Traitements périopératoires des cancer oeso

Session 1 : tumeurs oeso-gastriques traitements péri-opératoires (O/OGJ/E)

Frédéric DI FIORE

1

Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021

Traitements périopératoiresdes cancer oeso‐gastriques localisés

Frédéric Di Fiore, CHU Rouen

Cours intensifs BGDO‐FFCD

Le 20 et 21 mai 2021

• aucun

Liens d’intérêts


Frédéric DI FIORE

2


Concernant les traitements périopératoires des cancers oeso‐gastriques (patients opérables)

A. La CT périopératoire FLOT est le standard dans le cancer gastrique distal stade I‐III

B. La RCT préopératoire est le standard du cancer épidermoïde de l’œsophage stade III

C. La CT préopératoire est le standard de l’adénocarcinome de l’œsophage stade III

D. Le trastuzumab est intégré au traitement pour les tumeurs HER2+E. L’immunothérapie adjuvante par nivolumab est efficace après RCT et

chirurgie du cancer de l’oesophage

QCM (choix multiples)

Traitements péri‐opératoires des cancers oeso‐gastriques localisés (chez le patient opérable et non symptomatique):

ContextePrincipales séquences de traitements en 2021 Indications Conclusion/discussion et QCM

Plan


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Epidermoide (oeso)Adénocarcinome (oeso/JOG/E)

Cancers oeso‐gastriques: définition

OJOGE

ADK Type I (+1 à 5 cm) = ADK su Barret du 1/3 inf. œso

ADK Type II (‐2 à +1 cm) = JOG ou cardia vrai

ADK Type III (‐5 à ‐2 cm) = ADK gastrique subcardial

ADK de la JOG : Classification de Siewert(épicentre K vs limite proximale gastrique)

Cancers oeso‐gastriques: définition

Adénocarcinome (oeso/JOG/E)

Type I‐II : prise en charge « type » oeso Type III : prise en charge « type » estomac


Frédéric DI FIORE

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EpidermoïdeStade I à IIIEpidermoïdeStade I à III

AdénocarcinomeStade I à III


www.tncd.org œsophage 23/09/2016 – ESMO Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v50‐v57. ‐ Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v38‐v49.

Cancers oeso‐gastriques : traitementsQuelles populations ? Quelle(s) séquence(s)?

Chirurgie seule vs :CT périop. ?RCT néoadjuvante?Immunothérapie ?….

Cancers épidermoïdes


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Cancers épidermoïdes et CT préop.

Chirurgie seule

CT (CDDP-5FU x2)– Chirurgien= 802

MRC. Lancet 2002; 359: 1727–33

R

• Epidermoide/ADK: 31%/66%• Inclusion JOG possible (10%)• RT optionnelle (9%)

Chirurgie seule

CT (CDDP-5FU x3)– Chirurgien= 440

Kelsen D. et al, N Engl J Med 1998;339:1979‐84

R

• Epidermoide/ADK: 37%/63%• Inclusion JOG possible• 2 cycles de CT postop (26%) pCR : 2.5%

Critère principal : SG

Critère principal : SGÉtude positive

Étude négative

Cancers épidermoïdes : CT vs RCT préop.

Lancet Oncol 2011;12-681-92

RCT > CT?

Méta-analyse avec études randomiséesN = 12 (n=1854) RCT + Chirg vs ChirgN = 9 (n=1981) CT + chirg cs chirgN = 2 (n=194) CT + chirg vs RCT + chirg


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Cancers épidermoïdes et RCT préop.

Bosset JF. et al. N Engl J Med 1997; 337:161-167.

• Etude négative en SG, positive en SSR

• Groupe RCT‐ Downstaging avec 26% de pCR‐ Augmentation mortalité postop.

