Tratamiento de la Artritis Reumatoide Farmacología Clínica Avendaño Herrero, Javier Gutierrez Landaluce, Carlos Laloumet Martín, Ignacio Martín-Delgado

Tratamiento de la Artritis Reumatoide

Farmacología Clínica

Avendaño Herrero, JavierGutierrez Landaluce, Carlos

Laloumet Martín, IgnacioMartín-Delgado Sellers, Óscar

CLÍNICA Tipicamente respeta las articulaciones toracolubares y las IFDs Deformaciones: desviación en

ráfaga de los dedos, cuello de cisne, dedo en martillo, etc.

Articulación %

MCFs 87

Muñecas 82

Rodillas 56

Tobillos 53

IPFs 63

MTFs 48

Hombros 47

Codos 21

CLÍNICA

CURSO Y PRONÓSTICO

Type 1 = Self-limited—5% to 20%Type 2 = Minimally progressive—5% to 20%Type 3 = Progressive—60% to 90%

0

2

4

0 0,5 1 2 3 4 6 8 16

Type 1

Type 2

Type 3

Peor pronóstico: valores elevados de FR, VSG y PCR, erosión Rx, NR, más de 20 art, y determinados HLA

Mayor mortalidad: infección, hemorragia GI y efectos secundarios de los fármacos

DIAGNÓSTICO Criterios diagnósticos (4 de los 7):

Rigidez matutina >1h Artritis de 3 ó más áreas articulares Artritis de las articulaciones de la mano Artritis simétrica Nódulos reumatoides FR sérico Alteraciones Rx típicas: afectación articular

simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartílago y erosiones óseas subcondrales

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO

Criterios ACR

Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG normal

La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO (2)

Criterios de respuesta ACR Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el

recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas y en al menos 3 de los siguientes: PCR, VSG, escala visual analógica (EVA) de la actividad por el médico, EVA de la actividad por el paciente, EVA del dolor y test de capacidad física

ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%

GLUCOCORTICOIDES

• Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas. Además parecen retrasar la progresión de las erosiones óseas.

• Dosis altas se pueden usar para casos severos

GLUCOCORTICOIDES• Objetivo: comparar a corto plazo bajas dosis de

prednisolona con placebo y otros AINE´s.• Diseño: de 28 ensayos encontrados nos quedamos con

10.• Criterios de exclusion:

• Uso de dosis altas• Combinar ttos.• Métodos casi randomizados.

• Principales variables medidas:• Sensibilidad articular• Dolor• Fuerza de prensión

GLUCOCORTICOIDES Resultados:

Prednisolona tiene mayor efecto que el placebo en todos los parámetros medidos.

Prednisolona tiene mayor efecto que los AINE´s para mejorar la sensibilidad articular y el dolor pero no se encontro diferencia significativa en cuanto a la fuerza de prensión.

Conclusión:

Prednisolona puede usarse de forma intermitente en pacientes con AR, sobre todo si ésta no puede controlarse con otros medios.

FAMEs: EFECTOS ADVERSOS

FAMEs tienen un lado oscuroLos frecuentes y a veces graves efectos adversos hacen necesario un estrecho control en los pacientes que reciben tratamiento

SALES DE ORO

CICLOFOSFAMIDA

PENICILAMINA

PENICILAMINA

FAMEs CLÁSICOS

Estudios sobre la eficacia de AZA en el tratamiento de AR

Comparación de AZA con otros FAMEs

FAMEs CLÁSICOS

La eficacia es similar a otros FAMEs, incluyendo cloroquina, oro y ciclosporina, pero menos que MTX

Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato

El MTX es un antagonista del Ácido Fólico


Uniéndose a Dihidrofolato Reductasa inhibe síntesis de nucleótidos de Purina y Timidilato


Utilizado profusamente en tratamiento de enfermedades neoplásicas

También en Psoriasis y Artritis Psoriásica

• Objetivo del meta-análisis:• Evaluar eficacia y toxicidad a corto plazo del

MTX para el tratamiento de la AR, realizando revisión sistemática de Estudios Controlados Aleatorizados (ECAs) y Estudios Clínicos Controlados (ECCs) que compararan MTX y placebo

Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P.

Metotrexato para el tratamiento de la Artritis Reumatoidea



• Tipos de estudios utilizados:• ECAs y ECCs con duración mínima de 12

semanas• Tipos de participantes:

• Pacientes con diagnóstico de AR grave


• Tipos de intervención:• Grupo de intervención:

• MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana

• Grupo control:• Placebo (± GC)

• Duración tratamiento en fase doble-ciego:• Entre 12-18 semanas


• Tipos de medidas de resultado:• Eficacia: todas las medidas de OMERACT

(Outcome Measures for Rheumatoid Arthritis Clinical Trials):

a. Número articulaciones dolorosas

b. Número articulaciones tumefactas

c. Dolor

d. Evaluación global del médico


e. Evaluación global paciente

f. Capacidad funcional

g. Reactantes fase aguda

h. Daño radiológico• Retiros y Abandonos:

a. Número total

b. Por falta de eficacia

c. Por reacciones adversas

d. Por reacciones adversas órgano-específicas


• Resultados:

