego roztworu lepiszcza (PVP, HPC)
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
30
59
PELETYZACJA
§ granulacja szybkoobrotowa
§ stapianie – granulator szybkoobrotowy
§ zmieszanie substancji leczniczej z pomocniczą
-‐ np. z fosforanem wapnia
§ dodatek substancji lipidowych
§ np. monostearynian glicerolu i wosk
§ uformowanie granulatu
§ zawartość s. leczniczej – 10 – 80% granulatu
60
Substancje pomocniczeWypełniające (celuloza mikrokrystaliczna, laktoza)
Lepiszcze (roztwory wodne powidonu lub hypromelozy)
Ekstruzja
i sferon
izacja
Odważanie surowców wejściowych
Mieszanie i zwilżanie proszków
Ekstruzja
Sferonizacja
Suszenie
Ujednolicenie wielkości peletek (kalibracja)
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
31
61
PELETYZACJA -‐ ekstruzjai sferonizacja
62
PELETYZACJA ekstruzja i sferonizacja
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
32
63
PELETYZACJA ekstruzja i sferonizacja
64
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
33
65
• suszarki komorowe • suszarki obrotowe• suszarki tunelowe• suszarki mikrofalowe• suszarki fluidyzacyjne
SUSZENIE GRANULATÓW
66
• suszarki z wymuszonym obiegiem powietrza• suszenie fluidyzacyjne
SUSZENIE
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
34
67
SUSZENIE FLUIDYZACYJNEProces polegający na zawieszeniu cząstek ciała stałego w płynącym do góry strumieniu gazu
GRANULATY
http://kmb-‐steelproduct.eu/suszarki_fluidyzacyjne.html
Parametr krytyczny:• prędkość przepływu gazu
68
ocena organoleptyczna
wielkość cząstek
ocena tożsamości i zawartości API oraz zanieczyszczeń chemicznych
ocena jednolitości dawek i badanie jednolitości
ocena czasu rozpadu (granulaty musujące)
ocena uwalniania
ocena pozostałości rozpuszczalników
ocena czystości mikrobiologicznej
Specyfikacja granulatu
TPL2; Wykład 5 2017/18 27-‐10-‐2017
35
69
stopień ziarnistości
zsypywalność
wytrzymałość mechaniczna na ścieranie
zawartość wilgoci
gęstość nasypowa
porowatość
zwilżalność
temperatura topnienia
Krytyczne parametry granulatów
