AUTORES DE LA GUA

Dr.JUAN MARTN GUTIRREZ D`VILAJefe Divisin de Educacin

Asociacin Colombiana de Facultades de Medicina -ASCOFAME-

Jefe Departamento de Medicina InternaHospital San Ignacio, Bogot

Coordinador Gua de Prctica Clnica

Dr. CARLOS ARTURO TORRES DUQUEInternista Neumlogo

Fundacin Neumolgica Colombiana

Dr. PABLO LATORRE TORTELLOMdico Neumlogo

Director Programa de TuberculosisHospital San Juan de Dios, Bogot

Dr. RODOLFO DENNIS VERANOInternista Neumlogo

Departamento de Medicina Interna yUnidad de Epidemiologa Clnica y Bioestadstica

Facultad de MedicinaPontificia Universidad Javeriana, Bogot

COORDINACIN Y ASESORA

Dr, JOS A. CAMINERO LUNAConsultante UICTER Amrica Latina, Espaa

Asesor Internacional

Indice

1.ASPECTOS GENERALES .........................................................151.1 ETIOPATOGENIA .....................................................................151.2 HISTORIA NATURAL DE LA TUBERCULOSIS .......................201.3 EPIDEMIOLOGA DE LA TUBERCULOSIS .............................242. DIAGNSTICO ..........................................................................272.3 BRONCOSCOPIA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS

EN EL DIAGNSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESPIRATORIA30

2.4 IDENTIFICACIN Y TIPIFICACIN.........................................302.5 PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A LAS DROGAS .....................302.6 ESTUDIOS HISTOPATOLGICOS ..........................................312.7 OTROS ESTUDIOS DIAGNSTICOS .....................................312.8 DIAGNSTICO DE LA TUBERCULOSIS INFANTIL ................322.9 ESTUDIO DE CONTACTOS ....................................................333. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y...................34TUBERCULOSIS ...........................................................................343.1 EPIDEMIOLOGA DE LA COINFECCIN POR VIRUS DE

INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) Y MYCOBACTERIUMTUBERCULOSIS ......................................................................34

3.2 HALLAZGOS CLNICOS Y RADIOGR`FICOS ........................353.3 DIAGNSTICO ........................................................................363.4 TRATAMIENTO ........................................................................363.5 QUIMIOPREVENCIN ............................................................373.6 VACUNACIN ..........................................................................374. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL APARATO RESPI-

RATORIO POR M. TUBERCULOSIS .......................................384.1 TRATAMIENTO FARMACOLGICO.......................................384.1.1 Nmero de medicamentos ....................................................394.1.1.1 Esquemas de cuatro medicamentos ..................................394.1.1.2 Esquemas de tres medicamentos ......................................394.1.1.3 Esquemas de dos medicamentos ......................................394.1.1.4 Esquemas de un medicamento ..........................................404.1.2 Frecuencia de Administracion de los Medicamentos .............404.1.2.1 Esquema estndar .............................................................404.1.2.2 Esquemas intermitentes .....................................................404.1.3 Duracin del tratamiento .......................................................414.1.3.1 Tratamientos de tres o cuatro meses .................................41

4.1.3.2 Tratamientos de seis meses ...............................................424.1.3.2.1 Terapia Acortada Supervisada - Directamente Observada