Chirurgie seule

RCT (mode split course)– Chirurgien= 282

R• Epidermoide: 100%• T1T2N0 : 50%• T1T2N1 : 23%• T3N0 : 27%

Critère principal SG


Chirurgie seule

RCT (45Gy + 5CDDP-5FU x 2) – Chirurgien= 195

R

Mariette C et al. J Clin Oncol 2014; 32:2416-2422

• Epidermoide: 70.3%• cT1T2 : 80.5%• cT3 : 18.5%• cN0 : 72.3%• cStade IIa/IIb : 53/28%

• Etude négative sur son critère principal• Pas de différence selon les sous groupes

• Groupe RCTDownstaging avec 35,8% de pCR

Morbidité globale similaire avec augmentation de la mortalité postop (11,1 vs 3,4%, p=0.049)

Diminution de la récidive globale (36.4 vs 44.3%, p=0.02) et locorégionale (15.3 vs 28.9%, p=0,02)



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• Etude positive sur son critère principal• Médiane de SG 49,4 vs 24 mois

• Différence pour SCC et ADK

• Groupe RCT‐ Résection R0 : 92 vs 69% (p<0,001)‐ pCR : 49% EPI vs 23% ADK (p=0,008)‐ Complications postop similaire (4%)


Chirurgie seule

RCT (41.4 Gy + carbo-taxol) – Chirurgien= 368

R

Critère principal : SG • ADK 77%; Epi: 23% • Œsophage 76%• cardia : 24% (S I‐II)• cT3 : 81%• cN1 : 65%• K < 8 cm L, 5 cm diam.Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:2074-2081


Chirurgie seule

RCT (41.4 Gy + carbo-taxol) – Chirurgien= 368

R

Critère principal : SG • ADK 77%; Epi: 23% • Œsophage 76%• cardia : 24% (S I‐II)• cT3 : 81%• cN1 : 65%• K < 8 cm L, 5 cm diam.Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:2074-2081

• Etude positive dans l’ensemble des ssgroupes


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• Objectif : équivalence : pas de différence

• Concordant avec étude de Stahl et al (J Clin Oncol 2005;23:2310‐2317)

‐ N = 172 SCC

• Essai EOSOTRATE‐PRODIGE32 (stade II‐III )Chirg vs surveillance et répondeurs après RCT (FOGD‐biopsies, TDM +/‐PET)

Cancers épidermoïdes et RCT +/‐chirg

RCT – répondeursn=451 n=259 • Epidermoide: 89%, ctT3‐N0‐N1

• ctN+ : 50%

R

Surveillance (et chirurgie de rattrapage)

chirurgie

Bedenne L et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1160–1168.

Cancers épidermoïdes : indications

1. RCT préopératoire pour les stade III (et IIa‐IIb)‐FOLFOX radiothérapie 50 Gy (TNCD 2016)‐LV5FU2‐cisplatine radiothérapie 50 Gy‐Carboplatine Taxol radiothérapie 41Gy

2. Essai OESOSTRATE chez les patients répondeurs à la RCT (O et JOG Siewert I‐II; stade II et III; Epi et ADK)chirg vs surveillance

3. Chirurgie première pour les stades I

www.tncd.org œsophage 23/09/2016 – ESMO Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v50‐v57.

EpidermoïdeStade III‐II

T3‐T4 ou N1; T3N0

EpidermoïdeStade III‐II

T3‐T4 ou N1; T3N0

EpidermoïdeStade Ia‐IbT1/T2 N0

EpidermoïdeStade Ia‐IbT1/T2 N0


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Adénocarcinomes

Adénocarcinomes : CT vs RCT

RCT = CT?

Lancet Oncol 2011;12-681-92

Méta-analyse avec études randomiséesN = 12 (n=1854) RCT + Chirg vs ChirgN = 9 (n=1981) CT + chirg cs chirgN = 2 (n=194) CT + chirg vs RCT + chirg


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• Etude positive sur son critère principal• Médiane de SG 49,4 vs 24 mois

• Différence pour SCC et ADK

• Groupe RCT‐ pCR : 49% EPI vs 23% ADK (p=0,008)‐ Complications postop similaire (4%)

Chirurgie seule

RCT (41.4 Gy + carbo-taxol) – ChirurgieR


Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:2074-2081

ADK de l’œsophage/JOG et RCT préop.

