Trasplante Hepático: Seguimiento a largo plazo · Biloma pós trombose arterial transplante hepático pediátrico. Complicações biliares transplante hepático pediátrico 6.9%

Gilda Porta

Unidade de Transplante Hepático Pediátrico

Hospital Sírio Libanês & Hospital A C Camargo

São Paulo, Brasil

Trasplante Hepático: Seguimiento a largo plazo

Jornadas Nacionales del Centenario de la Sociedad Argentina de PediatríaGastroenterología, Hepatología y Nutrición

Ciudad de Mendoza24 al 26 de marzo de 2011

1963 - Starzl e cols - Primeiro transplante hepático ortotópico realizado em uma criança

1979 - Calne e cols - Introdução de ciclosporina

1983 - Consenso do Instituto Nacional de Saúde:transplante hepático como opção terapêutica

2002 – Sistema de alocação de órgãos

transplante hepático pediátrico

Evolução da imunossupressãoIrradiação

AZA – esteróidesATG-AZA- esteróides

CNI-ATG-AZA - esteróidesMMF-CNI-AZA - esteróides

mTOR-MMF-CNI-ATG-AZA- esteróidesIL-2RmAb-mTOR – MMF- CNI-ATG- esteróides

Alemtuzumab- Belatacept-IL2RmAb-mTOR-MMF-CNI-ATG- esteróides

Tolerância

Novasdescobertas

Tolerância

20?0

1950

2008

http://www.ustransplant.org


Curvas de sobrevida de todas as cças e pt < 10 kg

1a 3a 10a

Todos 88.8 84.7 82.0

< 10 kg 87.5 84.9 84.9

Seda Neto J et al. Liver Transpl 13:1153-8, 2007

Sobrevida

n = 129

n = 222

transplante hepático pediátricointervivos

0 40 80 120 160 200 2400

20

40

60

80

100

Time (months)

Sur

viva

l pro

babi

lity

(%)

Living donorDeceased donor

Long term patient survival387 Primary LDLT X 60 primary DDT

hazard ratio [HR] = 1,54 (CI 95%, 0,77 – 3,11; P=0,15).

WHOLEREDUCEDSPLIT

Infecções recorrentes

Desnutrição

Defic. de desenvolvimento

Desnutrição – 68%Desnutrição grave - 25% Shibuya, 2006

129/222 (58%) < 10 kg Seda et al L Transpl, 07


Aspectos gerais

Late Graft Loss or Death in Pediatric Liver Transplantation:An Analysis of the SPLIT Database.

The SPLIT Research Group

Soltys K et al., Am J Transpl, 2007

Hepatite Fulminante 3.44 0.026Tumor 10.26 <0.0001Desnutrição 3.78 0.010TAH 2.66 0.0059> 5 admissões/ano 4.78 0.007

SPLIT Database – 872 pacientesPrimeiro Transplante > 1 ano de sobrevida do enxerto

n=235

0 20 40 60 80 100 120 140

0

20

40

60

80

100

Time (months)

Surv

ival

pro

babi

lity

(%)

Number at riskGroup: Z-score <-2

136 93 64 38 19 4 0 0Group: Z-score equal to or more than -2

204 155 115 57 25 8 1 0

Z-score <-2Z-score equal to or more than -2

P=0,0381; HR=0,5509; CI 95%: 0,3061 to 0,9914

400 LDLT / 387 primary transplantsZ‐score height/age x post‐transplant pt survival

40%

60%

p=0,03


Causas de perda tardia do enxerto

Problemas técnicosvasculares

biliares

Causas imunesrejeiçãotumores

Infecções

Recorrência de doenças

Não aderência

Isquemia(não técnica)

Hepatotoxicidade

Doenças malignas 20.6Sepse/infecção 14.7Falência de múltiplos órgãos 14.7PTLD 14.7I.Hepática 2.9Rejeição crônica 2.9

Causas de mortalidade tardia

%

Soltys KA et al. Am J Transpl 7: 2165-71, 2007


SPLIT


Perda tardia do enxerto

• Achados clínicosassintomático com alterações laboratoriais discretassintomáticoprurido, mal-estarhepatoesplenomegalia, hipertensão portal, ascite

• Achados laboratoriais (>10 anos pós -Tx)albumina alterada 3%bilirrubina total alterada 10%AST elevada 26%ALT elevada 27%GGT elevada 43%

SPLIT


Re-transplante 12 %trombose de artéria hepática 35rejeição crônica 25não funcionamento primário 103o transplante 1

Sobrevida de 10 anos do enxerto – 167 pt

SPLIT


Imunossupressão 91 %tacrolimo 68ciclosporina 23imunossupressão única 63imunossupressão dupla 26imunossupressão tripla 11sem imunossupressão 0

corticosteróide 11 (0.5 a 60 mg/dia)sirolimo 6.6

Sobrevida de 10 anos do enxerto – 167 pt SPLIT


Complicações clínicasInsuficiência renal (cRFG<90 ml/min/1.73 m2) 9.3%Doença linfoproliferativa pós-transplante 5%Hiperlipidemia >25%Diabetes 10%

