Tratamiento ar

Tratamiento de la Artritis Reumatoide

ARTRITIS REUMATOIDEA

DAVID SEVILLA RODRIGUEZSERVICIOS MEDICINA INTERNA Y REUMATOLOGIA

HVLE

ARTRITIS REUMATOIDE:La enfermedad (1)

Definición: enfermedad crónica inflamatoria que se manifiesta primordialmente en la membrana sinovial de articulaciones diartrodiales originando una inflamación crónica con:

u Hiperplasia e hipertrofia de sinoviocitos

u Daño estructural en el cartílago articular, hueso y ligamentos,

u Opcionalmente, afectación extraarticular con implicación de diferentes órganos y sistemas.

ARTRITIS REUMATOIDE:La enfermedad

Artropatía inflamatoriau Poliarticular (>4 articulaciones

afectadas)u Crónica (>6 semanas de duración)u Aditivau Bilateralu Simétricau Erosiva y deformante

Con potencial de afectación extraarticular: piel, pulmón, corazón, vasos sanguíneos, sistema nervioso, etc


Articulación % pacientes

MCF, IFP 91

Muñecas 78

Rodillas 64

Hombros 65

Tobillos 50

Pies 43


Enfermedad extraarticular:

u Pielu Pulmónu Corazónu Vasculitisu Sistema Nerviosou Amiloidosisu Otros.


Diagnóstico:u Sospecha clínica.u Elevación reactantes fase aguda

(VSG, PCR).u Factor reumatoide positivo (>70%)u Líquido sinovial inflamatorio:

• > 2.500 leucocitos/mm3• Amarillento, opaco, no viscoso• No cristales• Gram y cultivo negativos.

u RX: • Tumefacción de partes blandas• Osteoporosis yuxtaarticular• Erosiones y pinzamiento articular.• Deformaciones (desviaciones y

subluxaciones)

ARTRITIS REUMATOIDE:La enfermedad (7)

Deformidades articulares


Factor reumatoide en la sangre.

Nódulos reumatoides.

Mujeres jóvenes.

Elevado número de articulaciones inflamadas al comienzo

Ascenso marcado de reactantes de fase aguda.

Marcadores genéticos: antígenos HLA D/DR.

Factores de mal pronóstico.

DIAGNÓSTICO Criterios diagnósticos (4 de los 7):

Rigidez matutina >1h Artritis de 3 ó más áreas articulares Artritis de las articulaciones de la mano Artritis simétrica Nódulos reumatoides FR sérico Alteraciones Rx típicas: afectación articular

simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartílago y erosiones óseas subcondrales

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO

Avance de la sinovitis reumatoide. En la figura se ilustran la evolución de los mecanismos patógenos y los cambios patológicos finales implicados en el desarrollo de la sinovitis reumatoide. Las fases propuestas para la artritis reumatoide son una fase de inicio de la inflamación inespecífica, seguida de una fase de amplificación debida a la activación de las células T, para terminar con una fase final de inflamación crónica con lesión hística. La fase inicial de inflamación inespecífica puede ser inducida por diversos estímulos, y puede durar un periodo prolongado de manera asintomática o con síntomas leves. Cuando se activan las células T de memoria por reacción a diversos péptidos presentados por las células presentadoras de antígeno en personas con predisposición genética, se amplifica la inflamación con estímulo de la producción local de factor reumatoide e incremento en la capacidad de mediación de la lesión hística.

FISIOPATOLOGIA

Histología de la sinovitis reumatoide. A. Características típicas de la inflamación reumatoide con hiperplasia del revestimiento sinovial (flecha) e infiltrados mononucleares en el tejido conjuntivo bajo este revestimiento (flecha doble). B. Imagen a mayor aumento del infiltrado inflamatorio constituido predominantemente por linfocitos T CD4+, alrededor de las vénulas poscapilares (flecha).

FISIOPATOLOGIA

Citoquinas en espacio sinovial

Citoquinas relacionadas con la inflamación sinovial reumatoide

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

1. TNF-2. IL-13. IL-6

1. IFN-2. IL-12

1. IL-42. IL-10

1. Macrophage

1. RF

1. IL-42. IL-6

3. IL-101. Plasmacell

1. B cell

1. Interferon-

1. Th0

1. Th2

1. Synovium

1. OPGL

1. CD4 + T cell

1. CD691. CD11

1. CD111. CD69

1. Osteoclast1. Fibroblast1. Chondrocyte

1. Production of metalloproteinases andother effector molecules

1. Migration of polymorphonuclear cells

1. Erosion of bone and cartilage

Tratamiento AR

Educación Terapia física

AINEs y Analgésicos

Esteroides

Drogas inmunosupresoras Agentes biológicos

Fármacos antirreumáticos modificadores de la evolución

de la enfermedad

• DMARD - FARME fármaco que reduce o previene el daño articular, preserva integridad articular y función

• Metotrexato• Antimaláricos• Sulfasalazina• Sales de oro• Leflunomida• Azatioprina

GLUCOCORTICOIDES

• Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas. Además parecen retrasar la progresión de las erosiones óseas.

