Transfusion en hématologie et en onco-hématologie - … · Transfusion en hématologie et en onco-hématologie-Les démarches organisationnelles et du système de management par

Transfusion en hématologie

et en onco-hématologie- Les démarches organisationnelles et du

système de management par la qualité

garantissant plus de sécurité -

Professeur Olivier Garraud(1) Institut National de la Transfusion Sanguine, Paris

(2) Faculté de Médecine, Université de Lyon, Saint-Etienne

France

Congrès National de la Société Algérienne d’Hématologie – Alger – 26 avril 2014

Glossaire

• CGR : concentré de globules rouges

• PFC : plasma frais congelé

• PT : plasma thérapeutique

• CP : concentré de plaquettes

• CPA : CP d’aphérèse

• CPU : concentré de plaquette unitaire, ou CPS : Concentré unitaire Standard

• MCP : mélange de CP

• DL : déleucocytés (leucoréduits)

• PI/PR : inactivé ou réduit pour les pathogènes par un PRT : Pathogen Reduction Technology

• CGA : concentré de granuleux d’aphérèse

• DLI : Donor Lymphocyte Infusion

• PSL : produits sanguins labiles

• PMP : plasma matière première, pour la production de MDS : médicaments dérivés du plasma

• CCI : Current Count Increment

• RAI : Recherche d’agglutinines irrégulières – par Test de Coombs Indirect (TCI)

• TCD : Test de Coombs direct

• CSH : cellules souches hématopoïétiques

• PVA-SD : Plasma Viro-Atténué par Solvant-Détergent

• EIR : Evénement Indésirable Receveur (dont ATR : Acute Transfusion Reaction – ou EIGR : Evénement Indésirable Grave Receveur ; RFNH : Réaction Fébrile non hémolytique ; TRALI : Transfusion Related Acute Transfusion Reaction; TACO : Transfusion Associated Cardiovascular Overload…)

• QBD : Qualification Biologique des Dons

Introduction

• En dépit de progrès (chirurgie, anesthésie/réanimation), le besoin transfusionnel est toujours important en médecine (chimiothérapies agressives, greffes de CSH, etc.)

• En Europe et au USA, la tendance est la décroissance globale depuis 2-3 ans (-2 à -20% sur les CGR), mais les efforts portent sur de meilleures indications, des meilleurs circuits, et un frein sur les pertes. Une révision à la baisse des seuils transfusionnels est également notée (CGR: Hb; CP: num plaquettaire).

• Les recommandations de 1 pour 1 (1 plasma pour un CGR) voire 1 pour 1 pour 1 (1 CGR + 1 PFC + 1 CP) lors des situations très hémorragiques ne compensent pas le solde négatif (médecine, gériatrie) des distributions/délivrances de PSL

1ère partie : les produits

Distribution PSL en France

CGR

PFC

CP

autres

CPA : 50%

MCPS : 50%

Total PSL en France : 3.105.000 dons en France en 2012 hors CTSA (Armées) ; <1% de pertes

1 – Les PSL sont tous issus de dons

• En France et dans une grande partie du monde, les PSL sont issus de dons (bénévoles, volontaires et non rémunérés � secteur du non profit)– Dans de nombreux pays, les PSL sont les produits cellulaires

– Alors que le plasma thérapeutique est – ou non – un PSL (PSL s’il est unitaire, et MSD s’il est en pool, inactivé)

– En France, y compris le PFC-Solvant Détergent (-PVA-SD) est considéré comme PSL� point en cours d’arbitrage par voie de justice

• Cette filière de non rémunération a trois grands corollaires– Importance des valeurs (matérielles et aussi spirituelles)

– Rôle des associations et représentants de donneurs

– Sécurité basée en particulier sur la responsabilité des donneurs (assurée par l’entretien médicale d’aptitude au don, à la qualification biologique des dons, et au contrôle de la qualité des produits, et –d’une façon plus large – par la chaîne de surveillance de tout le processus)

Depuis 1975, l’OMS a établi unprogramme de développementpour la sécurité de l’approvision-nement, la sécurité, la traçabilité, l’utilisation clinique du sang

Ce programme commence par lapromotion du don volontaire, non rémunéré, du sang (ou de ses composants)

WHO May Add Blood to Model List of Essential

Medicines

An application to include whole blood and red cells on the World Health

Organization’s “Model List of Essential Medicines” has been submitted

and will likely be discussed at an expert committee meeting in April

2013. The current list contains no labile blood components, despite the

important and often life-saving role of red cell transfusion in multiple

areas of healthcare. In a perspective published in The New England

Journal of Medicine, Dr. Harvey G. Klein discusses the evidence

supporting the definition of blood as an “essential medicine” and

addresses concerns about adding blood to the WHO list. Klein notes that

red cell transfusion has been shown to have a therapeutic index greater

than many common medications, and that a reliable supply of safe blood

is essential in developed as well as developing countries. He suggests

that the inclusion of blood on the list would raise public awareness of

blood’s role in public health and encourage governments to provide

additional support for a safe, affordable and sufficient blood

supply. Several countries, including the United States, Canada, Germany,

Japan and Australia, already regulate blood products as biologic

medicines. The application to include blood on the list has been posted

on the WHO website for public comment.

