TRASTORNOS DEL CICLO DE TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREALA UREA

APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON HIPERAMONIEMIA

- Ana: 2º hora de vida.

- Antecedentes obstétricos: Gestación a término sin incidencias, serologías SGB – G3A0P2 Parto: ventosa, Apgar 8/9/10. Peso 3185 Kg., Talla 50 cm., PC 34 cm.

- Exploración física del recién nacido: Sin incidencias.

-Antecedentes familiares:

- - 30 horas de vida, planta:

· Rechazo de las dos últimas tomas

Glucemia cap: 90mg/dl. EF: Normal

- 32 horas de vida,

· Palidez cutánea, polipnea, quejido audible sin fonendo.

· Despierta, escasos movimientos espontáneos, succión débil.

· ACP y abdomen normal.

Ingreso en Neonatal.

¿QUÉ PATOLOGÍAS DEBEMOS ¿QUÉ PATOLOGÍAS DEBEMOS SOSPECHAR?SOSPECHAR?

1.1. SEPSIS.SEPSIS.

2.2. SDRASDRA

3.3. CARDIOPATÍA CONGÉNITA.CARDIOPATÍA CONGÉNITA.

4.4. HEMORRAGIA INTRACRANEAL.HEMORRAGIA INTRACRANEAL.

5.5. ENFERMEDAD METABÓLICA.ENFERMEDAD METABÓLICA.

¿QUÉ PATOLOGÍAS DEBEMOS ¿QUÉ PATOLOGÍAS DEBEMOS SOSPECHAR?SOSPECHAR?

1.1. SEPSIS.SEPSIS.

2.2. SDRASDRA

3.3. CARDIOPATÍA CONGÉNITA.CARDIOPATÍA CONGÉNITA.

4.4. HEMORRAGIA INTRACRANEAL.HEMORRAGIA INTRACRANEAL.

5.5. ENFERMEDAD METABÓLICA.ENFERMEDAD METABÓLICA.

PRUEBAS COMPLEMENTARIASPRUEBAS COMPLEMENTARIAS

- Hemograma, Bioquímica, LCR, EAB urgentes

- Cultivos de sangre, orina y LCR

- Radiografía de tórax

-Ecografía cerebral y card y abdominal

NORMAL

COMA

EMPEORAMIENTO SÚBITO

NUEVAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS…

• Ácidos orgánicos en sangre y orina

• Amoniemia y EAB urgentes

• Aminoácidos en sangre y orina

• TAC craneal

• Todas las anteriores

ERRORES CONGÉNITOS DEL ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMOMETABOLISMO

SUBSTRATO ENZIMA PRODUCTO

SUBSTRATO

SUBSTRATO

INTOXICACIÓNINTOXICACIÓN– Aminoacidopatías

FenilcetonuriasHomocistinuriaTirosinemiaE. orina jarabe de arce

– Acidurias orgánicas– Tr. Ciclo de la urea– Intol a Carbohidratos:

GalactosemiaFructosemia

– Porfirias– Intoxicaciones por metales.

DÉFICIT ENERGÉTICO

- Glucog- Vía fosfatos de pentosa

•Acidemias lácticas.

•Def oxidación AG y CC

•E. cadena resp mitoc.

MOLÉCULAS COMPLEJAS- E. Lisosomales y Peroxisomales:

Esfingolipidosi: Gaucher, Tay Sachs, Krabbe, Niemman-Pick / Mucopolisacaridosis

- Por alteración del transporte y procesamiento celularDéf a-1AT, Sd. Fanconi, Hemocromatosis, FQ del páncreas

SÍNTOMAS AGUDOS EN PERIODO NNSÍNTOMAS AGUDOS EN PERIODO NN

CRISIS AGUDAS Y RECURRENTES DE CRISIS AGUDAS Y RECURRENTES DE COMIENZO TARDÍOCOMIENZO TARDÍO

SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS CRÓNICOS Y SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS CRÓNICOS Y PROGRESIVOSPROGRESIVOS

OTROS SÍNTOMAS ESPECÍFICOSOTROS SÍNTOMAS ESPECÍFICOS

(Saudubray 2002, Saudubray & Ogier de Baulny 1995)