• Dosis altas se pueden usar para casos severos

Artritis ReumatoideMecanismo de acción del Metotrexato

El MTX es un antagonista del Ácido Fólico

Artritis ReumatoideMecanismo de acción del Metotrexato

No está completamente entendido. Se menciona los siguientes mecanismos, aún no totalmente aceptados:Unión reversible con la dihidrofolato reductasa, evitandola reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato (ácido folínico), actuando en forma específica en la fase S del ciclo de división celular, inhibiendo la síntesis de ADN, ARN, timidinatos y proteínas; las células que proliferan rápidamente son afectadas más que las que crecen normalmente.Inhibe la aminoimidocarboxiamido-ribonucleótido, aumentando la adenosina, una potente molécula antiinflamatoria.Inhibe la metionina sintetasa, reduciendo la 5-adenil metionina, un mediador proinflamatorio.Inhibe la quimiotaxis de neutrófilos, la formación de leucotrienos y las citoquinas IL-1, TNF alfa, actuando como antiinflamatorio.Inmunosupresor

Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato

Utilizado profusamente en tratamiento de enfermedades neoplásicas

También en Psoriasis y Artritis Psoriásica

Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato

• Tipos de intervención:• Grupo de intervención:

• MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana

• Grupo control:• Placebo (± GC)

• Duración tratamiento en fase doble-ciego:• Entre 12-18 semanas

de 1ª elección una vez que se establece el diagnóstico de AR.

Mecanismo : antagonista del ácido fólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. En la AR, su mecanismo de acción permanece desconocido, pero se cree que tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras.

Los efectos secundarios más relevantes son:

la toxicidad hematológica, hepática y pulmonar ("neumonitis").

Otros son: infecciones, toxicidad gastrointestinal, mucocutánea y neurológica (ácido fólico puede atenuar la toxicidad hematológica y probablemente la hepática).

Interacciones:trimetoprim-sulfametoxazol(cotrimoxazol)

Dosificación 1 dosis / semana

- oral en dosis única el mismo día de la semana (o como mucho en dos dosis en el mismo día)

- IM (en este caso, las ampollas una vez abiertas sólo duran 2 semanas; el resto se desecha. Hay disponibles jeringas precargadas de 10, 15, 20 y 25 mg: Metoject®)

En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes

Persiste actividad

Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/semana el 3º mes

No obtenido el objetivo

Cambio de tratamiento

hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses.

Leucopenia (< 4.000), trombopenia (<100.000), pancitopenia,

Elevación de la tensión arterial Hipoalbuminemia mantenida

se recomienda reducir la dosis o valorar otra terapia alternativa

MONITORIZACIÓN

Contraindicaciones Alcohol (hepatotoxicidad)

Embarazo (teratógeno y abortivo). Contracepción hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento con MTX en la mujer y, al menos, 3, en el hombre.

Intervención quirúrgica suspender una semana antes y otra después para disminuir riesgo de infecciones.

Contraindicaciones absolutas: embarazo, alcoholismo, hepatitis B o C y cirrosis.

Contraindicaciones relativas: insuficiencia renal, enfermedad

pulmonar crónica e infección activa.

Sulfasalazina Sulfasalazina : Hasta 3 gr. al día durante 3

meses.

Eficacia similar al Metotrexato.

Usada habitualmente en combinación

1.3- Leflunomida (Arava®)

Comprimidos10,20 y 100 mg

Indicaciones en pacientes con AR que no responden o que presentan toxicidad a MTX. Puede utilizarse como primera elección.

Efectos secundarios: gastrointestinales, infecciones respiratorias, erupciones cutáneas y elevación de las transaminasas. Menos frecuentes son hipertensión, pérdida de peso y alopecia. No se conocen Interacciones

Mecanismo: Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina.

Es eficaz sólo o en combinación

Dosificación: de 100 mg / día durante 3 días y luego 20 mg / día de forma indefinida (la dosis inicial de "carga" no es imprescindible aunque puede adelantar la respuesta terapéutica).

Se debe evitar el embarazo y realizar análisis de sangre periódicamente.

Se recomienda realizar una bioquímica con función hepática y hemograma cada mes los 6 primeros meses y luego cada 2 meses. Si las transaminasas se elevan 2 veces por encima de su valor normal se recomienda reducir la dosis de leflunomida a 10 mg/día, pero si persisten elevadas consultar con Reumatología.

Contraindicaciones embarazo y lactancia infecciones graves hepatopatía crónica insuficiencia renal moderada o

severa.