Reference

1. Klein HG. Should Blood Be an Essential Medicine. New England

Journal of Medicine 2013;368: 199-201.

Discussion sur la possibilité de sécurité par la rémunération � responsabilisation

Cette position est minoritaire mais ne peut pas être éludée pour autant

2 – Particularité du processus

transfusionnel : unique à unique

• Tout donneur est « unique » au sens biologique et anthropologique du terme � tout produit (PSL) est aussi « unique »

• Ce produit – qui sera pour une part retravaillé pour gommer quelques particularités d’unicité (GB et Ag HLA) et par souci de standardisation – va être transfusé chez :

• Un receveur qui présente également ses caractéristiques d’unicité biologique et anthropologique

• Toute transfusion est par essence pour partie incompatible, l’objet étant de gommer les situations conflictuelles de cette incompatibilité partielle � objet des – Tests de compatibilité

– De l’efficacité clinique

– De la possibilité d’EIR/EIGR

3 – Les grands types de PSL et leurs

modes de collection (collecte)• Les CGR sont tous DL : CDR-DL

– 96% issus de ST– 4% issus d’aphérèse

• Les Plasmas thérapeutiques sont tous DL et issus d’aphérèse actuellement en France (cela pourrait évoluer)– 33% sécurisés par une quarantaine de 2 mois– 33% sont issus de pools de 100 => PVA-SD– 33% subissent un PRT unitaire, Amotosalen/HCl/UVA = Intercept®

• Les CP sont toutes DL et pour 50% des CPA (3 séparateurs ≠) et pour 50% des MCPS tous préparés par automate (TACSI®)

• La LR est de <106 GB résiduels pour les CGR et les CP et de <104 pour le PFC

• Normes de qualité = nationales

• Le CTSA dispose d’un plasma thérapeutique particulier, lyophilisé et dépourvu d’Ac anti-A et –B = PLYO®

• Exceptionnels : CGA, DLI

• Dons Saignées : 1 CGR issu d’un don de ST consenti par un patient hémochromatose mineure sans signe de pathologie (<1% des CGR)

ST : 80% en collecte mobiles et 20% en sites fixes (mais tendance à favoriser le ratio en

faveur des SF)

Toutes aphérèses en SF

CP, PFC : dons testés anticorps anti-HLA négatifs +++

4 – Produits cellulaires = vivants => lésions

de préparation/conservation/stockage

• Les PSL cellulaires subissent des stress de prélèvement (distincts s’il s’agit de produits issus de ST ou d’aphérèse), des stress de préparation (avec les filtres de DL et les centrifugations), des stress de conservation (plastiques, échanges gazeux, deltas thermiques etc.)

• Ils subissent aussi la dégradation naturelle = catabolisme de certains de leurs constituants et la mort cellulaire pour partie de la fraction– Peut avoir des conséquences de moindre efficacité

(hémolyse par ex)

– Et des conséquences de toxicité (Fer libre par exemple)

– Etc.

Ces points rendent compte de l’inflammation post-transfusionnelleUn sujet +++ actuellement dans la communauté internationale

Figure 1

5 – Constitution d’un stock

(approvisionnement = distribution)

• La première des sécurités est celle de l’approvisionnement – Très facile pour le plasma – sauf

changement de caractéristiques !

– Faisable pour les CGR (avec une veille sur les phénotypes pour les hémoglobinopathies et sur les sangs rares si isolats géographiques/ethniques et particularités génétiques)

– Difficile pour les CP (5 jours en France –variable de 3 j à 7 j [si PRT ou détection bactérienne])

• On n’a pas – sauf exception – de stock phénotypé HLA / HPA, mais on peut réagir assez rapidement si phénotype = commun

– CGA : à la demande…

On parle ici de mise à disposition de Produits Finis

Qualifiés Conforme= Etiquetés, Distribuables !