Sobrepeso (IMC > p95) 10%Crescimento < p10 23%Prejuízo do crescimento linear

doença metabólica e uso prolongado de corticosteróideMaior crescimento pós transplante

crianças < 12m e AVB

Sobrevida de 10 anos do enxerto – 167 pt SPLIT

Trombose arterial 3.1 1.0 3.3Trombose de v. porta 5.4 14.0 7.5Trombose arterial+portal 1.5Fístula/estenose biliar 6.9 27.0 14.5Bloqueio do efluxo venoso 3.1Retransplante 5.4 3.0 6.0

Seda Neto J et al. Liver Transpl, 2007Darwish et al. Pediatr Transplantation, 2002Ueda M et al. Liver Transplant ,2006

Brasil Bélgica Japão

Complicações cirúrgicas


Trombose de artéria hepática387 Tx hepáticos IV

ARTERIAL THROMBOSIS 17 CASES 4.4%


THE PORTAL VEIN PROBLEM

Radiologia IntervencionistaObstrução da veia hepática‐ dilatação com balão

8 estenoses / obstrução

Angioplastia ‐ 7 pacientes / stent ‐ 1 caso

Biloma pós trombose arterial


Complicações biliarestransplante hepático pediátrico

6.9%

Maioria dos receptores pediátricos (+ 5 a de sobrevida)

fibrose , inflamação crônica

Fatores não-imunológicostipo de enxerto: fígado reduzido > complicações técnicasidade do fígado sobre a sua estrutura e funçãoefeito do crescimento a longo prazo do fígado sobre a suaestrutura e função

Fatores imunológicosMediada por célulasRAC atípica e RC“hepatite auto e alo-imune”Hepatite inexplicadaHepatite crônica viral não diagnosticadaLesão crônica mediada por anticorpos

História natural do enxerto de fígado



Achados histológicos a longo prazo

Rejeição tardia

An objective measure to identify pediatric liver transplant recipients at risk for late allograft rejection related to non-adherence.

Venkat VL, et al Pediatr Transplant 2008;12:67-72.

Liver transpl 2008; 14:946-955

Estudo retrospectivo

29 (24.4%) hepatite de interface

16 (55.1%) rejeição crônica

5 Faleceram 7 re-transplante 4 cirrose

Tempo de seguimento - 23.9 meses

119 crianças

Herzog D et al Liver transpl 2008

Hepatite auto-imune “de novo”

Auto-anticorpos pós tx-hepático

Hadzic et al 2003, Hepatology [abstract]

N= 377 crianças transplantadas sem dças auto-imunes prévias

157 ( 41,6%) – auto-anticorpos positivos

HAI “de novo” – 5,3% do total12% - auto-anticorpos +

Hepatite auto-imune de novo

HAI de novo – 2,1- 5,2%Presença de autoanticorpos – 15-40%Pós Tx hepático na infância

Hepatite auto-imune “de novo”

N- 110 pt transplantadosGenótipos ( recipiente/doador)

+/+ = 66 +/- = 23-/+ = 15-/- = 6

6 HAI de novotodos grupo -/+

100% - Anticorpos anti-GSTT1 +

Marcador preditivo para HAI de novoAguilera et al Liver Tx 2004; 10:1166

Presença de anticorpos glutatião-S-transferase (GST) em pts com HAI de novo

Recorrência de BSEP

Keitel et al. Hepatol 2009; 50: 510-517 1 criança: Tx 42 m – Re-Tx por NFP – 17 m após após recorrência de BSEP

Jara et al N Engl J Med 2009; 1359-13673 cças: recorrência 2.1 -8.1 – 12 anos após Tx Tratamento: aumento da imunossupressão

Maggiore G et al. J Hepatol 2010; 53:981-985 2 cças: recorrência 4.8 - 17 anos pós-Tx

1 óbito por fibrilação atrial

Siebold et al. Liver Transplant 2010; 16: 856-8636 cças: 4 re-Tx por recorrência e todos os 4 recorreram novamente

3 óbitos (2 por complicações hepáticas)

De Novo Bile Salt Transporter Antibodies as a PossibleCause of Recurrent Graft Failure After Liver Transplantation:

a Novel Mechanism of Cholestasis

Hepatology 2009;50:510-517Keitel et al

Hepatology 2009;50:510-517

De Novo Bile Salt Transporter Antibodies as a PossibleCause of Recurrent Graft Failure After Liver Transplantation:

a Novel Mechanism of Cholestasis

Keitel et al

Hepatology 2009;50:510-517

Keitel et al

De novo bile salt transporterantibodies as a possiblecause of recurrent graftfailure after livertransplantation: a novel mechanismof Cholestasis

Fatores de risco

Infecção primária pelo EBV

Baixa idade do receptor

Alto nível de imunossupressão

Infecção pelo CMV

Doença linfoproliferativa pós transplante hepático (PTLD)

