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Trapianto renale
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Le varie modalità di terapia renale sos=tu=va (RRT)
CKD (stadio V)
Morte
HD
PD
Trapianto di rene Tx Preemptive
Nessun trattamento
Confronto del trapianto renale rispeBo alle altre tecniche
(è la migliore terapia dell’ESKD…e della dialisi)
• Ripristino della funzione emuntoria (escrezione sostanze tossiche, farmaci, ecc.)
• Ripristino dell’omeostasi idro-elettrolitica • Ripristino dell’equilibrio acido-base • Ripristino delle funzioni endocrine del rene
(sintesi di eritropoietina, calcitriolo, prostaglandine ecc.) in HD/PD si ricorre prevalentemente a terapia farmacologica
• Miglioramento significativo della qualità di vita • Miglioramento significativo della sopravvivenza
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Cenni storici
• 1902, Ulman, primo trpianto di rene nel cane – collo, anastomosi con caro=de e giugulare
• 1904-‐1910, Carrel – perfezionamento tecnica anastomosi vascolari
• 1946, Huffnagell, Landsteiner, Hume – primo trapianto di rene in donna con IRA (recupero coma uremico,
funzione per gg 2)
• 1954, Murray – 1° trapianto di successo tra gemelli monozigo=
• 1962, aza=oprina • 1970, ciclosporina A
– 1978, primo studio clinico con tale farmaco
Definizioni, a seguito degli esperimen= storici
• Xenotrapianto: – donatore e ricevente appartengono a specie diverse
• Autotrapianto: – trapianto in cui il donatore è anche il ricevente
• Allotrapianto: – trapianto fra individui della stessa specie, ma gene=camente
dissimili (ovvero, non fra gemelli iden=ci, o isotrapianto)
da donatore vivente
da donatore cadavere
IL TRAPIANTO DI RENE RIENTRA IN QUESTA CATEGORIA
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Indicazioni classiche • ESKD da
– Glomerulonefrite cronica
– Pielonefrite cronica – Nefropa=a diabe=ca – Rene policis=co – Altre (aBualmente la lista e’ in espansione)
Controindicazioni Assolute Rela>ve
-‐Tumori recen= o metasta=ci -‐Infezioni croniche gravi o in fase a.va -‐Gravi patologie extrarenali (CV, polmone, vasculopa=e) -‐Non compliance -‐Abuso di stupefacen=
Età avanzata Disabilità psichiche Ossalosi
Il trapianto di rene può essere eseguito con un donatore vivente o
con un rene da cadavere
Criteri di selezione donatore vivente
• Consanguineità
• Elevata mo=vazione del donatore
• Compa=bilità gruppo sanguigno ABO
• SoggeBo HLA-‐iden=co o aploiden=co, con cross-‐match nega=vo
• Condizioni psico-‐fisiche eccellen= e funzione renale normale • GFR>70 ml/min, urinocoltura nega=va, ecc.
Criteri di selezione donatore cadavere (“non marginale”)
-‐ Danno cerebrale irreversibile -‐ accertamento morte cerebrale
-‐ Funzione renale appropriata per l’età
-‐ Nessuna evidenza di mala.a renale preesistente
-‐ Nessuna evidenza di mala.e trasmissibili
-‐ Compa=bilità gruppo sanguigno ABO
-‐ Cross-‐match nega=vo
-‐ Miglior matching HLA possibile -‐ sopraBuBo per i loci DR e B
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Istocompa=bilità • Il successo del trapianto renale è anche legato al grado di similarità gene=ca tra donatore e ricevente
• Il sistema HLA è nell’uomo il sistema maggiore di istocompa=bilità – Cos=tuito da gruppi di an=geni presen= sulla superficie cellulare
– La principale barriera immunologica nel trapianto • Il suo riconoscimento da parte di cellule immunocompeten= a.va la risposta immunologica che induce il rigeBo
Matching fra donatore e ricevente (I)
Tipizzazione >ssutale
1. Determinata da 6 an=geni localizza= sulla superficie cellulare, codifica= dal gene HLA localizzato sul braccio corto del cromosoma 6
2. Gli an=geni di classe I (HLA-‐A e HLA-‐B) sono espressi sulla superficie della maggior parte delle cellule provviste di nucleo
3. Gli an=geni di classe II (HLA-‐DR) sono espressi sulla superficie delle cellule presentan= l’an=gene (APC) e dei linfoci= a.va=
4. Ques= sei an=geni vengono considera= i sei an=geni principali del trapianto
5. Il matching fra donatore e ricevente può essere compreso fra 0 e 6
Matching fra donatore e ricevente (II)
Cross-‐matching
Test di laboratorio che stabilisce se il potenziale ricevente possiede an=corpi preforma= rivol= contro gli an=geni HLA del potenziale donatore (linfoci= del donatore + siero del ricevente)
• E’obbligatoria una conferma defini=va
Compa>bilità del gruppo sanguigno ABO
Liste d’aBesa trapianto per pazien= ESKD-‐criteri inclusione/esclusione, etc. Profilo registri potenziali riceven=garanzia di tempi rapidi per il matching dalla data di disponibilità dell’organo all’individuazione del ricevente migliore
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Tecnica chirurgica (I)
• Il tempo di ischemia calda (tempo dall’arresto circolatorio alla rimozione dell’organo e alla successiva conservazione a basse temperature) non dovrebbe superare i 30 minu=.
