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Triagem Neonatal Objetivos Fundamentos teóricos da Triagem Neonatal Triagem Neonatal Ampliada – Espectrometria de massa em tandem (MS/MS) Futuro da triagem neonatal Papel da Genética Médica no futuro da Triagem Neonatal e da Pediatria Programa Estadual de Triagem Neonatal de Minas Gerais: Uma experiência positiva de Triagem Neonatal Triagem Neonatal Marcos José Burle de Aguiar NUPAD Faculdade de Medicina UFMG

Triagem Neonatal Objetivos Fundamentos teóricos da Triagem Neonatal Triagem Neonatal Ampliada – Espectrometria de massa em tandem (MS/MS) Futuro da triagem

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Triagem NeonatalTriagem Neonatal

Objetivos

Fundamentos teóricos da Triagem Neonatal

Triagem Neonatal Ampliada – Espectrometria de massa em

tandem (MS/MS)

Futuro da triagem neonatal

Papel da Genética Médica no futuro da Triagem Neonatal e

da Pediatria

Programa Estadual de Triagem Neonatal de Minas Gerais:

Uma experiência positiva de Triagem Neonatal

Objetivos

Fundamentos teóricos da Triagem Neonatal

Triagem Neonatal Ampliada – Espectrometria de massa em

tandem (MS/MS)

Futuro da triagem neonatal

Papel da Genética Médica no futuro da Triagem Neonatal e

da Pediatria

Programa Estadual de Triagem Neonatal de Minas Gerais:

Uma experiência positiva de Triagem Neonatal

Triagem Neonatal

Marcos José Burle de Aguiar

NUPAD Faculdade de Medicina UFMG

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Triagem Neonatal

Conceito

Identificar entre os recém-nascidos aparentemente sadios, aqueles

que têm (ou irão provavelmente desenvolver) uma doença e que

podem se beneficiar da detecção e intervenção precoces.

Pellegrino E. 2008

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Triagem Neonatal

Conceito Idéia tentadora: submeter todas as doenças à triagem neonatal

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Áreas

Critérios para a triagem populacional(Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health

Paper No 34. Geneva WHO; 1968)

1. Conhecimento da doença

2. Conhecimento do teste

3. Tratamento

4. Custos

A condição deve ser um problema importante de saúde

Deve haver um tratamento aceitável para os pacientes afetados

Deve haver recursos para o diagnóstico e tratamento

Deve haver um período de latência

Deve haver um teste ou exame adequado

O teste deve ser aceito pela população

A história natural da condição, incluindo a passagem do estado latente à manifestação da doença deve ser adequadamente compreendido

Deve haver uma política aceitável sobre quem vai tratar os pacientes

Deve haver uma relação custos/benefícios adequada

A detecção dos pacientes deve ser contínua e não uma ação esporádica

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Características de um Sistema de Triagem NeonatalAcademia Norte-Americana de Pediatria

Colégio Americano de Genética Médica

1. Triagem: teste dos recém-nascidos

2. Follow-up (busca ativa): localização rápida, seguimento e referência dos resultados positivos

3. Diagnóstico: Firmar ou excluir o diagnóstico

4. Manuseio: Planejamento rápido e implantação de terapia de longo prazo

5. Avaliação: validação dos testes utilizados, verificação da eficiência

da busca ativa e intervenção, verificação do benefício do paciente, da família e da sociedade

Triagem Neonatal

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Triagem Neonatal

Triagem Neonatal

Laboratório

x

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RiscosBenefícios

Detecção pré-sintomática de doenças graves e tratáveis

Prevenção de retardo mental/óbito

Possibilidade de aconselhamento genético

Falso negativos

Falso positivos

Detectar falsa paternidade

Detectar doenças com tratamento ineficaz

Triagem Neonatal

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Triagem NeonatalHistórico

Início da década de 60: Robert Guthrie

Triagem para fenilcetonúria

Hipotireoidismo congênito

Progresso lento

Hemoglobinopatias (doença falciforme)

Galactosemia

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Triagem Neonatal

Década de 90: Introdução da Espectrometria de massa em tandem (MS/MS)

Permite diagnosticar mais de 50 doenças em dois minutos

Expansão significativa da triagem neonatal

Ampliação da triagem neonatal

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Triagem Neonatal

Melhoria dos Programas de triagem em todos os Estados Identificar as melhores tecnologias Treinar pessoal para ação rápida Capacitar mão de obra para atender os RN Ampliação da triagem universal

Recomendações ACMG - 2004

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Triagem Neonatal

Recomendações ACMG - 2004

Consultou 289 indivíduos: experts, clínicos e consumidores

89 condições em consideração

Apresentou um inquérito com 14 critérios

Estabeleceu um ponto de corte para determinar as condições aprovadas

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Triagem Neonatal

Recomendações ACMG 2004

Uso de plataformas multiplex (ênfase no seu uso)

Introdução de 29 patologias principais (Core conditions)

Alvos secundários: 25 patologias, 20 das quais fazem parte do diagnóstico diferencial e são identificadas no processo diagnóstico das condições principais (secondary targets)

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Triagem Neonatal

Recomendações ACMG - Críticas

Testes com boas sensibilidade e especificidade

História natural bem compreendida

Tratamento disponível e eficaz que pode prevenir: todos os sintomas (4 condições) a maioria dos sintomas (10 condições) em algum grau alguns dos sintomas (15 condições)

The President's Council on Bioethics - Washington, D.C. December 2008

As 29 condições primárias têm:

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Triagem Neonatal Recomendações ACMG - Críticas

Não têm uma história natural compreendida Não têm tratamento Ou não têm história natural compreendida, nem tratamento A necessidade da triagem de 20 delas é um mero acidente do protocolo de teste. Um evento não desejável.

