Tratamiento del Cáncer de Próstata Localizado

Jefe Sección, Servicio de UrologíaHospital La Fe UiP de Valencia

CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo

T2 T3T1

Post-RTU

T1c: PSA

Trº CaP LocalizadoControversias

PSA utilización clínica 1987Aumento incidencia CaP: Sobrediagóstico

Año 2010: EEUU241,740 casos

Año 2010: España> 20.000 casos

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Distribución por estadios CaP:Migración Estadio (EEUU 2001-2007)

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Disparidad Incidencia/MortalidadCaP bajo riesgo muerte: Sobretratamiento

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Probabilidad de ser diagnosticado superior que la de morir (17% vs 3%)

Sobre-Tratamiento de CaP biológicamente no agresivos

Radicalidad Terapéutica indiscriminadaPróstata Global

• Ultrasonidos

• Ultrasonidos con contraste

• Histosscaning

• Elastografía

• T2 TNM

• Difusion RNM

• RNM Espectrosocopia

• RNM perfusión

• EcoDoppler

• Ultrasonidos modo B

Tratamiento radical:

alta tasa de efectos secundarios

Eficacia/Efectividad

Scandinavian Prostate Cancer Group Study Nº 4Seguimiento 23.2 años: Evidencia Efecto Ttº > 12 años

Riesgo de Mortalidad Competitiva (> 65 años)

Bill-Axelson y cols. N Engl J Med 2014 367;203-13

No claro beneficio frente ObservaciónPIVOT study

Mortalidad cáncer específica = 7.1%

Reducción Riesgo Absoluto 2.9% (p=0.22) Reducción Riesgo

Absoluto 2.6% (p=0.09)

Timothy J. Wilt y cols. N Engl J Med 2012 367;203-13

Mortalidad global = 48%

Calidad EvidenciaEscasez: RCT/QoL/Contaminada

• RCT: PR vs Observación – Bill-Axelson A (2011,2014) > PR

– PIVOT Study (2012) < PR

• RCT: RT vs Observación– Widmark A (2011)

• Braquiterapia:– Gilbert C (2009)

• PR– Series retrospectivas

– Sin grupo control

– Mortalidad CaP específica

– Solo eficacia/ no efectividad

• RT– Series más cortas

– Sin grupo control

• Braquiterapia:– Escasa evidencia

The Great Prostate MistakeNew York Times. Prof. Abblin

• “ el test es apenas más efectivo que tirar una moneda al aire y no distingue entre los dos tipos de cánceres, el que te mata y el que no “

• El PSA se ha convertido en un “profit-driven publichealth disaster”.

Trº CaP LocalizadoSituación Actual

Situación Actual:Individualización del Trº

• Expectativa de vida: – Edad

– Comorbilidad

• Refinamiento Grupos Riesgo– Historia Natural CaP Bajo Riesgo

– Búsqueda de Biomarcadores comportamiento biológico

– RNMmp

Expectativa de vida Hombre sano 65 años = 18,5 años

65 años 83,5 años

Ajustada x Comorbilidad Indice Charlson

Edad biológica: Expectativa de vida (http://www.ine.es)

Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT

Gleason ≤ 6

cT1-2

PSA ≤ 10 ng/ml

PSA densidad ≤ 0.20 ng/ml

Bx + = 1 - 2 Cilindros (afectación <50%)

Grupo de muy bajoriesgo biológico

Intensa investigacion de biomarcadoresde comportamiento biológico

• PCA3/DD3

• Α-Methylacyl Coenzyme A Racemase(AMACR)

• Glutation S-Transferasa PI (GSTPI)

• Cromogranina A (CGA, GRN-A)

• Proteasa Serine Transmembrana 2 (TMPRSS2)

• Ki-67

• Fosfoproteina Golgi 2

• Proteína de interacción DAB2

• Bcl-2

• p27

• P53

• Cox

• Marcadores de angiogénesis

• Receptores de andrógenos

• Transductores de señales y activadores de la trascripción

• Factor de crecimiento insuline-like

• Proteina de la unión al factor de crecimiento insuline like 3

• Antígeno Prostático de membrana

• PSCA

• Antígeno Temprano del cáncer de Prostata (EPCA I y II)