• Il rene trapiantato viene posizionato in fossa iliaca destra o sinistra, in posizione extraperitoneale. Alla palpazione, il rene è facilmente apprezzabile.
• Anastomosi termino-‐terminale (iliaca/ipogastrica)
• Uretero-‐cistostomia o uretero-‐ureterostomia
Trapianto di rene singolo o di reni marginali o pediatrici mul=pli Early gran func=on
Delayed gran func=on
Tecnica chirurgica (II) anastomosi arteria, vena, uretere
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Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Terapia immunosoppressiva
• I trapianta= renali necessitano di una prolungata terapia immunosoppressiva per evitare il rigeBo – Possibile sopravvivenza del rene a seguito dell’introduzione di:
• Aza=oprina • Steroidi • Ciclosporina A
Le classiche terapie includono la microemulsione di Ciclosporina A, il micofenolato mofe=le, l’aza=oprina e i cor=costeroidi
Farmaci immunosoppressori -‐meccanismi di azione già no= dal corso di farmacologia-‐ • Steroidi • Analoghi delle purine
– aza=oprina • Inibitori della calcineurina
– ciclosporina, tacrolimus
• Altri inibitori dei linfoci= T – micofenolato mofe=le, sirolimus
• An=corpi – policlonali, monoclonali
Glucocor=coidi Recentemente maggior u=lizzo di regimi privi di steroidi
• Storicamente considera= il traBamento cardine nel trapianto renale, sia nei primi giorni post-‐trapianto, sia nel traBamento degli episodi di rigeBo acuto
-‐ Sopprimono la produzione di interleukina 2 ed inibiscono l’a.vazione linfocitaria e la migrazione dei monoci= e dei neutrofili
-‐ Modulano l’immunità umorale regolando l’a.vazione T-‐mediata dei linfoci= B
-‐ Ad alte dosi, inibiscono direBamente l’a.vazione e la proliferazione delle cellule B
Effe. collaterali: -‐ Peggioramento del profilo di rischio cardiovascolare
-‐ Diabete post-‐trapianto -‐ Ipertensione arteriosa -‐ Dislipidemia
-‐ Incremento ponderale
Altri: perdita di massa ossea, cataraBa, ritardo di crescita nei bambini
Analoghi delle purine-‐ aza=oprina
• Rendono il trapianto di organi tra individui non iden=ci una realtà clinica
• Se ribosila=, inibiscono compe==vamente la sintesi dei nucleo=di
Effe. collaterali: • correla= all’a.vità an=metabolica
– oppressione del midollo osseo, tossicità epa=ca
Inibitori della calcineurina Ciclosporina
-‐ estraBa da Tolypocladium inflatum
-‐ la sua introduzione nel 1983 ha rappresentato un momento fondamentale, segnando la fine dell’ “era dell’aza=oprina”
-‐ inibizione sele=va del receBore delle cellule T -‐ nessuna mielosoppressione
-‐ nefrotossica
-‐ biodisponibilità impredicibile
Tacrolimus -‐ estraBo da Streptomyces tsukubaensis
-‐ il meccanismo di azione e gli effe. collaterali sono paragonabili a quelli della ciclosporina
-‐ aumenta l’incidenza di DM post trapianto
-‐ i livelli devono essere monitora=
Altri inibitori linfocitari • Micofenolato mofe=le
-‐ blocca la proliferazione linfocitaria inibendo l’inosina monofosfato deidrogenasi
leucopenia
disturbi gastrointes=nali (diarrea)
• Sirolimus
-‐ analogo struBurale del tacrolimus, lega la FKBP
-‐ inibisce la trasduzione del segnale da IL-‐2R al nucleo
-‐ agisce in maniera sinergica con la ciclosporina -‐ non significa=vamente nefrotossico
Induzione con preparazioni an=linfocitarie
• U=lizzata nelle prime 1-‐3 se.mane post-‐trapianto
• Costosa, rischio di infezioni e neoplasie
• Risulta= migliori in pazien= seleziona=.