(impose la performance de la QBD et de la vigilance)

6 – Principaux indicateurs qualité

• Suivi des indicateurs du contrôle de performance des machines et séparateurs du du contrôle de qualité des produits finis autorisant l’étiquetage et la distribution

• Jours de stocks

• Turn-over des produits

• % de non conformes

• % de périmés (quels produits et quels phénotypes ?)

• Répartition des groupes O/A, RH:-1/RH:1

Réglementaire

Qualitatif

ISO 9001

FR

EC

7 – Indicateurs de sécurité

• Surveillance des marqueurs infectieux

• Information post-don

• Vigilance « donneurs » (nombre d’EID, EIGD)

• Surveillance des risques bactériens

– Pas encore de test sur les CP en FR mais prochainement

– En place presque partout en Europe / USA

– Alternative : PRT

Nombreuses mesures = efficaces, prises pour diminuer les accidents bactériens et les TRALI dits immunologiques liés aux Ac anti-HLA

6,7,8 : pertinence en onco-hématologie !

• Si en urgence, l’aspect quantitatif = mise à disposition rapide de PSL soit adaptés soit O RH:-1 / Plasma AB / CP O est « l’attendu »

• C’est essentiellement en hématologie et en particulier en onco-hématologie qu’on sera attentif à la qualité des PSL

– Phénotype des CGR � programme transfusionnel

– Phénotype des CP pour éviter les états réfractaires par allo-immunisation HLA (HPA)

Cela suppose au préalable une leucoréduction efficace des PSL :

ce n’est pas partout le cas !

Particulière vigilance aux aspects

inflammatoires des PSL chez des

patients fragiles (âge des CP en

particulier)

2ème partie : les organisations

1 – Les grands systèmes

transfusionnels

« Banques » ± indépendantesUne production nationaleDes banques hospitalières

Etablissement nationalunique

EFSNBSCroix Rouge

Allemande

Etablissement nationalunique

• Ce type de système permet un

contrôle national des ressources et

des stocks et une limite maximale

des pertes

• Il permet un conseil transfusionnel

aux utilisateurs et un suivi facilité

(retour d’information)

• Il permet – en principe – la mise

en commun de dossiers (DMP) et

des échanges informatiques de

données => protection des

receveurs (dossier transfusionnel

informatisé inter-établissements)

DMP

LBM 1

LBM 2

2 – Les échanges de données

3 – Les préparations secondaires et les

qualifications, spécifications

• Elles sont facilitées par la masse des stocks

– CMV négatif

– Phénotypes

• Ou par la taille de la structure

– Déplasmatisation

– Irradiation

– Etc.

Dans le respect des bonnes pratiques et des conférences de consensus !

(risque de « dérapages » et d’excès de demandes non justifiées => menace des

stocks appropriés)

4 – Exhaustivité ou non des systèmes

de surveillance et de vigilance

• L’hémovigilance a bientôt 20 ans ! (1994-1995)

• Dans certains systèmes, elle est nationalisée (FR, GB, NL)

• En FR, la déclaration des incidents est exhaustive, obligatoire et réglementaire, qu’il y ait eu une conséquence ou non

• S’y adjoint une batterie d’autres vigilances (réacto, bio, computo, pharmaco, matério…) et – sans doute une des plus importantes –l’identitovigilance

Facteurs indéniables de progrès et de qualité /

Sécurité

Processus de Surveillance

Comprend aussi à présent la surveillance

des Donneurs en plus de celle des receveurs

3ème partie : Les pratiques et les

questions actuelles

1 - Epidémiologie

• Environ 70% des prescriptions en FR et USA sont médicales et 80% de celles-là sont en onco-hématologie

• > 50% des patients ont > 70 ans

• En onco-hématologie, les indications sont surtout toxiques (chimio-, éventuellement radio-TTT)

• L’accompagnement transfusionnel est indispendable

2 – Quelques grands principes

• Veiller à la cohérence des prescriptions et surtout des spécifications – Pas tantôt CMV- et tantôt CMV indifférent

– Idem pour phénotypé…

• Compatibilité du programme transfusionnel avec le traitement en particulier chimiothérapie et immunosuppresseur, greffe de CSH

• Bien se rappeler que l’anémie aggrave la thrombopénie et que les CGR ont un pouvoir hémostatique etc.