(DOTS) ...................................................................................434.1.3.3 Tratamientos de ocho y nueve meses ................................444.1.3.4 Tratamientos de 12, 18 o ms meses ................................444.1.4 Agentes especificos ...............................................................454.1.4.1 Isoniacida (H) .....................................................................454.1.4.2 Rifampicina (R) ...................................................................454.1.4.3 Etambutol (E) .....................................................................464.1.4.4 Estreptomicina (S) ..............................................................464.1.4.5 Pirazinamida (Z) .................................................................474.1.4.6 Acido para-aminosaliclico (P) ............................................474.1.4.7 Cicloserina ..........................................................................474.1.4.8 Etionamida .........................................................................474.1.4.9 Capreomicina, kanamicina, amikacina ...............................484.1.4.10 Ciprofloxacina, ofloxacina................................................484.1.4.11 Tioacetazona ....................................................................484.1.5 Tratamiento en problemas especficos ..................................494.1.5.1 Resistencia a los medicamentos ........................................494.1.5.2 Insuficiencia heptica .........................................................514.1.5.3 Insuficiencia renal ...............................................................524.1.5.4 Embarazo ...........................................................................524.1.5.5 Niez ..................................................................................524.1.5.6 Efectos adversos ................................................................534.1.5.6.1 Hepatitis ..........................................................................534.1.5.6.2 Otros eventos adversos...................................................544.1.6 Otros aspectos ......................................................................544.1.6.1 Hospitalizacin ...................................................................544.1.6.2 Seguimiento .......................................................................544.1.6.2.1 Monitora farmacocintica ...............................................544.1.6.2.2 Cultivos............................................................................554.1.6.2.3 Radiografas ....................................................................564.1.6.2.4 Reacciones adversas ......................................................564.2 TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO .................................564.3 OTRAS MEDIDAS DE SOPORTE ....................................................... 574.3.1 Piridoxina...............................................................................574.3.2 Corticoesteroides ..................................................................585. PREVENCIN ....................................................................................... 635.1 PREVENCIN COMO ACTIVIDAD MASIVA DE SALUD

PBLICA ...................................................................................63

5.2 PREVENCIN COMO ACTIVIDAD EN INSTITUCIONES DE SALUD 635.2.1 Riesgo de infeccin ...............................................................635.2.2 Caractersticas del medio ambiente que contribuyen a la

infeccin ....................................................................................645.2.3 Condicionantes de transmisin nosocomial y

multirresistencia(9-13) ...............................................................645.2.4 Control de la infeccin tuberculosa .......................................655.2.5 Prueba de tuberculina ...........................................................685.2.5.1 Tuberculina .........................................................................685.2.5.2 Base inmunolgica .............................................................685.2.5.3 Dosis, mtodo de administracin y lectura .........................685.2.5.4 Tcnica de Mantoux(2) .......................................................695.2.5.5 Lectura ...............................................................................695.2.5.6 Interpretacin .....................................................................695.2.5.7 Clasificacin de las reacciones ..........................................705.2.5.8 Falsos positivos y negativos ...............................................715.2.5.9 Vacunacin con BCG y tuberculina ....................................715.2.5.10 Viraje o conversin tuberculnica .....................................715.2.5.11 Efecto de refuerzo o Booster ..........................................735.2.5.12 Guas prcticas de interpretacin .....................................735.3 PREVENCIN..........................................................................755.3.1 Vacunacin con BCG ............................................................755.3.2 Quimioprevencin (quimioprofilaxis) .....................................76

RIESGOS DE ENFERMEDAD TUBERCULOSADIFICULTADES DEL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS ...................... 79ETIOPATOGENIA ...................................................................................... 791. LA TUBERCULOSIS ES PRODUCIDA POR EL M. TUBERCULOSIS. . 79ETIOPATOGENIA ...................................................................................... 79RIESGO DE INFECCION TUBERCULOSA .............................................. 80BIBLIOGRAFA .............................................................................81BACILOSCOPIA.............................................................................84CULTIVO ........................................................................................84BRONCOSCOPIA ..........................................................................84IDENTIFICACIN Y TIPIFICACIN...............................................85VIH Y TUBERCULOSIS .................................................................85TRATAMIENTO ..............................................................................88PREVENCIN................................................................................91

1. ASPECTOS GENERALES

I N T R O D U C C I N

La Tuberculosis (TB) es una infeccin bacteriana crnica dedistribucin mundial(1). Est producida por 4 organismos de lafamilia de las micobacterias, el Mycobacterium tuberculosis, elM. bovis y M. africanum, y el M. microtti fenotpica y genticamentesimilares, pero solo el M. tuberculosis tiene importanciaepidemiolgica ya que los otros raramente producen enfermedaden el humano.