• Análisis por método de agregación de Eficacia del MTX:• La mayoría de las medidas de eficacia

consideradas, alcanzaron significación estadística de <0.05, favoreciendo al MTX sobre el placebo


• Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios para todas las medidas de resultado con excepción de los conteos articulares. Al utilizar el modelo de efecto aleatorio, el efecto beneficioso del MTX continuó siendo estadísticamente significativo, aunque con intervalos de confianza más amplios

Artritis ReumatoideEficacia y seguridad del Metotrexato• Análisis por el método de agregación de los

Retiros y Abandonos:• No diferencias en número total de retiros y

abandonos [OR= 0.95 (IC del 95% 0.58, 1.58)]

• Pacientes con MTX mayor probabilidad de discontinuar tratamiento por efectos adversos (22% MTX vs. 7% Placebo)

• Menor probabilidad de discontinuar por falta de respuesta [OR= 0.22 (IC del 95% 0.09, 0.52)]


• Discusión:• Diferencias sustanciales favoreciendo al MTX

sobre el placebo, en todas las medidas de actividad de enfermedad, excepto en VSG

• Causa más común de discontinuación del MTX: el aumento de enzimas hepáticas (en 15% de los pacientes)


• Efectividad y seguridad a largo plazo MTX no establecida actualmente

• Efecto beneficioso sustancial, clínica y estadísticamente significativo en el tratamiento a corto plazo de pacientes con AR

• En los estudios cruzados se observó reaparición de la actividad inflamatoria al suspender el MTX


• Recomendaciones sobre seguridad del MTX:• Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar

enzimas hepáticas• Citrato potásico y otros citratos para acidificar

orina y prevenir cálculos renales, pueden reducir niveles plasmáticos y eficacia del MTX

• La toxicidad gástrica se puede evitar mediante ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce sintomatología y colabora en mantenimiento de función hematopoyética


• Efectos adversos del MTX:• A altas dosis (antineoplásico) suele afectar

más al tubo digestivo y al sistema hematopoyético

• A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar (fibrosis, neumonías micóticas), hepática (fibrosis portal, cirrosis) y renal

Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1997;127:356—64

Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1369—75

O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287—91

TRATAMIENTO COMBINADO

La terapia combinada se usa cuando los fármacos en monoterapia no consiguen el objetivo terapéutico.

TRATAMIENTO COMBINADO Tratamiento AR con MTX+HCQ, MTX+SSZ y

MTX+HCQ+SSZ: resultados de un ensayo de 2 años, randomizados y doble ciego.

OBJETIVO: comparar la eficacia de las 3 terapias.

MÉTODO: 171 pacientes, recibieron uno de los 3 tratamientos, durante 2 años en un ensayo doble ciego.


Criterios de inclusión:- 19- 80 años.

- Cumplir criterios diagnósticos de AR según ACR

- Duración de la enf. superior a 6 meses.

-Enf. activa con criterios clásicos de diagnóstico


Criterios de evaluación:ACR 20:

Consiste en una mejoria de al menos el 20% en:- Recuento de articulaciones dolorosas e

inflamadas, y al menos 3 de los siguientes:PCREVA de la actividad por el médicoEVA de la actividad por el pacienteEVA del dolorTest de capacidad

Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y mantenerlo durante todo el siguiente año.

O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three

medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170.MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ

78%

60%

49%

55%

40%

29%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

ACR 20 ACR 50

MTX

MTX+HCQ

MTX+SSZ

En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.

TERAPIAS COMBINADAS

•ETANERCEPT

•INFLIXIMAB

•ADALIMUMAB

•LEFLUNOMIDA

•SULFASALAZINA

•ANAKINRA

TERAPIA BIOLÓGICA

ANTI-TNF• Antagonistas del TNF: primera opción de terapias

biológicas en la AR refractaria.

• Principios sobre su uso:• No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro • Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a

otro • Son más eficaces si se asocian a MTX • Infliximab se administra por vía intravenosa en

asociación con MTX• Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea

INFLIXIMAB: EFICACIA

• Ac anti TNF quimérico (75% humano/25% ratón)

• Se comparó la eficacia del infliximab frente a MTX durante 54 semanas.

• N=1049 • P<0.001• 3 grupos

• MTX 3mg/Kg Infliximab• MTX 6mg/Kg Infliximab• MTX-Placebo



INFLIXIMAB: SEGURIDAD

• Infecciones: principalmente de la vía aerea superior: 26% frente a 11% placebo

• 1 paciente falleció de TBC miliar y otro de coccidiomicosis diseminada.

• Cefaleas 23%-17,5% grupo control.• Reacciones lugar inyección:

17%- 13% grupo control

ETANERCEPT: EFICACIA

ETANERCEPT: dímero proteico que se liga al TNF impidiendo la unión a su receptor.