RECHAZO TOMAS

SUCCIÓN DÉBIL

VÓMITOS

HIPO/HIPERONÍA

TEMBLOR

RECHAZO ALIMENTACIÓN

VÓMITOS

DOLOR ABDOMINAL RECURRENTE

FALLO DE MEDRO

RETRASO PSICOMOTOR

PROGRESIVO

ATAXIA

EPILEPSIA

VÓMITOS RECURRENTES

SÍNTOMAS INESPECÍFICOS A MENUDO DEBUTAN EN EL CONTEXTO DE UNA INFECCIÓN

PRUEBAS COMPLEMENTARIASPRUEBAS COMPLEMENTARIASREALIZARSE DE FORMA INMEDIATA,

JUNTO AL RESTO DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA PROCESOS MÁS COMUNES

(EJ. SEPSIS)

En Sangre: - Amonio.- Ác láctico y pirúvico- Cuerpos cetónicos.- EAB, electrolitos.- Glucosa, transaminasas, ácido úrico, CPK.- Coagulación.- Acetoacetato, ácidos grasos libres, 3 hidroxibutirato.

Orina: - OLOR / COLOR- Cetonuria. La cetonuria siempre es un indicador de una enfermedad

metabólica en el recién nacido.- Sustancias reductoras.- pH.

EXTRACCIÓN SANGRE PARA AMONIO Y LÁCTICO

-Extracción de sangre venosa o arterial que fluya bien a la jeringa.

- Reposo del grupo muscular correspondiente.

- No hipoxia (sin comprimir ni sujetar). Ej.: canalizar via periférica y heparinizar.

- Depositar en tubo de vacío EDTA en hielo (para amonio) y tubo con fluoruro (para Láctico).

- Procesar (centrifugar en unos 15 min.) y resultados en menos de 24h.

- Comprobar la hora de entrada y de salida del laboratorio si es mayor a 1 hora el resultado no es válido

Amonio 1000 µmol/L

(<100 µmol/L en recién nacido )

VALORES ADECUADOS (< 50-80 µMO/L)– Síntesis de aminoácidos– Otros productos nitrogenados

CONCENTRACIONES ELEVADAS – Potente tóxico– Lesión grave SNC

AMONIACO (NH3)

ION AMONIO (NH4)

¿ DE DÓNDE PROVIENE EL AMONIO?¿ DE DÓNDE PROVIENE EL AMONIO?

1.1. Hidratos de carbono.Hidratos de carbono.

2.2. Catabolismo de aminoácidos.Catabolismo de aminoácidos.

3.3. Dieta.Dieta.

4.4. Proteínas.Proteínas.

5.5. Bacterias ureasa +Bacterias ureasa +

6.6. Ciclo de la urea.Ciclo de la urea.

CATABOLISO DE PROTEINAS

BACTERIAS INTESTINALES

Amonio(NH4+)

FUENTES DE AMONIO

UREA:UREA:

CICLO DE LA UREA. CICLO DE LA UREA. En el hígadoEn el hígado

Función principal - Convertir NITRÓGENO en UREA.Función principal - Convertir NITRÓGENO en UREA.

- Sintetizar arginina.- Sintetizar arginina.

GLUTAMINA Y ALANINAGLUTAMINA Y ALANINA

SISTEMA GLUTAMATO-GLUTAMINA. SISTEMA GLUTAMATO-GLUTAMINA.

SISTEMA GLUTAMATO-ALANINASISTEMA GLUTAMATO-ALANINA

ELIMINACIÓN DE AMONIO

GLUTAMATO Y GLUTAMINA Son la forma NO TÓXICA de transportar y depositar el amoniaco desde el músculo y otros tejidos hasta el hígado

NH4 NH4NH4

T T

T Transaminasas: GPT GOT

mitocondria

citosol

NH3

UREA

TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA

AUMENTA AMONIO Y GLUTAMINA

Edema cerebral y encefalopatía

DISMINUYE SÍNTESIS ARGININA

Óxido nítrico – HTP – CPS

Pearson DL, Neonatal pulmonary hypertension-urea cycle Intermediates. N England J Med 2001

ENCEFALOPATÍA HIPERAMONIÉMICA

ASTROCITO

NH4

AUMENT RELACION GLUTAMINAGLUTAMATO

-DISINUYE EXCITACIÓN SINAPSIS

-DESEQUILIBRIO OSMÓTICO Retención agua: EDEMA CEREBRAL

- BOMBA Na-K ATPasa

Gasto ATP-INHIBE RECEPTORES GLU-DISMINUYE ALF-CETOGLUT ciclo Krebs. ATP

Cagnon Hyperamoniemia-induced toxicity for the developingcentral nervous system Brain Res Rev 2007

Daños irreversibles: Atrofia cortical,dilatación ventricular,desmielinización

PRESENTACIÓN AGUDA EN PERIODO NNSúcción débil, hipotonía, vómitos, somnoliencia, hiperventilación.

