Upload
fatimazohra-elamrani
View
1.352
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Trithérapie antivirale C, génotype1, à base de Télaprevir: règles d’utilisation
Site web: www.aqodad.ma
Service d’hépatogastroentérologie, CHU Hassan II,Fès
Casablanca le 06/02/2014 1
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Interactions médicamenteuses
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
2
Quelques définitions
• Le malade rechuteur: le malade chez qui une indétectabilité de
l’ARN VHC a été obtenue à la fin du TRT et dont la virémie est
réapparue après l’arrêt du TRT
• Le non répondeur: malade chez lequel la négativation de l’ARN
VHC n’a pas été obtenue en fin du TRT
– Le répondeur partiel: malade chez lequel la virémie a diminué
de plus de 2 log à S12 sans se négativé à S24
– Le répondeur nul: malade dont la virémie n’a pas diminué de
plus de 2 log pendant un TRT d’au moins 12 semaines J Hepatol 2014
3
Définition des réponses virologiques sous trithérapie à base de télaprévir
• La RVR (réponse virologique rapide): ARN VHC négatif à S4
• La RVRe (réponse virologique rapide étendue):
– ARN VHC négatif à S4 et S12.
• La RVS (réponse virologique soutenue): ARN VHC toujours
négatif 6 mois après la fin du TRT
J Hepatol 2014 4
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Interactions médicamenteuses
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
5
Les études cliniques phase III/télapreviri
ADVANCE N=1088
ILLUMINATE N=540
REALIZE N=662
Malades naifs: T12PR vs PR
Malades naifs: T12PR48 vs T12PR24
Malades en échec d’un Traitement antérieur
T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine PR: Interferon pégylé + Ribavirine
Jacobson NEJM 2011
Zuzem NEJM 2011
Sherman NEJM 2011
6
La trithérapie à base de télaprevir chez les malades naifs et largement supérieure à la
bithérapie
75%
44%
T12PR PR48
Délta: 31% P<0.01
Jacobson NEJM 2011
RV
S %
T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine 24 à 48 semaines PR: Interferon pégylé + Ribavirine 7
Un traitement de 24 semaines est suffisant chez les malades avec RVRe (ILLUMINATE)
Sherman NEJM 2011 eRVR (RVRe): réponse virologique étendue 8
La RVS chez les malades en échec d’un TRT antérieur (REALIZE)
rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls
RV
S %
Zuzem NEJM 2011
83%
24%
59%
15%
29%
5%
T12PR48
PR48
T12PR48: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine pendant 48 semaines PR48: Interferon pégylé + Ribavirine pendant 48 semaines 9
Quels sont les résultats de la trithérapie (télaprevir) chez les malades cirrhotiques dans les études
cliniques phase III?:
ADVANCE
ILLUMINATE
REALIZE
Malades naifs: 108 malades cirrhotiques
Malades en échec d’un Traitement antérieur: N=139 cirrhotiques
10
Taux de RVS chez les malades cirrhotiques en fonction du statut antérieur des malades
(études clinique phase III/télaprevir)
rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls
RV
S %
Zuzem NEJM 2011
84%
34%
14%
Naifs
73%
Jacobson NEJM 2011
Sherman NEJM 2011
11
Résultats du traitement par trithérapie avec le télaprevir chez les cirrhotiques dans la vraie vie:
CUPIC • Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres • Malades: génotype 1, cirrhose compensée, en échec (rechute, réponse partielle, réponse
nulle) dans le cadre de l’ATU de cohorte • Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades
Analyse intermédiaire
PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a + RBV
Suivi
48 4 16 0 12 8
Semaines
72
BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi PEG-IFNα-2b + RBV
36
BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour
TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour
60
RVS12
n = 190
n = 295
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé 12
CUPIC : RVS12 chez le cirrhotique avec le télaprevir en fonction de la réponse au
traitement antérieur
0
20
40
60
80
100
61/116 43/135 8/28
Rechuteurs Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