• Attention aussi à l’aggravation de l’anémie par les prélèvements répétés et les purges de cathéters

• Ne pas négliger l’effet TRIM (Transfusion Related ImmunoModulation) en particulier s’il demeure des leucocytes

3 – Les produits

• Les 3 principaux PSL (CGR – CP –Plasma thérapeutique / PFC)

• Mais aussi possibilité de MDS comme les Ig (en particulier IVIG)

• Possibilité d’utiliser aussi des Acmonoclonaux thérapeutiques

• Maintien ou pas des toxiques…

• Mais aussi : EPO, G-CSF/GM-CSF, agonistes des Rc de la thrombopoïétine, etc.

• (Fer, folates, Vit B12, O2)

Veiller à ce que tout

reste compatible et

logique en terme

de programme de

soins

4 – Les objectifs

• Programme intensif de soins

• Mais ce peut être aussi d’assurer une qualité

de vie (ou de fin de vie)

• Si espoir de survie :

– Assurer la survie : oxygénation, hémostase

– Mettre toutes les chances de son côté =>

poursuite du programme








Problématique des seuils

transfusionnels








Eviter l’allo-immunisation � impasse transfusionnelle

• Les recommandations officielles– ANSM (ex-AFSSaPS) en FR : révisé 2013 sur Plasma

thérapeutique mais pas encore sur CGR et CP (2002-2003)

• Les consensus professionnels– Tolérance plutôt que chiffre

– Attention aux facteurs de risques (coronariens, etc.)

– Attention aux déplétions anticipées

– Attention au maintien de toxiques (aggravation)

– Attention aux processus évolutifs qui ont aggravé la situation depuis la dernière analyse de LBM (thrombopénie et infections / sepsis)

• Essais cliniques (type PLADO)

5 – La problématique des seuils

• Problème actuel sur le seuil cible pour les CP et pour mesurer l’efficacité des transfusions de CP

– Seuils fonction de la numération (10.000 ou 5.000) ?

– Ou plus de seuil mais aux premiers signes d’hémorragie grade 1 (OMS) => fin des transfusions prophylactiques et seulement thérapeutiques (Allemagne, USA)

– Plaquettes et infections

– Attention aux gestes invasifs

• Mesure de l’efficacité

– Rendement plaquettaire et CCI (±)

– Espace entre 2 transfusions (+)

– Hémorragie (++)

– Meilleur indicateur : on en cherche !

6 – La prévention de l’immunisation

• La base – = fonction de la capacité à développer une réponse immune– Dans la perspective d’un programme transfusionnel au long cours– ± facile selon le phénotype du receveur

• L’allo-immunisation est vraisemblablement aggravée par l’inflammation, laquelle dépend de facteurs liés au donneur (peut-être), au produit (sûrement) et au receveur (vraisemblablement) ; lié expérimentalement aux leucocytes résiduels et parmi eux aux cellules dendritiques mais aussi (surtout) aux lymphocytes B ?

• Rôle de l’âge des produits : non totalement concluant mais possible (plaquettes en particulier)

• Facteur intriqués lorsque les produits sont peu ou insuffisamment leucoréduits

• (Phénotypes HLA favorisants (receveurs) => désavantage sélectif d’avoir une forte capacité de présenter via HLA les épitopes majeurs des principaux GS (RH, JK, FY etc.)) => on n’y peut rien à ce jour !

- Aparté -

• Ce point appelle une rapide évocation des

incidents/accidents de transfusion sanguine

Aigus Différés / Chroniques

Évitables certains (mesures prises)

Évitables possibles

Non évitables


Immunologiques

Infectieux

Métaboliques

Bonnes pratiques


Évitables certains (mesures prises)

Évitables possibles

Non évitables


Immunologiques

Infectieux

Métaboliques

Bonnes pratiques

Ainsi, le TRALI est

immunologique, aigu, évitable

possible par éviction d’apport

d’Ac anti-HLA

Le TACO est lié aux bonnes

pratiques, aigu, et totalement

évitable

Ainsi, le TRALI est

immunologique, aigu, évitable

possible par éviction d’apport

d’Ac anti-HLA

Le TACO est lié aux bonnes

pratiques, aigu, et totalement

évitable

7 – Les autres sujets

i. Irradiation

ii. CMV-

iii. Transfusion et myélodysplasie (MDS)

iv. Phénotype

v. Autogreffe de CSH

vi. Allogreffe de CSH

vii. « Age of Blood »

viii. Inflammation

ix. …

i. Irradiation

ii. CMV-

iii. Transfusion et myélodysplasie(MDS)

iv. Autogreffe de CSH

v. Allogreffe de CSH

vi. « Age of Blood »

vii. Inflammation

viii.…

In ne s’agit pas d’être

irrespectueux, mais d’insister

sur le fait que tout doit être

géré ensemble et que ce n’est

pas si facile !