• B7-H3

• Sarcosina

• Caveolin

• Hipermetilación gen PDLIM4

• Calicreina glandular humana 2

• Antiestrógeno resistencia cancer de mana

RNMmp (PIRADS)

• Técnicas– T2: evaluación anátómica

– RNM funcional: difusión, perfusión y espectroscopia

– RNMmp: T2 + difusión y/o perfusión

+

RNMmp

Principios Pruebas ImagenRNMmp

• Estadio inicial– cT3ab

– Detecta tumores Gleason 7

• Estratificación riesgo seguimiento activo:– Detección Gleason score > 7, T3a, N+

Tratamiento CaP: Proceso

Grupo Riesgo-cT TR-PSA-Gleason Bx-RNM mp

Expectativa Vida

-Edad-Morbilidad Terapia

Adyuvante-RT-HT-Observación

Terapia Inicial -Cirugía-RT-Seguimiento activo-Observación

AnálisisFact. Pronóstico Adversos-Gleason 8-10-R+-pT3b-pT4-No PSA (-)

Terapia Rescate-RT-HT-Observación

-Muy Bajo-Bajo-Intermedio-Alto

- < 10 años- 10-20 años- >20 años

-Si-No

NCCN GuidelinesGrupos de Riesgo (validados)

Muy Bajo(1) Bajo (1) Intermedio(2) Alto(2)

T T1c T1-T2a T2b-T2c T3a

Gleason < 6 < 6 7 8-10

PSA < 10 < 10 10-20 >20

Nº Cilindros (+)/afectación

< 3 / < 50%

PSA d < 15 ng/ml/g

1: y (todos los criterios2: o (cualquiera criterio)

Alternativas Terapéuticas del CaP Locon intención curativa

• Intención Curativa– Cirugía

– Radioterapia • Externa

• Braqui

• Evitar sobre tratamiento– Seguimiento Activo

– Observación

• Adyuvante – Radioterapia

• Externa

• Braqui

• Rescate– RT

– Cirugía

– HT

– Observación

Observación

• Definición: Monitorización expectante hasta progresión clínica / bioquímica ----> Trº paliativo

• Objetivo: preservar QoL sin efectos 2º Tº activo cuando probabilidad muerte CaP específica o progresión muy baja.

• Indicación: ancianos + > comorbilidad– T1-T2: 13% M+ y 11% muerte CaP especifica (15 años)

Seguimiento Activo

• Definición: Monitorización estrecha sin tratamiento y, si progresión tumoral, Tr. Curativo

• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)

• Indicación: Pacientes jóvenes (mayor expectativa vida)

• Esquema seguimiento: PSA y TR c/ 6meses, Bx c/1a

• Criterios progresión no bien definidos– Duplicación PSA, Gleason 7 o ansiedad paciente

Seguimiento ActivoEvidencia EEUU

Prostatectomía Radical Principios

• Todos grupos riesgo CaPLoca

• Si quirúrgicamente resecables

• Si expectativa de vida > 10 años

• Comorbilidad no contraindique intervención Resección próstata y Vesículas seminales

Prostatectomía Radical Principios

• Bajo riesgo vs WW: Beneficio confirmado 23 años 11% reducción absoluta de mortalidad global

• Alto riesgo: beneficio en tasa recidiva bioquímica y Mortalidad Especifica si:– pT2

– PSA < 10

– Gleason 8

– Afectación < 50% cilindros Bx

• Rescate– Eleva mucho la morbilidad

LFD IlíacaIndicación / Extensión: Extendida

– Decisión: basada en probabilidad N+

– Riesgo bajo: no justificada N+ < 2% (evita 50% LFD, precio 12% N+)

– Riesgo intermedio-alto

Limitada

Estándar o extendida Ampliada

Calidad Prostatectomía Radical20% Márgenes Positivos (R+)