• Prima del 1992: la maggior parte (92%) dei trapianta= non riceveva una terapia di induzione con preparazioni an=linfocitarie
• Dal 2001, il 59% dei trapianta= ha ricevuto una terapia di induzione
• L’agente immunosoppressivo predominante, il Muromonab-‐CD3 (OKT3), è stato u=lizzato per l’induzione dal 1995
• Nel 2001, il 26% dei 13.109 trapian= di cui sono disponibili informazioni, u=lizzava basiliximab (Simulect) e il 15% daclizumab (Zenapax)
• La globulina an==mocitaria di coniglio (Timoglobulina) veniva u=lizzata nel 18% dei trapian= nel 2001
• L’u=lizzo dell’ OKT3 è sceso a <1% dei trapian=
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Complicanze immunologiche nel trapianto renale
RigeBo iperacuto • Mediato da an=corpi preforma= che si legano
all’endotelio, a.vando il sistema del complemento
• Rapida occlusione trombo=ca dei vasi del rene trapiantato
• Si verifica entro minu=/ore dall’anastomosi dei vasi del donatore e del ricevente
• Mediato prevalentemente dalle IgG direBe verso proteine estranee (pregresse emotrasfusioni,
gravidanze, pregressi trapian=)
• E’secondario alla pregressa esposizione ad alloan=geni
RigeBo iperacuto
RigeBo acuto • Si verifica dopo 5-‐7 giorni dal trapianto, ed è
generalmente una manifestazione di una risposta immunitaria cellulo-‐mediata
• Necrosi delle cellule parenchimali causata da infiltrazione delle cellule T e dei macrofagi
RigeBo acuto
RigeBo cronico • Fibrosi e cicatrizzazione dell’organo trapiantato
• Eziologia mul=faBoriale (non esclusivamente immunologica)
• Ruolo importante di infiammazione, ischemia ed altri processi
• I pregressi episodi di rigeBo acuto aumentano sensibilmente il rischio di rigeBo cronico
RigeBo cronico
Proliferazione fibroin=male arteriolare nel rigeBo cronico
Diagnosi di rigeBo
• Segni clinici (malessere generale, febbre, oliguria, ipertensione, variazione della consistenza del rene trapiantato alla palpazione)
• Esami di laboratorio (crea=nina, β2-‐microglobulina, mRNA della perforina etc.)
• Esame ecografico ed eco-‐color-‐doppler
• Biopsia percutanea (Banff criteria)
Criteri di Banff per la diagnosi del rigeKo cronico
Banff Grade Rilievi istologici
I Edema interstiziale e tubulite (i.e., invasione linfocitica delle membrane basali tubulari)
II Tubulite di maggiore severità con o senza vascolite caratterizzata da infiltrati linfocitari intimali
III Vascolite severa con necrosi fibrinoide
Complicanze non immunologiche nel trapianto renale
Complicanze mediche
• Infezioni (cenni su CMV e terapia di prevenzione)
• Neoplasie maligne (e.g. linfoma post-‐trapianto) • Diabete mellito post-‐trapianto
• Ipertensione arteriosa • Complicanze cardiovascolari
• Complicanze polmonari
• Complicanze ematologiche – (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
• Complicanze neurologiche e psichiatriche
• Disordini muscolo-‐scheletrici • Disordini dermatologici
• Alterazioni degli eleBroli=
Complicanze chirurgiche
• Trombosi dell’arteria o della vena renale del rene trapiantato • Ematoma peritrapianto • Leakage urinario • Linfocele • Uropa=a ostru.va • Stenosi dell’arteria renale
Obie.vi dida.ci
Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al
trapianto di rene
2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni
4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica
6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva
7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche
9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto
Trapianto di rene: benefici sulla sopravvivenza ERA-‐EDTA Registry vs bianchi USA
Popolazione generale
Trapianto
Emodialisi Sop
ravv
iven
za in
ann
i
Classi di età
Conclusioni • Trapianto di rene:
1. la migliore ‘terapia’ per l’ESKD 1. Qualità di vita e rischio cardiovascolare
2. la migliore ‘terapia’ per il paziente in emodialisi 3. Non ancora una procedura priva di rischi e conclusiva
4. Problema donazione organi 5. Una delle principali aree di ricerca clinica in nefrologia ed
una opportunità per il vostro futuro di studio e di lavoro
Materiali dida.ci 1. MalaOe dei reni e delle vie urinarie, 2° Edizione, di FP Schena, FP
Selvaggi, McGraw Hill editore 1. cap. 14 Il trapianto di rene (G Carrieri, FP Schena, FP Selvaggi)
2. MalaOe dei reni e delle vie urinarie, ul>ma Edizione, di FP Schena, FP Selvaggi, L Gesualdo, M BaKaglia, McGraw Hill editore 1. cap. 14 Trapianto di rene: valutazione pre-‐trapianto 2. cap. 15 Trapianto di rene: chirurgia e follow-‐up
3. Evidence Based Nephrology, volume 2, edizione italiana a cura di GFM Strippoli, Cluster editore 1. cap. 48 Valutazione e selezione del candidato al trapianto di rene (traduzione di S.Ne.) 2. cap. 49 Valutazione e selezione del donatore vivente (traduzione di S.Ne.) 3. cap. 50 FaBori predi.vi degli esi= clinici del trapianto renale (traduzione di S.Ne.) 4. cap. 51 Il decorso precoce post-‐trapianto: induzione, ritardata ripresa funzionale e rigeBo
(traduzione di S.Ne.)
5. cap. 52 La terapia immunosoppressiva di mantenimento (traduzione di S.Ne.) 6. cap. 53 La nefropa=a cronica dell’allotrapianto renale (traduzione di S.Ne.)
Consigli dida.ci Disponibilità materiali a fine lezione (slides/capitoli/altri)