Convulsión y comaConvulsión y coma

PRESENTACIÓN TARDÍA

- LACTANTES Y NIÑOS Problemas alimentarios, vómitos, hipertransaminemias Encefalopatía episódica con obnubilación, ataxia, convulsiones

- MAYORES Migraña, disartia, ataxia Síntomas psiquiátricos: alucinaciones

INGESTA PROTINFECCIÓNINTERV QXVACUNAS

ANTE ESTA SITUACIÓN ¿CUÁL SERÍA LA PRIMERA MEDIDA A TOMAR?

1. REALIZAR RNM Y EN FUNCIÓN DE DAÑOS Y HORAS DE COMA LET

2. ADMINISTRAR QUELANTES DE AMONIO

3. DIETA ABSOLUTA Y SOLUCIONES DE GLUCOSA

4. SUSPENDER INGESTA DE PROTEÍNAS, AUMENTAR APORTE CALÓRICO Y ADMINISTRAR L-ARGININA I.V

FUNDAMENTAL TOMA DE MUESTRAS BIOLÓGICAS PARA DIAGNÓSTICO

DIFERENCIAL ETIOLÓGICO ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO

COMA HIPERAMONIÉMICO (>300 µMOL/L):

EMERGENCIA

TRATAMIENTO AGRESIVO

PREVENIR Ó MINIMIZAR DAÑO NEUROLÓGICO IRREVERSIBLE

MEDIDAS DE SOPORTEMEDIDAS DE SOPORTE

LA PRODUCCIÓN DE AMONIOLA PRODUCCIÓN DE AMONIO– DISMINUIR APORTE PROTEICODISMINUIR APORTE PROTEICO

– EVITAR CATABOLISMO PROMOVIENDO EL EVITAR CATABOLISMO PROMOVIENDO EL ANABOLISMOANABOLISMO

LA ELIMINACIÓN DE AMONIOLA ELIMINACIÓN DE AMONIO– FCOS QUELANTES DE AMONIOFCOS QUELANTES DE AMONIO– PRODUCTOS INTERMEDIARIOS Y COFACTORES QUE PRODUCTOS INTERMEDIARIOS Y COFACTORES QUE

ACTIVEN EL CICLO UREAACTIVEN EL CICLO UREA– DIÁLISIS/HEMOFILTRACIÓNDIÁLISIS/HEMOFILTRACIÓN

TRATAMIENTO DE EMERGENCIA

MEDIDAS DE SOPORTEMEDIDAS DE SOPORTE

- Canalización de vía.- Canalización de vía.

- Intubación y VM si es preciso- Intubación y VM si es preciso

- Monitorizar electrolitos- Monitorizar electrolitos

- Antieméticos- Antieméticos

- Antibioterapia empírica- Antibioterapia empírica

- Sodio >135 mmol/L (evitar el edema cerebral).

- Potasio >3,5 mmol/L (benzoato,fenilbutirato !)

MEDIDAS DE SOPORTEMEDIDAS DE SOPORTE

LA PRODUCCIÓN DE AMONIO– DISMINUIR APORTE PROTEICO

– EVITAR CATABOLISMO PROMOVIENDO EL ANABOLISMO

LA ELIMINACIÓN DE AMONIO– FÁRMACOS QUELANTES DE AMONIO– PRODUCTOS INTERMEDIARIOS Y COFACTORES QUE

ACTIVEN EL CICLO UREA– DIÁLISIS/HEMOFILTRACIÓN

TRATAMIENTO DE EMERGENCIA

DISMINUIR APORTE PROTEICO

AUMENTAR APORTE CALÓRICO( DISMINUIR CATABOLISMO)

•SOL. GLUCOSA 10% (150 mL/Kg/día = 10 mg/Kg/min).