La tuberculosis pulmonar, es la forma ms comn y principal, desdeel punto de vista epidemiolgico de la afeccin y la nica capaz decontagiar a otras personas. El M. tuberculosis, descubierto porRobert Koch en 1882, el bacilo de Koch(2), es un bacilo delgado,inmvil, de 4 micras de longitud media, aerobio obligado, que setie de rojo por la tincin de Ziehl-Neelsen. La coraza lipdica desu pared lo hace resistente a la decoloracin con cidos y alcohol,de ah el nombre de bacilos cido-alcohol resistente (BAAR)(3). Sutransmisin es directa, de persona a persona. Por su lentocrecimiento, con un tiempo de generacin de 20-24 horas, requierevarias semanas antes de que sus colonias sean visibles en mediosartificiales y llegue a producir clnica. No produce toxinas, lo quele permite permanecer por largo tiempo dentro de la clulas.Debido a su aerobiosis, presenta diferente capacidad de crecimientosegn la tensin del oxgeno del rgano que lo alberga, ademsposee numerosos antgenos, capaces de producir respuestasinmunolgicas en el husped.

1.1 ETIOPATOGENIA

La tuberculosis es una enfermedad altamente infecciosa. Su rutade entrada dentro del organismo es el tracto respiratorio, vainhalatoria, ya que hoy en da la ingestin y la inoculacin directano tienen importancia epidemiolgica. En algunos lugares, enlos que an no se pasteuriza la leche de vaca, el M. bovis puedepenetrar va orodigestiva a travs del tejido linftico de la faringeo de la mucosa intestinal.

Las partculas infecciosas de los enfermos con tuberculosis pulmonarson liberadas al toser, hablar, cantar, rer y estornudar(4). Al serexpulsadas las gotas infecciosas, sufren un proceso de evaporaciny algunas quedan constituidas solamente por un ncleo pequesimocon bacilos viables, que pueden permanecer suspendidas en el airepor periodos prolongados de tiempo, como fue demostrado por losestudios de Welles(5).

Las partculas mayores de 10 micras no son infecciosas porquerpidamente caen al suelo, o si son inhaladas chocan contra lasparedes de las vas areas superiores, llevadas a la orofaringe yposteriormente deglutidas o expectoradas. Las gotitas de 1 a 5micras de dimetro, en suspension y con bacilos tuberculosos viablespueden alcanzar el alvolo y debido a la distribucin del aire dentrode los pulmones, los campos medios e inferiores son usualmenteel sitio de implantacin inicial del bacilo(4,6). Por lo tanto, latransmisin de la infeccin tuberculosa requiere una combinacinde factores, y entre ellos estn:

1. Bacilos viables en el esputo del enfermo.2. Aerolizacin del esputo cuando el paciente tose.3. Concentracin suficiente de bacilos suspendidos en el aire.4. Husped susceptible.5. Espacio de tiempo suficiente del husped respirando aire

contaminado.

Si las condiciones anteriores se conjugan, la tuberculosis pulmonares altamente contagiosa, como fue demostrado por los notablesestudios de Riel et al(7,8).

Una vez en el espacio alveolar, el bacilo tuberculoso es ingeridopor el macrfago alveolar, y la mayora son prontamente destruidos.Sin embargo, cuando un bacilo tuberculoso muy virulento es ingeridopor un macrfago alveolar dbil, el bacilo puede multiplicarseintracelularmente y eventualmente matar el fagocito. El M.tuberculosis es capaz de escapar de los mecanismos microbicidasdel macrfago, especialmente de la accin fagosoma - lisosoma alromper esa fusin(9). Tambin Lowrie(10), mostr que los nivelesaumentados de monofosfato de adenosina cclica (AMPc) dentro delos fagosomas protege algunas micobacterias de la destruccin.

Cuando el macrfago acta eficazmente para destruir los bacilos,lo hace a travs de su activacin, tanto de los macrfagosalveolares como de los sanguneos, como resultado de laestimulacin por linfoquinas. Las linfoquinas son sustanciasbiolgicamente activas que son producidas y liberadas por loslinfocitos T, y comprenden entre otros los llamados factoresquimiotcticos inhibitorios de migracin y las linfotoxinas(11).