• ADK 77%; Epi: 23% • Œsophage 76%• cardia : 24% (S I‐II)• cT3 : 81%• cN1 : 65%• K < 8 cm L, 5 cm diam.

n= 368

◉ Le traitement périopératoire jusqu’en 2017

Bénéfice en survie : groupe chimio (P < .01) et localisation gastrique (P <.01). Chimiothérapie augmente le taux de résection (84% vs 73%; P <.04).

Chirurgie seule

ECF x 3 – Chirurgie – ECF x 3n= 503

Chirurgie seule

5FU CDDP x 2– Chirurgie – 5FU CDDP x 2n= 250

Cunningham D.et al. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.

Ychou M. et al. J Clin Oncol 2011;29:1715-21.

R

R

Œsophage 14%Cardia 11%%Gastrique 74%T3-4 > 60%N+ > 70 %

œsophage 11%Cardia 64%;Gastrique : 25%T3-4 = 68%N+ = 80 %

ChirurgieR0 : 66%D1‐2: 60%



ADK gastrique/JOG et CT périop.


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◉ Le traitement périopératoire jusqu’en 2017

• Bénéfice en survie globale : HR 0.69 et HR 0.75 et localisation gastrique (P <.01). • Chimiothérapie augmente le taux de résection (84% vs 73%; P <.04).

Schéma ECFCunningham et al, NEJM, 2006

Schéma 5FU‐CDDPYchou et al, JCO, 2011

N=503 ‐ Référence: chirurgieCardia 26%; T3‐4>60%; N+>70%

N=224 ‐ Référence: chirurgieCardia 64%; T3‐4 68%; N+ 80%


◉ FLOT4‐AIO: phase III

◉ Objectif phase II : pCR

◉ Objectif principal phase III: SG• (HR: 0.76; puissance 80%; mOS 25 mois attendu pour bras ECF/ECX*)

38 centres allemandsD’août 2010 à Fév. 2015

Stratification : PS, site T, âge, N

FLOT : •Docetaxel 50 mg/m2 J1•Oxaliplatine 85 mg/m2 J1• Leucovorine 200 mg/m2 J1•5FU 2600 mg/m2 J1 en 24 h

ECF – ECX :• Epirubicine 50 mg/m2 J1• Cisplatine 60 mg/m2 J1• 5FU 200 mg/m2 ou Capecitabine

1250 mg/m2 J1‐21*

n= 716


ECF/ECX (x3) - Chirurgie – ECF/ECX (x3)

FLOT (x 4) – Chirurgie – FLOT (x 4) Al Batran S, et al. Lancet 2019; 393:1948‐57

R

• ADK gastrique et JOG• JOG (Siewert I‐III)

• Siewert I : 24%• Siewert II‐III 32%

• ADK gastrique : 44%• T2‐4 ou N+/M0

• ctT3/T4 : 80%; N+ 80%

Al Batran S et al– lancet Oncol 2016; 17: 1697‐708 et Lancet 2019; 393:1948‐57


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Bras Pré‐op complet Post‐op débuté Post‐op complet

FLOT (n = 356) 90% 60% 46%

ECX ou ECF (n = 360) 91% 52% 37%

◉ Observance chimiothérapie :

Pas de différence de morbi‐mortalité post‐opératoire



◉ Réponse histologique :

Augmentation du taux de résection R0 dans le bras FLOT

chirurgie FLOT(n = 356)

ECX ou ECF (n = 360)

P

Chirurgie 97% 95%

Résection tumorale 94% 87% 0,001

Taux de R0 85% 78% 0,0162

yPT1 et yPN0 25/49 15/41 0.008/0.025




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◉ Résultats : survie globale (ITT)

➤ Etude positive sur son critère principal : +15 mois de médiane de SG➤ Etude positive sur la SSP : +12 mois de médiane de SSP (30 vs 18 m)

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84

Survival (%

)

Overall survival (months)

FLOT

ECF/ECX

ECF/ECX FLOT

mOS35 mois(27‐46)

50 mois(38‐NA)