•GRASAS(NO!! Si sospecha T.beta oxidación)

•INSULINA 0,05-0,2 UI/Kg/h para reforzar anabolismo y si Glu > 140mg/dl

MEDIDAS DE SOPORTEMEDIDAS DE SOPORTE

LA PRODUCCIÓN DE AMONIOLA PRODUCCIÓN DE AMONIO– DISMINUIR APORTE PROTEICODISMINUIR APORTE PROTEICO

– EVITAR CATABOLISMO PROMOVIENDO EL EVITAR CATABOLISMO PROMOVIENDO EL ANABOLISMOANABOLISMO

LA ELIMINACIÓN DE AMONIOLA ELIMINACIÓN DE AMONIO– FCOS QUELANTES DE AMONIOFCOS QUELANTES DE AMONIO– PRODUCTOS INTERMEDIARIOS Y COFACTORES QUE PRODUCTOS INTERMEDIARIOS Y COFACTORES QUE

ACTIVEN EL CICLO UREAACTIVEN EL CICLO UREA– DIÁLISIS/HEMOFILTRACIÓNDIÁLISIS/HEMOFILTRACIÓN

TRATAMIENTO DE EMERGENCIA

AMONIO < 400 µMOL/L – L-Arginina 100 – 150 mg/Kg/dia (hasta 700 mg/kg/dia) en 4

dosis.– Benzoato sódico* 250 mg/Kg/dia en 4 dosis.– Fenilbutirato sódico 250 – 700 mg/Kg/dia vo en 4 dosis.

AMONIO > 400 µMOL/L O SI NO MEJORÍA EN 4 – 6 H.– Hemodiálisis, hemofiltración, dialisis peritoneal.

Carnitina* 50 – 400 mg/Kg/dia.

Ácido carglúmico 100 – 250 mg/Kg/dia (def. N-Acetilglutamato sintasa).

*Si se sospecha acidemia orgánica NO dar benzoato sódico (agota Acil-CoA mitoc)*Si se sospecha trastorno beta oxidación NO dar benzoato ni carnitina

Ácido carglúmicoÁcido carglúmicodesde año 2003desde año 2003

1. Hiperamoniemia de diagnóstico desconocido que no se controla a pesar del tratamiento con quelantes del amonio

2. Déficit de NAGS: Indicación inicial del fármaco

3. Acidemias orgánicas

4. Trastornos de la β-oxidación

5. Hiperamoniemia transitoria del recién nacido

6. Intoxicación por Valproíco

SU USO PRECOZ EN HIPERAMONIEMIAS NO FILIADAS PUEDE EVITAR ACTUACIÓN MÁS AGRESIVA CON

MEDIDAS DIALÍTICAS

Carglumic acis: Confirmed progress in a rare urea cycle disorder

En el diagnóstico diferencial de una En el diagnóstico diferencial de una hiperamoniemia con EAB normal, qué hiperamoniemia con EAB normal, qué patología sospecharíamos en primer patología sospecharíamos en primer lugar?lugar?

– Trastornos ciclo ureaTrastornos ciclo urea– Acidemia orgánicaAcidemia orgánica– Trastorno beta oxidaciónTrastorno beta oxidación– Déficit oxidación ácidos grasosDéficit oxidación ácidos grasos

Arginemia

HHH (Hiperinsulinismo, Hiperornitemia, hiperamoniemia)

Acidosis láctica primaria

Intolerancia a las proteínas con Lisinuria

Atrofia Girata

Acidemias orgánicas

Aciduria Glutárica II

T. β oxidación de ácidos grasos

Déficit Múltiple de Carboxilasas

Otras causas de hiperamoniemiaOtras causas de hiperamoniemia

CAUSAS ADQUIRIDAS

- HIPERACTIVIDAD MUSCULAR: Convulsiones, dificultad respiraoria

-ALT HEPÁTICAS:Insuficiencia hepática - S. Reye-, malf..

-HIPERAMONIEMIA TRANSITORIA DEL RN

- FÁRMACOS: VALPROICO

-DEFICIENCIA ARGININA

- INFECCIONES BACTERIAS UREASA+

ERRORES CONGÉNITOSDEL METABOLISMO

-CICLO UREA-ACIDOSIS ORGÁNICAS-BETAOXIDACIÓN AC GRASOS-…

27/03/08 Fecha de la próxima revisión: Marzo 2010

En cuadros neurológicos agudos, pensar En cuadros neurológicos agudos, pensar en EIM paralelamente a otros procesos en EIM paralelamente a otros procesos más comunesmás comunesTambién ante síntomas digestivos que También ante síntomas digestivos que persisten o empeoran a pesar de persisten o empeoran a pesar de tratamiento habitual.tratamiento habitual.

Hiperamoniemia: emergencia que requiere Hiperamoniemia: emergencia que requiere tratamiento agresivo.tratamiento agresivo.

RESUMEN:

Gracias