El macrfago alveolar es la clula clave que determina el resultadopara el husped cuando un bacilo tuberculoso es inhalado eimplantado en el alvolo. La presencia de ese organismo invasorhace posible el desarrollo de una serie de reacciones inmunesque deben ser balanceadas. De por s, en la enfermedadtuberculosa gran parte del dao tisular resulta de enzimas liberadaspor macrfagos activados para tratar de limitar la multiplicacindel bacilo tuberculoso. Por lo tanto, la activacin de los macrfagosno slo participa activamente en el control de la infeccin, sinoque tambin en la produccin de molculas dainas, como porejemplo, el llamado Factor de Necrosis Tumoral (TNF), que es unproducto de los macrfagos activados, que adems de contribuir,en unin del interfern-gamma a la destruccin del M.tuberculosis(12), tambin es responsable de muchas de lasmanifestaciones sistmicas de la tuberculosis. Fiebre, prdida depeso y necrosis tisular, son atribuidas a efectos del TNF(13).

El macrfago, habiendo exitosamente ingerido el bacilo, procesaantgenos bacterianos y los presenta a los linfocitos T especficos.Esos macrfagos activados adquieren una tremenda capacidad paraengolfar y matar los bacilos tuberculosos, a travs de la produccinde sustancias derivadas del oxgeno como son el anin superxidoy el perxido de hidrgeno(14,15). La efectividad de este paso en elsistema inmune, es el determinante primario que asegura si lainfeccin progresa o no a enfermedad(16). Como ya se anotanteriormente, cuando la multiplicacin del bacilo no se puededetener y contina aumentando dentro de los macrfagos, ms yms enzimas proteolticas son liberadas dentro del espacioextracelular aumentando la destrucin tisular del husped. LaTuberculosis permanece como el ejemplo clsico de unaenfermedad que es controlada casi totalmente por el proceso

inmune mediado por clulas, mostrando al macrfago como laclula causal y al linfocito T como la clula inmunorespondedora.Este tipo de inmunidad tambin es llamado resistencia celularadquirida . Esta inmunidad mediada por clulas es esencialmenteun fenmeno local, producido por los macrfagos activados porlos linfocitos T y sus linfoquinas en el sitio de la infeccin y estntimamente unida al fenmeno de hipersensibilidad retardada ode tipo celular.

A travs de la reaccin inmune se forman granulomas, y en elloslo bacilos tienden a localizarse en su porcin central, la cual amenudo es necrtica (caseum). Linfocitos T del tipo CD4 ymonocitos reclutados de la sangre rodean la lesin. Macrfagostisulares derivados de los monocitos posteriormente se transformanen clulas epiteloides y se fusionan para formar clulas gigantesmononucleadas(17). Ese granuloma dentro de los pulmones ydrenando a los ganglios linfaticos, es el llamado Complejo Primarioo Complejo de Ghon.

La reaccin inmunolgica que origina la formacion del tubrculohace posible la destruccin de bacilos que no lo fueron por losmacrfagos alveolares, y similarmente, a menudo detiene laprogresin de REINFECCIN EXGENA desde el comienzo, ytambin detiene la progresin de muchas lesiones pequeas que,tras diseminacin hematgena, se pueden localizar en lospulmones, bazo, hgado y riones, por lo tanto, controlando laREACTIVACCIN ENDGENA.

La inmunidad mediada por clulas y la hipersensiblidad retardada(DTH), son fenmenos estrechamente relacionados que ocurrenen el husped como resultado de la activacin de los linfocitos T.La DTH es una reaccin inmunolgica del husped a la infeccin,pero no participa en la detencin o destruccin del germeninfeccioso; es responsable de la positividad de la prueba cutneaa la tuberculina(18). Tambin la DTH es responsable de algunosefectos deletreos de la tuberculosis, como son la caseosis y lacavitacin. La licuefaccin de tejido pulmonar parece ser debidaa la hidrlisis de protenas, lpidos y componentes acidonuclicosde tejidos caseosos por las enzimas hidrolticas de los

macrfagos(19). Durante ese proceso de licuefaccin, el bacilo semultiplica extracelularmente por primera vez, alcanzando un altsimonmero. Posteriormente el caseum es expulsado a travs de la vaarea, resultando en la formacin de cavernas en los pulmones y enla aerolizacin de los bacilos(20).