Setembro 1991- dezembro 2009

Transplante (Tx) hepático em 400 pacientes < 18 anos

17 PTLD 17 linfomas

linfoma de céls grandes B 9 linfoma de Burkitt 6 linfoma de Hodgkin 2

34 pt com PTLD – 8,5%


• Idade ao transplante: mediana=15m (5m-168m)

< 2 a de idade: 24 (70,6%)

• Doador vivo – 33 pt cadáver – 1 pt

• Sexo:18M: 16 F

• Tempo entre o Tx-PTLDmediana 19,5 m (2m-102m)

• 79% receptores EBV negativospré-Tx


Setembro 1991- dezembro 2009

Transplante hepático em 400 pt < 18 anos

Sarcoma de Kaposi em 2 pt – 0,5%

Sarcoma de Kaposi

Cancer de pele Sarcoma de Kaposi

IH – HHV8Sarcoma de Kaposi

Evolução:

Remissão só com suspensão IS 1 casoFunção hepática normalIS: SirolimusÓbito por doença generalizada 1 casoSuspensa ISDaunorrubicina

Insuficiência renal pré-transplante

Intraoperatório : clampeamento VCI, hipotensão

Drogas: Ciclosporina, Tacrolimus, Anfotericina

Sepsis

Insuficiencia Renal pós transplante hepático


Fatores desencadeantes:

Am J Transpl 2010; 10: 2673–2682

N=397 pacientes

17.6% mGFR < 90 mL/min/1.73m2

Seguimento = 5,2 anos

1. Tipo de imunossupressão2. Idade 3. GFR no momento do transplante4. Estatura Z-score 12 m após o tx

Variáveis

N=397 pacientes

Am J Transpl 2010; 10: 2673–2682

Arora-Gupta, N. et al Pediatr Transpl 2004,8:145

The effect of long-term calcineurin inhibitor therapy on renal function in children after liver transplantation

Base 3m 6m 1a 2a 3a 4a 5a

RFG

(m

l/min

/1,7

3m²)

300

200

100

0

p<0.001

p<0.005

N=191 11 desenvolveram IR – CNI MMF

Efeitos adversos- 2 pts – que reverteram

Tannuri U et al Pediatr Transpl 2007: 11: 82–86

Micofenolato promove melhora da disfunção renal após transplante hepático:Experiência de um centro

Ciclosporina

HipertensãoInsuficiência renalHirsutismoHipercalemiaHiperplasia gengivalHipomagnesemiatremores

Tacrolimus

DMNáuseas, vômitosDiarréiaHipercalemiaTremoresHipertensãoHipomagnesemiaCefaléiaInsuficiência renal

MMF, MMS

Supressão MONáuseas, vômitosDiarréia

Sirolimus

DilipidemiaExantemaCitopeniaUlceras oraisRetardo de cicatrizaçãoTAH

OsteoporoseDiabetesDislipidemiaHirsutismoCatarataHipertensãoRetardo de crescimentoCushing

Corticóides Efeitos adversos dos imunossupressores

Efeitos adversos dos imunossupressores

Qualidade de Vida

Qualidade de Vida

The World Health Organization (WHO) defines health as a ‘state of complete physical, mental, and social well-being,and not merely the absence of disease or infirmity’

Fatores de impacto na qualidade de vida

Pré- transplante

DesnutriçãoHipertensão portalInfecçõesFalencia de multiplos órgãosRetardo do desenvolovimento - motor e cognitivo“Failure to thrive”Hospitalizações prolongadas


Fase recuperação pós transplante

Re-operações

Hospitalizações prolongadas

Complicações infecciosas

Disfunção do enxerto

RAC frequentes


Implicações

Físico

Psíquico

Familiar

Impact of liver tx on HRQOL in children less than 5 years oldCole CR et al Pediatr Transpl 2004: 8: 222–227

N=45

Global

healt

hHab

ilid fis

icaCre

sc /d

esen

vDes

conf

/dor

Tempe

r/hum

orCom

port

globa

lCo

mpo

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Fica

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c/out

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de

Saud

e m

enta

lIm

pacto

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pare

ntal

impa

ct-tim

efa

mily

cohe

sion

Quality of life in pediatric liver transplantation in a single-center in South America

Sanchez C, et al PediatrTranspl 2010: 14:332–336

Quality of life in pediatric liver transplantation in a single-center in South America

Sanchez C, et al PediatrTranspl 2010: 14:332–336

Impacto na qualidadede vida

Sanchez C, et alPediatrTranspl 2010: 14:332–336

Desafios

• Novos esquemas de ISprevenção de RAC e RC< no EA (renais, HAS, cosméticos)manter fertilidadeTolerância

• Prevenção de complicações infecciosas (CMV, EBV) • Prevenção, diagnóstico e tratamento precoce de tumores• Recuperação nutricional, desenvolvimento psico-social

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