Calidad Prostatectomía Radical% Continencia 80-90% - Potencia 50%

Principios RT ExternaPróstata + VS

– Técnica conformada planificación 3D • 75.6-79.2 Gy: bajo riesgo

• 81 Gy: intermedio / alto riesgo

– Régimen• Moderada hipofragmentación: alternativa

• Extrema hipofragmentación: alternativa con cautela

– ADT (neo-adyuvante)• Alto riesgo: 2-3 años

• Riesgo intermedio: 4-6 meses

• Bajo riesgo: No

Principios Braquiterapia

– Trº Primario (Baja Tasa / Alta Tasa)• Baja Dosis como monoterapia: Bajo riesgo

con bajo volumen

• Riesgo intermedio: combinada con externa (40-50 Gy) + 4-6 ADT

• Alto riesgo: combinada con externa (40-50 Gy) + 2-3 y ADT

– Control dosimétrico tras implante obligatorio

– Trº Rescate (tras RT externa/BrQ)

CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global

Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008

Bq RT RTc PR WW

Terapia Focal CaP Localizado

• No estudios aleatorizados

• Crioterapia• Terapia Inicial

• Rescate

• Terapias consideradas experimentales • HIFU

• Terapia fotodinámica

• Crioterapia

• No recomendadas fuera de ensayos clínicos.

MárgenesR+ global serie= 12.1%

Márgenes n %

R- 815 82.41

R+ 120 12.13

ND 54 5.46

Supervivencia CaP Específica96.5 % (mediana Seguimiento 60)

952 Vivos (96.5%)30 muertes CaP (3.5%)

5 años: 98% (IC: 97- 99)10 años: 94% (IC: 91- 96)15 años: 85% (IC: 71-91)

Incidencia Mortalidad AcumuladaProbabilidad Muerte CaPesp – No CaPesp

Mortalidad CaP Mortalidad No CaP5 años: 0.8% (95% IC: 0.3- 2) vs 5% (95% IC: 3.9-7.5)

10 años: 4.7% (95% IC: 2.8- 7.2) vs 15% (95% IC: 12-19)

15 años: 10% (95% IC: 6-16) vs 25% (95% IC: 19-32)

866 vivos: 30 muertes CaP, 86 muertes no CaP

Incidencia Mortalidad AcumuladaProbabilidad Muerte CaPesp – No CaPesp

Mortalidad CaP Mortalidad No CaP5 años: 0.8% (95% IC: 0.3- 2) vs 5% (95% IC: 3.9-7.5)

10 años: 4.7% (95% IC: 2.8- 7.2) vs 15% (95% IC: 12-19)

15 años: 10% (95% IC: 6-16) vs 25% (95% IC: 19-32)

866 vivos: 30 muertes CaP, 86 muertes no CaP

Incidencia Mortalidad AcumuladaGrupo Riesgo Bajo: pT1-2 + Gleason < 6

Mortalidad CaP Mortalidad No CaP5 años: 0.0% (95% IC: 0.- 0) vs 0.6% (95% IC: 0.1-2)

10 años: 0.0 % (95% IC: 0.0- 0.0) vs 4% (95% IC: 2-7)

15 años: 1% (95% IC: 0.2-3) vs 7% (95% IC: 4-11)

Incidencia Mortalidad AcumuladaGrupo Riesgo Intermedio: pT1-2-Gleason 7

Mortalidad CaP Mortalidad No CaP5 años: 0.0% (95% IC: 0.- 0) vs 1.9% (95% IC: 0.1-4)

10 años: 1 % (95% IC: 0.2- 3) vs 4% (95% IC: 2-7)

15 años: 3% (95% IC: 0.1-7.6) vs 8% (95% IC: 4.4-14)

Incidencia Mortalidad AcumuladapT3ab-pT4 o Gleason 8-10

Mortalidad CaP Mortalidad No CaP5 años: 0.1% (95% IC: 0.- 2) vs 2.2% (95% IC: 0.7-5)

10 años: 2% (95% IC: 0.5- 5) vs 10% (95% IC: 5-16)

15 años: 5% (95% IC: 0.1-7.6) vs 18% (95% IC: 12-26)