Por lo tanto, mientras la DTH se considera que tiene procesos endetrimento del husped, la inmunidad mediada por clulas ejerceacciones benficas. El balance entre DTH y la inmunidad mediadapor clulas es diferente entre individuos y est genticamentedeterminado(20). Este balance es un determinante importante decmo un individuo responder a una infeccin activa por el M.tuberculosis.

Como ya anotamos, antes de que se desarrolle la accin celularinmune, 4 a 6 semanas despus de su implantacin en el alvolo,los bacilos tuberculosos crecen sin ningn impedimento, lo que lespermite pasar a la corriente sangunea(21) y sembrar, entre otros sitios,los pice de los pulmones, lo que explica que la localizacincaracterstica de la tuberculosis de reactivacin en el adulto, ocurraen un 95% de los casos en los segmentos apicales o posteriores delos lbulos superiores pulmonares(22). Tambin a partir de la infeccininicial, por medio de la siembra hematgena precoz, esos bacilospueden albergar en cualquier rgano y producir otros focos deinfeccin tuberculosa. Aproximadamente un 15% de los pacientescon tuberculosis activa tienen formas extrapulmonares de laenfermedad(23), y los sitios ms comunes son aquellas reas bienvascularizadas como los riones, meninges, mdula sea y huesoslargos, pero en general, ningn rgano de la economa es inmune ala siembra tuberculosa. La respuesta del husped a la infeccin enesos sitios extrapulmonares es similar a la que ocurre en lareactivacin pulmonar.

En resumen, el primer encuentro con el bacilo tuberculoso es elhecho ms importante en la historia natural de la enfermedad en unindividuo. Una vez que los bacilos han hecho su entrada a lospulmones, ellos tienen 4 destinos potenciales: a) la respuestainicial del husped puede ser tan completamente efectiva y matartodos lo bacilos, de tal manera que la persona no podra desarrollar

tuberculosis nunca en el futuro. b) los organismos pueden comenzara multiplicarse, y por falta de una respuesta inmune adecuada,crecer inmediatamente despus de la infeccin, causando enfermedadclnica conocida como Tuberculosis Primaria Progresiva. c) Losbacilos pueden quedar en estado latente dentro de los macrfagos ynunca causar enfermedad, de tal manera que la persona queda conuna infeccin latente, pero de por vida, manifestada solamente poruna prueba cutnea positiva a la PPD. d) que esos organismoslatentes en estado durmiente puedan eventualmente comenzar acrecer, dando como resultado una enfermedad clnica conocida comoTuberculosis de Reactivacin(24, 25).

Se ha calculado que solo una minora de las personas que soninfectadas con el bacilo de Koch son capaces de progresar aenfermedad clnica. Podemos decir, en trminos generales, que el90% de las personas llevarn controlado por toda la vida los bacilosen estado latente, por medio de sus defensas inmunes; que un 5%presentar la tuberculosis primaria progresiva y el otro 5% presentarla enfermedad en estados tardos de la vida, la tuberculosis dereactivacin. Por lo tanto, la importancia de la respuesta inmunolgicadel husped es de suma trascendencia.

La inmunologa gentica ha identificado diferentes cepas de M.tuberculosis(26), y con ello se ha documentado la ocurrencia dediferentes episodios de tuberculosis en el mismo paciente, sugiriendoque ha sido reinfectado con cepas diferentes a la primera infeccin(27).La implicacin de esos hallazgos indica que, aunque la primerainfeccin tuberculosa proporciona resistencia considerable contranuevas infecciones exgenas, esa proteccin no es completa enciertas circunstancias excepcionales.

1.2 HISTORIA NATURAL DE LA TUBERCULOSIS

A menos que la historia natural de una enfermedad durante el cursode la vida sea conocida, es imposible determinar con seguridad laefectividad o inefectividad de cualquier medida teraputica opreventiva. Por lo tanto, en un programa diseado para erradicaruna enfermedad es esencial conocer el curso que ella sigue enpersonas sin tratamiento especfico.