The President's Council on Bioethics - Washington, D.C. December 2008

As 25 condições secundárias:

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Triagem Neonatal Recomendações ACMG - Dificuldades

Raridade das doenças: maioria menos de 1:100.000.

Não há resultados de acompanhamentos prolongados.

Prognósticos estabelecidos com base em poucos casos.

Algumas condições nunca se tornarão sintomáticas.

Algumas com tratamento complexo e resultados questionáveis.

Diagnóstico precoce não melhora o prognóstico.

Número de falsos positivos e ansiedade gerada.

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http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5737a2.htm

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Triagem Neonatal Recomendações ACMG

Exemplo ilustrativo Experiência de Wiscosin

Em novembro de 2008, 43 estados triavam para deficiência de 2-metilbutiril- coenzima A desidrogenase (2-MBG)

Até 2000, 5 casos descritos no mundo, alguns com atraso grave do desenvolvimento e do crescimento, convulsões, atrofia muscular e/ou paralisia cerebral, outros completamente assintomáticos. Alguns tratados com resultados inconclusivos

Entre 2000 e 2006, 27 pacientes foram diagnosticados com 2-MBG, 26 descendentes de Hmong. Maioria foi tratada com dieta hipoprotéica + carnitina, com adesão muito variável

Em 2007: Todos assintomáticos

Rotulação e estigmatização de pacientes - DIVERSOS PERMANECERIAM ASSINTOMÁTICOS SEM TRATAMENTO

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Triagem Neonatal Recomendações ACMG

Outro exemplo: Deficiência de dienol-CoA redutase (DE-RED)

Incidência desconhecida Um único caso relatado Sintomas causado pela doença? Coincidência? O relato do ACMG comenta que a sensibilidade e especificidade do marcador primário também são desconhecidos, bem como a disponibilidade, custo e eficácia de qualquer tratamento. Não é detectada como diagnóstico diferencial de qualquer outra condição Novembro de 2008 triagem exigida por lei em 16 estados e oferecidas em três outros

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Triagem Neonatal Recomendações ACMG -Dificuldades

Doenças muito raras X número de falso positivosMSUD nos EUA (2007): 3.364.612 RN triados 1.249 exames positivos

• 18 afetados• 1.231 falsos positivos

Incidência ≈ 1:180.000 Valor preditivo positivo: 1,4% Sensibilidade ≈ 100% Especificidade 99,96

National Newborn Screening Information System www2.uthscsa.edu/nnsis, (2009)

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Triagem NeonatalSignificado da decisão do ACMG

Do ponto de vista prático não importa se a doença pertence ao grupo principal ou secundário.

Foi recomendada a triagem mandatória de dois grupos de doenças:

O relativamente pequeno grupo de doenças tratáveis e bem compreendidas, que satisfaz aos critérios clássicos de Wilson & Jungner

Um grupo muito maior de doenças não tratáveis e pouco compreendidas que não seguem aqueles critérios, mas que podem ser diagnosticadas por uma plataforma multiplex

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Triagem Neonatal Reações à introdução da espectrometria

de massa em tandem

Reações diferente nos diversos países:

EUA

Japão

Austrália

Holanda

Alemanha

Inglaterra

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Triagem NeonatalReações à introdução da espectrometria

de massa em tandem

Problemas mais abordados

Desafio Terapêutico: quem tratar? Fenótipos leves Doenças com pouca ou nenhuma significância clínica Propostas terapêuticas baseadas em poucos casos Possibilidade de efeitos tardios ainda não reconhecidos

Número de falsos positivos

Avaliação dos resultados (longo prazo)

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Programa Estadual de Triagem Neonatal do Estado de Minas Gerais

Vinculado ao Programa Nacional de Triagem Neonatal - 2001

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Diagnóstico Neonatal PrecoceRedução da Morbi-Mortalidade por

Fenilcetonúria

Fibrose Cística

Objetivos do Programa

Doença Falciforme

Hipotireoidismo Congênito

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Crianças triadas - 1994 a 31/07/2012

Fonte: UFMG/NUPAD

Fenilcetonúria 4.592.997

Hipotireoidismo Congênito 4.592.997

Doença Falciforme 3.721.379

Fibrose Cística 2.248.261Início

Início

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||2008 2009

||2010 2011 2012

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Início

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Programa de Triagem Neonatal Estado de Minas Gerais

Incidência Em acompanhamento

Hipotireoidismo 1:3.500 1.217

Fenilcetonúria 1:21.000 299

Doença falciforme 1:1.400 2.344

Fibrose cística 1:9.700 171

Atualizado até 31 jul 2012

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Deficiência de Biotinidase

Doenças implantadas em 2013

Hiperplasia adrenal congênita

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Triagem NeonatalAmpliação - Conclusão

A triagem ampliada é uma realidade Princípios de Wilson e Jungner precisam ser reavaliados Vários fatores são responsáveis pelos painéis discrepantes A ampliação da triagem neonatal é desejável mas devem ser pesados benefícios e riscos para cada doença introduzida Deve levar em conta aspectos de saúde, étnicos, socioeconômicos e de infraestrutura Em alguns casos devem ser precedidas por estudos pilotos

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Marcos José

Burle de Aguiar