Asociaciones Si estos fármacos resultan efectivos debe

continuarse el tratamiento durante años, aunque ajustando las dosis.

Si con estos fármacos en monoterapia no se consigue el objetivo terapéutico el siguiente paso es utilizar una combinación de ellos.

A) MTX/HCQ B) MTX/Leflunomida

C) MTX/HCQ/SSZ

OTROS

Cloroquina e Hidroxicloroquina

Indicación: AR y Lupus Eritematoso Sistémico y Discoide.

Mecanismo de acción: Se acumulan en los lisosomas y aparato de Golgi celulares, pudiendo inhibir la acción de ciertas enzimas, implicadas en la quimiotaxis y fagocitosis.

En Perú está disponible:hidroxicloroquina

Cloroquina

Absorción rápida por TGI

RiñónHígadoBazoPulmón

Ojos

Piel

Orina

Leche materna

Retinopatías(se tiende a hidroxicloro-quina)

(acumulación)

Fenilbutazona, fcos. hepatotóxicos, AMG, digoxina y fcos. que provoquen lesión ocular

Monitorización

Constituyen uno de los fármacos más empleados en tratamientos combinados.

Su acción terapéutica se manifiesta al cabo de 3 a 6 meses.

Triple terapia: MTX/HCQ/SFS (ha demostrado su superioridad a monoterapia o a HCQ/SFS)

Oro intramuscular

Desde 1929

Hasta los años noventa un pilar fundamental en la

terapéutica de esta enfermedad.

Actualmente: apenas se emplea como fármaco de

primera elección,

OTROS INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA

Sandimmun® 50 y 250 mg ampollas

Sandimmun® 25, 50 y 100 mg cáps.

Dosis: 2.5 mg/kg/día en 2 tomas 4-8 semanas

Δ0.5 mg en función de las concentraciones plasmáticas

Máximo de 5 mg/kg/díaSu eficacia suele comenzar a las 8-12 semanas

Función renal cada 2 semanas hasta dosis estable

Tensión arterial: si > 140/90 en 2 determinaciones, disminuir un 25 % la dosis o añadir un antihipertensivo ( nifedipino)

Monitorizar:

Efectos adversos

náuseas, vómitos, diarrea. cefalea, parestesias, temblor. hipertricosis e hiperplasia gingival.

AZATIOPRINA

50 mg comprimidos y viales

Dosis: 1 mg /kg /día

1 mes

0,5 mg /kg cada messegún respuesta

•Hemograma ( primer mes de tratamiento): recuento leucocitario

•Función renal cada 2 semanas durante 3 meses y cuando hay cambio de dosis (posteriormente cada 3 meses)

Monitorizar:

•Posible hepatotoxicidad

Se pueden producir mayor incidencia de infecciones virales y reacciones de hipersensibilidad. El alopurinol aumenta su toxicidad.

Máximo de 2.5 mg/kg/día

CICLOFOSFAMIDA

Genoxal® 1 g viales

Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), en general se usa para el tratamiento de la vasculitis reumatoide

u ciclos IV de 0,4-1 gr/m2u oral a dosis 1,5-2 mg /kg /día.

Vasculitis reumatoide

Monitorización Realizar un hemograma cada 2 semanas y con los

cambios de dosis, luego cada 3 meses, por el riesgo de neutropenia.

Sedimento cada 6 meses por cistitis hemorrágica Puede producir:

náuseas, vómitos alopecia reversible amenorrea infertilidad transitoria trastornos linfoproliferativos

AGENTES BIOLÓGICOS

TNFα ANTAGONISTAS

Los antagonistas del TNFα, han mostrado eficacia notable en una variedad de IMIDs: Artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis psoriasica, vasculitis, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil.

Desde su primeria licencia para uso clínico en 1998, los tres antagonistas TNFα aprobados han mostrado claros beneficios en estudios controlados randomizados en miles de pacientes con enfermedades inflamatorias

TNFα ANTAGONISTAS

Dos anticuerpos monoclonales (mAB), y un receptor soluble, los cuales se ligan a formas solubles y de transmembrana del TNFα, pueden neutralizar los efectos patológicos del TNFα, en IMIDs:

- INFLIXIMAB (INF)

- ADALIMUMAB (ADA)

- ETANERCEPT (ETA)

TNFα ANTAGONISTAS

TNF=tumor necrosis factor; IgG1=immunoglobulin G-rich fraction Anderson PJ. Sem Arthritis Rheum. 2005;34:19-22.

INFLIXIMAB Anticuerpo monoclonal quimérico (75%

humano, 25% de ratón) frente al TNFα, con alta afinidad y especificidad.

Dosis: (3)-5 mg/kg i.v. (0, 2, 6 semanas y cada 6-8 semanas posteriormente).

Usado solo o con DMARD? Indicaciones: AR, Crohn, EA, Apso, y psoriasis

severa en placas.