Las anteriores palabras forman parte de una de las ms fascinantesdescripciones de la tuberculosis, escrita por Myers(28) hace msde 30 aos.

A semejanza de la sfilis, la tuberculosis comienza con una lesinprimaria, que cursa y desaparece rpidamente sin causar mayordeterioro orgnico, pero al no desarrollarse una respuestainmunitaria adecuada, ambas entidades dan paso a las formascrnicas que usualmente no se presentan sino aos y an dcadasdespus de las primarias. Lo anterior simplemente significa, queel periodo de incubacin de la tuberculosis es indefinido, y por lotanto hace muy compleja su historia natural.

Desde los primeros estudios sobre la tuberculosis se puso enevidencia que solamente una minora, 2 a 4% de los nios que lacontraan, moran por su causa. La respuesta fue hallada al mirarla enfermedad como un proceso de dos etapas. La primera es laadquisicin de la INFECCIN, y la segunda el desarrollo de laENFERMEDAD. Dos fases tan completamente distintas quepareceran ser causadas por dos grmenes diferentes.

La tuberculosis se diferencia de otras enfermedades infecciosas,en que adems de tener un periodo de incubacin indefinido, laresistencia que se desarrolla despus de pasada la primoinfeccin,generalmente no es suficiente para librar a la persona delorganismo invasor. Como resultado, una desconocida perosignificante proporcin de reactores tuberculnicos estn en riesgode reactivacin por el resto de sus vidas, y uno de los retosactuales de la enfermedad, es que no existe ningn mtodo paraidentificar con certeza entre los infectados, quienes desarrollaranla enfermedad.

An en pases tan tecnolgicamente desarrollados como EstadosUnidos, por muchos factores, pasarn varias generaciones antesde que la tuberculosis sea una enfermedad rara. En teora,simplemente evitando que la gente contraiga el bacilo (tasa deinfeccin en cero), la tuberculosis podra ser erradicada. Perodebido a que el periodo en incubacin puede durar toda la vida,habra que mantener esas medidas de control hasta que

virtualmente todos los reactores tuberculnicos hubiesen muerto,situacin que podra prolongarse por lo menos por 3 a 4generaciones. Como dice Comstock(29), a menos que se puedahacer algo ms positivo en la prevencin de la segunda etapa(desarrollo de la enfermedad), decenas de millares sernafectados.

El mismo autor(29), a propsito del modelo del ciclo anual detuberculosis en Estados Unidos desarrollado por Ferebee(30), anotaque el futuro de la lucha contra la enfermedad es mucho mscomplejo. En ese modelo, cada ao del gran reservorio depersonas infectadas con tuberculina positiva (ms de 25 millones),y que albergan bacilos vivos en estado durmiente,aproximadamente 40 mil desarrollarn la enfermedad, y en unasegunda etapa infectarn a ms de 100 mil personas del grupomayoritario de la poblacin (cerca de 200 millones) que nuncahaban sido infectadas (tuberculina negativa), y as en lo sucesivo,anualmente se agregarn ms enfermos que infectarn a su vez ams gente virgen de la infeccin.

Con base a lo anterior, la feliz aparicin de una vacuna perfecta,unida a un tratamiento muy corto y efectivo, podra bloquear elciclo en la segunda etapa del modelo, pero probablemente noejercera ninguna accin para prevenir la salida de nuevosenfermos del grupo infectado, y como se anot anteriormente,an con la perfecta y continuada aplicacin de esas dos medidas,la tuberculosis no sera erradicada hasta que todas las personasinfectadas murieran. No est dems agregar, que el anteriormodelo, independiente de las cifras, es aplicable a cualquiersituacin tuberculosa en cualquier parte del mundo, y como loidentific el grupo de expertos reunidos a mediado de la dcadade los ochenta en Pittsfield(31), se requiere la investigacin y puestaen marcha de indicadores inmunolgicos que sean capaces deidentificar la minora de personas que albergan bacilos vivos enestado latente, asociados a un efectivo tratamiento que produzcauna segura y rpida muerte de esos bacilos en estado durmiente.