OS Rate:2 ans3 ans5 ans

59%48%36%

68%57%45%

HR 0,77 (0,63‐0,94)

p 0,012 (log rank)


Al Batran S et al, Lancet 2019; 393:1948‐57

• Résultats : selon les sous‐groupes

Bénéfice du FLOT dans l’ensemble des ss groupes

Al Batran S et al, ASCO 2017, Abstr 4004 – Lancet 2019; 393:1948‐57


FLOT en péri‐opératoire (4 cures pré et 4 cures post‐op.) dans

les adénocarcinomes gastriques/cardia : nouveau standard


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Adénocarcinome

Stade I à IIIde T1 N0*à T4 N1

Adénocarcinome

Stade I à IIIde T1 N0*à T4 N1


Traitements péri‐opératoires : pour quelles populations ?

Adénocarcinomes oeso‐gastriques

ADK Œsophage stade II‐III:‐ RCT préopératoire (Carbo‐taxol – 41Gy) ‐ CT péri‐opératoire FLOT ou 5FU‐platine

ADK JOG (Siewert I‐II) stade II‐III:‐ RCT préopératoire (Carbo‐taxol – 41Gy) ‐ CT péri‐opératoire FLOT ou 5FU‐platine

ADK gastrique stade I‐III : ‐ CT péri‐opératoire FLOT

* Résection endoscopique à discuter

Immunothérapie adjuvante

RCT– Chirurgie

Kelly R et al. N Engl J Med 2021; 384:1191-1203

ADK : 71%, Epidermoide: 29%Œsophage : 60%, JOG : 40% Stade III : 64%; stade II : 36%ypN1 : 57%; ypN0 : 43%

n= 794R2/1

placebo

nivolumabCritère principal : DFS

Etude positive : DFS 22.4 vs 11 mPas d’AMM en France

CheckMate 577


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• Prise en charge périopératoire des cancers oeso‐gastriques localisés

• Développement important des séquences périopératoires

• Pluridisciplinarité/RCP

• Importance du bilan pré‐thérapeutique• Bilan d’extension; soutien nutritionnel; réhabilitation, etc…

• Vigilance sur la faisabilité du traitement chez les patients fragiles/symptomatiques

DEFINITION : œsophage/cardia/estomacConclusion

EpidermoïdeStade II III

EpidermoïdeStade II III




Epidermoide stade III (et IIa‐IIb)‐ RCT préopératoireFOLFOX radiothérapie 50 Gy (TNCD 2016)LV5FU2‐cisplatine radiothérapie 50 GyCarboplatine Taxol radiothérapie 41Gy

ADK Œsophage et JOG stade II‐III : ‐ RCT préopératoire (Carbo‐taxol – 41Gy) ‐ CT périopératoire FLOT

Localisation gastrique stade I‐III : ‐ CT périopératoire FLOT

Principaux Essais en attenteOESOSRATE/NeoAEGIS/ESOPEC/TOPGEAR


Nivolumab adj*

Nivolumab adj*FLOT adj

FLOT adj

NEOADJUVANT ADJUVANTCHIRG

*Pas d’AMM à ce jour en France


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• Des questions persistent…: • Séquence périopératoire spécifique si HER2+ ? MSI?• Quelle place pour les classifications moléculaires ?• Quelle place pour l’immunothérapie en périopératoire ?• Quelle place pour la RCT préopératoire vs FLOT (essais en cours : ESOPEC/TOPGEAR)?

• Quelle place pour la surveillance après réponse clinique complète après RCT (essai ESOSRTATE)

• Quelle place pour la chirurgie + CHIP (GASTRICHIP‐PRODIGE36) pour les tumeurs gastrique à haut risque (ADK T3/T4 et/ou N+ et/ou perforé)?

• Quelle place pour un traitement adjuvant basé sur la réponse histologique ?• Etc…


Concernant les traitements périopératoires des cancers oeso‐gastriques chez les patients opérables








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Concernant les traitements périopératoires des cancers oeso‐gastriques chez les patients opérables







Documents

Traitements périopératoires des cancer oeso