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TRAITEMENT DETRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CL’HÉPATITE C
Patrick Marcellin
POURQUOI TRAITER?
Réponse Virologique Prolongée (RVP)= guérison
• 293 malades traités par IFN, IFN+RBV ou IFN PEG+RBV• RVP = ARN VHC - avec technique très sensible (TMA)• Suivi moyen = 5 ans (jusqu’à 14 ans)• ALT normales = 95%• ARN VHC non détectable dans le sérum =
100%• ARN VHC non détectable dans le foie = 99%• ARN VHC non détectable dans les lymphocytes = 100% Marcellin et al. Liver 1994
Marcellin et al. Ann Intern med 1997
Maylin et al. Gastroenterology 2008
Fibrose
Portale Lobulaire
Périportale
80 répondeurs; 1-8 ans après traitement
Marcellin et al. Annals of Intern Med 1997
RVPAssociée à une Régression de la Fibrose
Maylin et al. Gastroenterology 2008
59%
27%14%
103 répondeurs; 1-14 ans après traitement
Stabilité Amélioration Aggravation
RÉVERSIBILITÉ DE LA CIRRHOSE?
F4 F3 F2 F1 P
RVP+n=24
54% 25% 13% 8%
< .01
RVP- n=31
84% 13% 3% 0
55 cirrhotiques avec 2 PBH à 4 ans d’intervalle (1-17)
Maylin et al. Gastroenterology 2008
DIMINUTION DES COMPLICATIONS?286 malades F3/F4 suivis 1-18 ans
RVP + RVP - p(n=99) (n=187)
Hemorragie 1% 7% 0,02Ascite 5% 19% 0,001CHC 6% 19% 0,002TH 0 5% 0,01Mortalité 3% 10% 0,03
Cardoso et al. J Hepatol in press
INCIDENCE CUMULÉE DES INCIDENCE CUMULÉE DES COMPLICATIONSCOMPLICATIONS
0 2 4 6 8 10 12
Time Since Last Treatment (years)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1 ,0
SVR (+)
SVR (-)
p<0.001
Patients Patients
à risqueà risque307307 241241 128128 6262 2222 1111 66
INCIDENCE CUMULÉE DU CHCINCIDENCE CUMULÉE DU CHC
Patients Patients
à risqueà risque307307 241241 128128 6262 2222 1111 66
0 2 4 6 8 10 12
Time Since Last Treatment (years)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1 ,0
SVR (-)
SVR (+)
p<0.001
COMMENT PRÉDIRE LA RÉPONSE?
Comment prédire la réponse:
- Avant le traitement
- Pendant le traitement
Hôte
o Ethnieo Ageo Sexe o Cirrhoseo Alcool o Observanceo Insulino-Résistance
Virus
o Génotypeo Charge Virale
Prédiction de la Réponse au Traitement
HOMA < 2HOMA 2-4
HOMA > 4
0
10
20
30
40
50
60
70
Insulino-Résistance et Réponse au TX
Romero-Gomez, Gastroenterology 2005
RV
P (
%)
RV
P (
%)
60%
40%
20%
113 Patients, Génotype 1, IFN PEG + RBV 48 S
0
1
2
3
1.8
HCV RNA < 200 000
HCV RNA 200-600 000
1.3
HO
MA
– IR
HCV RNA LEVEL ET IR
HCV RNA ≥ 600 000
2.3
Moucari et al. Gastroenterology 2008 Moucari et al. GUT 2009
Comment prédire la réponse:
- Avant le traitement
- Pendant le traitement
Oui65%65%
RVP
VPP = 65%
Non3% 3%
Réponse virologique prolongée selon la réponse précoce (12 semaines)
Diminution 2 log
VPN = 97%
Réponse précoce
Fried et al. NEJM 2002
96% 97%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
RV
P (
%)
VPN de < 2 log à S12
Valeur prédictive de l’ARN VHC à S4 et S12N = 400 (naifs et non répondeurs)
Martinot et al. Antiviral Therapy 2009
VPP de ARN VHCNégatif (TMA) à S4
COMMENT TRAITER?
Seuil de détection
0 12 24 48 72 semaines
AR
N V
HC
ADAPTER LA DURÉE DU TRAITEMENTL’effet « accordéon »
Répondeurs rapides Répondeurs lents
Durée de négativité
Marcellin et al. J Hepatol 2007
n = 1463
RVR: < ARN VHC - à S4
RVR
79 %85 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
16 semaines 24 semaines
Pas de RVR
26 %
45 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
16 semaines24 semaines
p = 0,001
Shiffman et al NEJM 2007
Génotype 2/3: 16S vs 24S
RVP
Traitement G2 et G3
12-16 s ? Patients « faciles » à traiter
charge virale basse, RVR
48 s ? Patients « difficiles » à traiter
charge virale élevée, sans RVR
La décision dépend de la tolérance
Génotype 1 : 24 semaines ?