25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses:

64% ACR20 NNT:2

39% ACR50 NNT:3

15% ACR70 NNT:7

ETANERCEPT: SEGURIDAD

Reacciones lugar inyección: 37% leves-mod

Infecciones: vía aérea sup 12% (no significativo respecto a placebo)

postcomercialización: Reactivaciones de tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis, bronquitis, sepsis. Más frecuentes con enfermedades debilitantes.

Hemopatías malignas: seguimiento de 3389 pacientes durante 28 meses: 6 linfomas

ETANERCEPT: SEGURIDAD

Autoinmunidad:

6% Ac vs Etanercept (ninguno inactivante)

AutoAc 11%- placebo 5%

Otros: Cefaleas 17%- placebo 13%;

Náuseas 9%-10%

Dolor abdominal 5%-3%;

Desórdenes pulmonares 5%-1%

ADALIMUMAB: EFICACIA• Adalimumab: Ac anti TNF 100% humano • N=284. 12 semanas.• 1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg.• ACR 20: Adalimumab 50,7%- 57,1%- 54,2%

• Placebo 10% p<0,001 • ACR 50: 23,9%- 27,1%- 19,4%

• 1,4% placebo p<0,001• ACR 70: 11,3%- 10%- 8,3%

• 0% placebo p<0,05• La eficacia del adalimumab es similar a dosis de

40-80 mg

SEGURIDAD

• Principales efectos adversos:• Reacciones en el lugar de inyección:

22,9% frente a 20,5% grupo control• Riesgo de TBC:

0,04 paciente-año; 0,02 en controles

• Infecciones: principalmente vías resp. altas:

19,8%- 15,1%• Retiradas por los efectos secundarios:

10%- 6,5% controles

LEFLUNOMIDA

• Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina.

• Indicado en pacientes con AR que no responden al MTX o que presentan toxicidad a éste.

• Puede utilizarse como primera elección.

LEFLUNOMIDA-SULFASALACINA

• Ensayo doble ciego randomizado multicéntrico y multinacional controlado con placebo

• N=358• Seguimiento durante 2 años• Leflunomida: 20mg/día• Sulfasalcina: 2g/día• Se evaluó eficacia y seguridad a los 6, 12 y

24 meses• Análisis estadístico con un intervalo de

seguridad del 95%

Cambios medios en sensibilidad y erosiones articulares con leflunomida, sulfasalazina y placebo en 6,12,24 meses

EFICACIA

Cambios medios en la valoración global por médico y paciente.

EFICACIA

http://ard.bmjjournals.com/content/vol60/issue10/images/large/00246.f3.jpeg

Tasas de respuesta según ACR20%, 50%, y 70%

EFICACIA

http://ard.bmjjournals.com/content/vol60/issue10/images/large/00246.f5.jpeg

SEGURIDAD• Durante los primeros 6 meses:

• Diarrea: leflunomida 17%, sulfasalazina 9%• Náuseas: lef. 10%, sulf. 17%• Alopecia: lef. 8%, sulf. 5%• Aumento transitorio transaminasas: 3 y 5

pacientes.• Agranulocitosis reversible: 2 pacientes sulf.

• No efectos adversos inesperados o toxicidad tardía en el tto a largo plazo con leflunomida.

• Toxicidad mucho menor durante el 2º año.• Los efectos de la sulfasalazina son comparables.

ANAKINRA

• Antagonista de IL 1• Indicaciones:

1. Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas del TNF

2. Contraindicación al tratamiento con aTNF

3. Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Enfermedades Desmielinizantes

EFICACIA• Dosis<1mg/kg s.c. diario en monoterapia o en asociación

con MTX• N=1450;

• 150 mg/dia

• 44 semanas: • ACR 20 42% frente 9,5% placebo• ACR 50 24%- 1% placebo• ACR 70 10%- 0%

SEGURIDADEnfermos de artritis reumatoide con efectos adversos

Placebo Anakinra

Signo o síntoma (N = 534) (N = 1366)

Reacción en el punto de inyección 28% 71%

Infección 35% 40%

Infección urinaria 13% 13%

Sinusitis 4% 6%

Síntomas gripales 4% 5%

Otros 23% 26%

Cefaleas 9% 12%

Nausea 6% 8%

Diarrea 5% 7%

Dolor abdominal. 4% 5%

FAMEs: Efectos adversosFarm Hem Hig Pulm Renal Infec Canc OtrosHCQ + - - - - - OjosSSZ + + + - - - GIGold ++ - + ++ - - RashMTX + + ++ - ++ ?

MucositisAZA ++ + - - ++ +

PáncreasPcN ++ + + ++ - -Cy +++ - - - +++ +++ CistitisCSA + ++ - +++ ++ +TNF* - - - - ? ? LocalLef* ++ ++ - - ? ?

*datos a largo plazo no disponibles

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