ADALIMUMAB

Anticuerpo monoclonal humano IgG1 contra TNFα.

In vitro: efecto sobre la inducción de lisis celular y apoptosis.

Dosis: 40 mg s.c./2 sem. (o semanalmente)

Indicaciones: AR., A.Pso, EA, Crohn moderado a severo.

ETANERCEPT

Análogo del receptor-2 (soluble) del TNFα.

Inhibe la actividad proinflamatoria del TNFα.

Su administración es Subcutánea Dosis: 25 mg s.c./2 v/sem

(50 mg./semana). Indicaciones: AR, A.Pso, EA, ARJ y

Psoriasis moderada a severa.

OTROS AGENTES BIOLÓGICOS

Recombinante humano IL-1ra, (rHuIL-1ra) Anakinra

Recombinante humano anti IL-6-receptor mAb (tocilizumab, MRA)

Inhibidores de Citocinas

Rituximab: Anticuerpo monoclonal anti-CD20, depleta células B ,

Abatacept inhibe cel T, activa CD 80 y CD 86

* * J Rheumatol 2005; 32:469 J Rheumatol 2005; 32:469* * J Rheumatol 2005; 32:469 J Rheumatol 2005; 32:469

Tocilizumab

Tocilizumab

P 64

IL-6 Mechanism of Action Competitive Inhibition by Tocilizumab

Signaling via the mIL-6R: Signaling via the mIL-6R: Restricted expression on Restricted expression on hepatocytes, neutrophils, hepatocytes, neutrophils,

subsets of T-cells subsets of T-cells

Trans-signaling via the sIL-6R: Trans-signaling via the sIL-6R: Expands the IL-6 responsiveness Expands the IL-6 responsiveness

to all to all cells expressing gp130 signaling cells expressing gp130 signaling

complexcomplex

Signaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble ReceptorsSignaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble Receptors

Adapted from Rose-John S, Adapted from Rose-John S, Expert Opinion on Ther TargetsExpert Opinion on Ther Targets 2007, Vol. 11, 613-624 2007, Vol. 11, 613-624

P 65

IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities1,2

Monocytes/macrophages

T-cell activation

Endothelial cellsMesenchymal cells,

fibroblasts/synoviocytes

Hepatocytes

Acute-phase responseHepcidin, CRP

↓ CYP450

Maturation ofmegakaryocytes

Thrombocytosis

Osteoclast activationBone resorption

B-cells

Hyper--globulinemiaAuto-antibodies (RF)

Adapted from 1 Firestein GS. Adapted from 1 Firestein GS. Nature.Nature. 2003; 423:356-361. 2003; 423:356-361. 2 Smolen JS, et al. 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug DiscNat Rev Drug Disc. 2003; 2:473-488. . 2003; 2:473-488.

IL-6

Rituximab In RARituximab In RA

NEJM Jun 17 2004

Rituximab In RARituximab In RA

Papel Potencial de las células B en la inmunopatogénesis de la AR

(Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986)

Pérdida cartílago

IL-6

B cell

T cell

Macrophage

Dendritic cell

IL-10TNF-

TNF-IL-10

RF

Fija complemento

Inflamación sinovial

Daño inflamator

io

TNF-

B cell

IL-6

B cell

Plasma cell

RF RF

RF

RF

IL-1

Primary mechanism of action of Rituximab

Binds to a protein called CD-20 (located on the surface of B-cells)

Causes destruction of the B-cells

Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritisNat Clin Pract Rheumatol 2: 654–660 doi:10.1038/ncprheum0345

The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the

blockade of T-cell co-stimulation

Tener en cuenta...

No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro

Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro

Todos son más eficaces si se asocian a MTX Infliximab se administra por vía intravenosa,

asociado a un FAME Etanercept y Adalimumab se administran por

vía subcutánea, solos o asociados a un FAME

En todos los casos debe hacerse una valoración de la respuesta terapéutica a los 3-4 meses.

- DAS 28 < 3,2 - máximo 5 articulaciones

tumefactas o dolorosas

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Objetivo: remisión de la enfermedad.

CRITERIOS DE RESPUESTA

Cambio de actividad

Grado de actividad actual

Respuesta satisfactoria : remisión completa de la enfermedad respuesta suficiente (mejoría de DAS>1,2 o alcanzar un DAS<3,2)

Respuesta insatisfactoria :ausencia completa de mejoría.

CRITERIOS DE REMISIÓN CLÍNICA

Sistema EULAR con el DAS reducido (más cómodo: (<1,6 se considera remisión de la enfermedad)

Sistema ACR (da más información, a veces crucial, como la afectación de los pies).

Sistema ACR

Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos

Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG normal

La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad

GRACIAS

Los médicos meten drogas que no conocen, en un cuerpo que conocen todavía menos.

Voltaire

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