Zeuzem et al. J Hepatol 2006
Patients G1Avec charge virale basse
Ayant reçu 24 S de TX
89%
25%17%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
RVP
S4 S12 S24
ARN VHC -
Traitement G1
24 s ? Patients « faciles » à traiter
Charge virale basse et RVR à S4
72 s ? Patients « difficiles » à traiter
Charge virale détectable S12
- La décision dépend de la tolérance
TRAITEMENT DES NON REPONDEURS
REPEAT: Retraitement des Non-Répondeurs
Randomization (105 centres, 2:1:1:2, n=950)
Study weeks
R
0 482412 36 60 72 84 96
Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg
PEG IFN a2a 180 µg
Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg
180 µg
Follow-upplus RBV 1000/1200 mg
Follow-upplus RBV 1000/1200 mg
A
B
D
PEG IFN a2a
PEG IFN a2a180 µg
PEG IFN a2a180 µgC
R
Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009
Repeat: la durée est plus importante que l’induction
10%
16%
8%
13%
63/473 49/469 74/473 38/469
Induction
Pas d’induction
72 S
48 S
p=0.92 p=0.0006
Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009
0
20
RV
P (
%)
10
ARN VHC Négatif à S12Prédictif de la RVP chez le NR
S12
57%
35%
4% 4%
72 S
48 S
RVP
ARN -
ARN +
RVP
Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009
72 S
48 S
Diminution significative des ALAT, de l’ARN VHC et de l’activité histologique (p<0.0001)
Shiffman et al. NEJM 2009
Traitement d‘entretien ?L‘étude "HALT-C" (IFN PEG a2a, 90)
14%
3%
28%
7%
0%
10%
20%
30%
40%
Traitement n=517
13%
3%
32%
5%
Controle N=533
%
Mort Decomp. CHC Aggravation de fibrose.
PERSPECTIVES
PERSPECTIVES:
- Mieux prévoir la réponse et adapter le traitement
- Les nouvelles molécules
Asselah et al. GUT 2008
Prédiction de la RVP par l’expression des gènes intra-hépatique
Transcriptome
Meilleur modèle sélectionné : IFI27 et CXCL9
Performance: 78 % (54/69)
RépondeursN=500
Non répondeurs N=500
P-v
alu
e
1 22
3 domaines associés à la RVP
Chromosomes
Prédiction de la RVPpar l’étude du Génome
Ge et al. Nature 2009
Ge et al. Nature 2009
RVP en fonction du polymorphisme T/Cet de l’ethnie
- Le polymorphisme C/T (chromosome 19) associé à la RVP
C/C : 80%T/T : 25%
- La plus grande fréquence de T/T chez les africains pourrait expliquer leur moins bonne réponse- Mécanismes impliqués?
Domaine proche du gène IL28 codant pour l’IFN lambda 3
Prédiction de la RVP par le polymorphisme génétique
ANTI-PROTEASES ET ANTI-POLYMERASES
Cible MoléculePhase
Protease Telaprevir/VX-950 (Vertex/J&J)
Phase IIIBoceprevir/SCH 503034 (SP)
Phase III
Protease R7227/ITMN-191 (Roche/InterMune)
Phase II TMC435350 (Tibotec/Medivir)
Phase II
Polymerase R1626 (Roche) Phase II
(Nucleoside) R7128/PSI-6130 (Roche/Pharmasset)
Phase II
Polymerase A-837093 (Abbott)
Phase II(non-nuc) BILB 1941 (Böhringer-Ingelheim)
Phase II
GS 9190 (Gilead) Phase II
VCH 759 (VircoChem)Phase I
Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
HCV RNA (Log
10 IU/mL)
Study Time (in Days)
Limit of Quantitation
Limit of Detection
Semaines
480
Placebo + IFN PEG a2a + RBV
TVR IFN PEG a2a
RBV
TVR IFN PEG a2a
RBVNai
fs G
1, n
=32
3
2412
IFN PEG a2a + RBV
TVRIFN PEG a2a
4
TELAPREVIR + IFN PEG + RBV
TELAPREVIR + IFN PEG + RBV
48%
68%62%
36%
0.0%
20.0%
40.0%
60.0%
80.0%
100.0%
SVR
HCV RNA negativity (<10 IU/mL) [%]
SOC (n=82) 24 wk Arm (n=81) 12 wk Arm (n=82) No RBV Arm (n=78)
*
TELAPREVIR + IFN PEG + RBVen fonction de la fréquence (2 ou 3/jour)
et du type d’IFN PEG
q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b
n/N =
Marcellin et al. AASLD 2009
PerspectivesPerspectives
-Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en 2011-2012: 2011-2012:
70-80% de RVP70-80% de RVP
24-48 semaines 24-48 semaines
- Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase - Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase
sans IFN ni ribavirine ?sans IFN ni ribavirine ?
ANTI-PROTEASE + ANTI-POLYMERASEInform 1
RG 7128 + RG 7227
Jours1 3 5 7 9 11 13
Med
ian
e L
og
10 H
CV
RN
A (
IU/m
L)
1
2
3
4
5
6
7
NRsNaifs
25%
ARN VHC -
Fin de TX
63%
NR
s
Nai
fs
Gane et al. EASL 2009
BITHERAPIE ANTI-PROT + ANTI-POL vs TRITHERAPIE TELAPREVIR + IFN + RBV
2 4 6 8 10 12 14Jour
1
2
3
4
5
6
0
Med
ian
log
10 H
CV
RN
A (
IU/m
L)
7
Bitherapie)
Tritherapie
CONCLUSIONCONCLUSION
100% de guérison
d’ici 10 ans
avec des bithérapies orales
courtes et bien tolérées?