In ne s’agit pas d’être

irrespectueux, mais d’insister

sur le fait que tout doit être

géré ensemble et que ce n’est

pas si facile !

i) Irradiation

• Objectif primaire : inactiver les lymphocytes dans le but de prévenir la GVH

• Objectif secondaire : inactive en partie les leucocytes non lymphocytaires mais <<< LR

• Prescrite en excès lorsque la LR est efficace

• Indications quand chimio lourdes et traitement immunosuppreseur >>> (antipurines et antipyrimidines, type fludarabine), SAL, ACM anti-CD52,

• Autogreffe : avant le prélèvement, allogreffe : à vie ? (discuté)

• MDS : en principe oui (mais…)

• CP : on considère que les PRT se substituent à l’irradiation avec une efficacité >

ii) CMV négatif

• Pas universel : certains pays ne qualifient pas ou plus CMV (GB)

• LR en principe efficace

• Peu d’indications formelles en général et en onco-hématologie en particulier– Immunosuppressions profondes

– Greffes allogéniques quand D et R sont CMV-

– (de moins en moins consensuel)

• L’excès de prescription peut menacer les stocks et détourner de la meilleure compatimmunologique

iii) Myélodysplasies

• Le débat actuel est celui de transfuser ou pas

– Déjà réglé depuis plusieurs années pour les CP :

seulement si signes hémorragiques, pas en

prévention

– Qui des CGR ?

– Et si oui, phénotypé ?

• Officiellement, la MDS est une indication forte de

phénotype

• Ces patients s’allo-immunisent ils fort ?

iv) Phénotypé ?

• Tous les pays ne disposent pas de sang phénotypé élargi (RH:1-5, KEL1, FY, JK, MNS…)

• On tend à protéger le capital « programme transfusionnel » des transfusés au long cours mais à évaluer en fonction de l’urgence hémorragique d’une part, de la capacité à s’immuniser d’autre part

• A part, les Ac d’immunisation des greffons de CSH et ceux des greffés…

v) Autogreffes de CSH

• Quel avenir ?

• Dans l’attente, c’est surtout la question des

transfusions de CP

• Quelle cible ?

• CGR phénotypés ?

• CMV- inutile

• Irradiation : oui – dès avant le prélèvement

(éviter le chimérisme de lyT Donneurs)

vi) Allogreffes de CSH

• Géré différemment avec l’intensité de la chimio (myéloablatif ou non – mais si non, le traitement IS est >>…)

• En règle générale, ne pas apporter d’Ag vis-à-vis desquels le receveur a des Ac (l’apport d’Ac est plus simple à gérer)

• Nouveaux documents transfusionnels et inscription dans le dossier transfusionnel à commencer par le dossier informatique avec consignes transfusionnelles / pas de carte de GS

• Gérer la compatibilité ABO (désérythrocyter le greffon au besoin) / CGR – CP - Plasma

vii) « Age of blood »

• Ce sujet est l’un des sujets du moment– CGR > ou > 10 j, 14 j…

– Pas de preuve formelle de bénéfice à avoir des CGR frais sauf si CEC en chirurgie cardiovasculaire

– Mais se discute (allo-immunisation, inflammation, etc.)

– Essai clinique en cours : ABLE

• Pour les CP – Moins d’équipes en particulier cliniques sur le sujet

– Néanmoins, données clinico-biologiques en faveur de CP ≤ 3j (nos travaux en particulier)

viii) Inflammation

• Ceci est aussi un sujet d’actualité

• CGR et inflammation via NO, Fe, etc. => activation des ¢ endothéliales => cytokines et chimiokines(nos travaux)

• Plaquettes et produits pro-inflammatoires sécrétés « spontanément » en particulier lors du stockage avec augmentation significative au delà de 3 j (polymorphismes donneurs � receveurs possibles pour certains couples de cytokines/ligands « sensibles » comme CD40/CD40L) (Blumberg et al. ; nos travaux)

Conclusion

• On est loin des certitudes en matière de transfusion et beaucoup de dogmes doivent être remis en question à l’aune de la recherche bioclinique et surtout des essais cliniques

• Les patients – surtout en onco-hématologie – sont fragiles et la transfusion doit être avant tout une aide, un support, et pas une complication

• Nos données récentes indiquent qu’il y a peut-être une voie vers une médecine transfusionnelle plus personnalisée dès lors qu’on a identifié un receveur « à risque » de complications transfusionnelle ; actuellement de l’ordre de la recherche => preuve de concept => essais cliniques rétrospectifs => essais cliniques prospectifs.

شكرا جزي�

[email protected]

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