53 %
32 %
29 %
p = 0,004
43/85 32/80
RV
S12
(%
)
Telaprevir
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
RVS totale: 40 %( 118/295)
13
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Interactions médicamenteuses
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
14
Schéma thérapeutique: AMM du Télaprevir (Incivo 375 mg)
e
e
*RVRe: réponse virologique rapide étendue: ARN VHC négatif à S4 et S12
*
J Hepatol 2014 Hepatology 2011
16
Modalité de surveillance
• Clinique: consultation / 2 semaines
• Biologique:
– NFS-pq/ 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis /mois
– Bilan hépatique mensuel
– TSHus, créatinine, uricemie: trimestriel
• Virologique: ARN VHC à S4, S12, S24, Fin TRT et 24 semaines post -
traitement
J Hepatol 2014 17
Les interactions médicamenteuses
• Métabolisme hépatique: CYP3A4
• Association contre indiquée:
– Alfusosine (antagoniste de récepteur alpha1)
– Amiodarpne, flécaine, quinidine
– Dérivés de l’ergot de seigle
– benzodiazépine: midazolam, triazolam
– Sildénafil
– Cisapride, cimétidine
– Antihistaminique: térfénadine, astémizole
– Statines: simvastatine, lovastatine, atrovastatine
– Inducteurs de CYP3A: rifampicine, millepertuis, carbamazepine, phenobarbital, dexamethasone…
CYP3A4 TVR metabolites
Drug-drug interactions
www.hep-druginteractions.org 19
Co-médications souvent utilisées et non contre indiquée:++++ paracétamol, Métoclopramide, desloratadine
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Interactions médicamenteuses
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
20
Effets indésirables Telaprevir (n = 295)
Effets indésirables graves (EIG) 160 (54,2 %)
Arrêts prématurés liés à EIG 63 (21,3 %)
Décès (4 septicémies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO,
1 encéphalopathie, 1 cancer poumon, 1 rupture d'anévrisme) 7 (2,4 %)
Infection sévère (grade 3/4) 27 (9,1 %)
Rash grade 3 16 (5,4 %)
Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %)
CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60)
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
86
Les facteurs prédictifs de la survenue d’EIG ++++: albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3
23
CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie
Romeo-Gomez J Hepatol 2013 EASL J Hepatol 2014
Il ne faut jamais réduire les doses de télaprevir
26
Télaprevir: brulures ano-rectale
Étude ADVANCE: 13% des malades
Prise en charge: -Éliminer une diarrhée infectieuse/lésion anale (fissure) -Anti-diarrhéique -Bain de siège -- suppositoire/crème (lidocaine) --corticoides (pommades/lavement)
Sam Lee. PHC 2013 www.aphc.info
Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Interactions médicamenteuses
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Gestions des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
28
OPTIMIZE (n=740): télaprevir 3cp/12h vs télaprevir 2cp/8h
T12(bid)/PR: télaprevir 3 cp/12h + pegINF+ ribavirine T12(q8h)/PR: télaprevir 2cp/8h + pegINF+ ribavirine
29
Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être
raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS
RV
S (%
)
T12PR12 T12PR24
Nelson, EASL 2013 abstract 881
86% 92%
Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24 -128 malades HVC, génotype 1 --IL28BCC - Rechuteurs ou naifs - Non cirrhotiques
30
Conclusion
• La trithérapie à base de télaprevir est efficace:
– 75% de RVS chez les malades naifs
– 83% de RVS chez les rechuteurs
• Analyse exhaustive des médicaments associés (risque d’interaction
médicamenteuse) +++
• La durée totale du traitement dépend du statut antérieur du malade du degré
de fibrose et de la cinétique virale
• La durée totale du TRT peut être raccourcie à 12 semaines chez Les malades ,
naifs ou rechuteurs, IL28B CC non cirrhotiques
• Les principaux effets secondaires sont l’anémie et le rash cutané
• La réduction des dose de ribavirine pour pallier à l’anémie ne réduit pas les
chances de RVS
31