La historia natural de la enfermedad ha mostrado tambin, quelos riesgos para desarrollar la infeccin son muy diferentes de losriesgos para desarrollar la enfermedad.

Una alta incidencia de infeccin tuberculosa en una poblacin podraproducir una insignificante probabilidad de que progrese aenfermedad y al contrario, podra suceder que a partir de unabaja tasa de infeccin, la mayora de las personas infectadasdesarrollaran la enfermedad.

Champman y Dyerly(32) mostraron en un notable esfuerzoinvestigativo, que los factores correlacionados con el riesgo deinfectarse, como son principalmente el grado de contagiosidad yel estrecho y prolongado contacto con el caso fuente, sonesencialmente EXTRNSECOS al husped. Por el contrario, unavez que la infeccin ha ocurrido, la probabilidad de desarrollarenfermedad vara ampliamente, oscilando desde 1.800 por100.000 habitantes por ao como suceda en poblaciones deAlaska(33), hasta una mnima cifra en habitantes de Dinamarca,de 28 por 100.000 habitantes por ao(34,35).

A pesar de que an son desconocidas las verdaderas causas paraesas amplias variaciones de enfermedad tuberculosa entrepoblaciones, estudios como el de Ferebee(36) evidenciaron que eltiempo transcurrido despus de la infeccin es uno de los factoresbien establecidos; al demostrar que durante los dos primerosaos en que el caso fuente fue diagnosticado, uno de cada 100contactos tuberculnicos positivos desarrollaron enfermedadtuberculosa, y que 10 aos ms tarde esa tasa haba cado a 72por cada 100 mil habitantes por ao. Tambin Comstock y Cols(37),en un seguimiento a largo plazo de infectados tuberculosos enPuerto Rico, demostraron que hay un pico de incidencia deenfermedad tuberculosa durante la infancia, otro pico durante lapubertad y otro en la edad adulta. Otros estudios(35, 38, 39), handemostrado que variables epidemiolgicas como edad, sexo yraza, unidos a desnutricin, alteraciones hormonales (diabetes),silicosis, alcoholismo(35), neoplasias sanguneas(40),gastrectomizados(41) y sobre todo inmunosupresin de cualquiercausa, especialmente el Sida(42) y la ingestin de esteroides yotros medicamentos inmunosupresores(43), estn altamenterelacionadas con el riesgo de desarrollar enfermedad tuberculosa.Como puede observarse, todos ellos son factores de carcterINTRNSECOS del husped en contraste con los riesgos deinfectarse que son EXTRNSECOS.

1.3 EPIDEMIOLOGA DE LA TUBERCULOSIS

Ms de 100 aos despus del descubrimiento del bacilo tuberculosopor Koch, la enfermedad sigue planteando un problema importantede salud a escala mundial, pese a ser una entidad contra la cuales posible luchar en forma efectiva y en ltimo trmino, erradicar.

Aproximadamente un tercio de la poblacin mundial, es decir, 1.700millones est actualmente infectada con el bacilo tuberculoso(1,44). Esto equivale a que alrededor de la mitad de los individuos de

ms de 15 aos de edad esta infectada en algunos pases endesarrollo. En esos pases, la situacin epidemiolgica tuberculosaha empeorado. En ellos, como en nuestro pas hay alta prevalenciatanto de la infeccin tuberculosa como de la enfermedad activa.En estos pases, se ha calculado que cada ao se presentan 4 a 5millones de casos tuberculosos infecciosos, que sumados a igualnmero de casos negativos a la baciloscopia, arrojan un total de10 millones de personas que anualmente desarrollan laenfermedad, y que por lo menos, 3 millones fallecen a causa deella(45, 46). El riesgo de desarrollar la enfermedad en algunas reasempobrecidas del mundo es del 2 al 5%; es decir, una 50 vecesmayor que en los pases desarrollados(47).

Como resultado tenemos hoy a la tuberculosis como la principalcausa infecciosa de mortalidad en el mundo. Ella mata ms adultoscada ao que cualquier otra enfermedad infecciosa, ms que elsida, la diarrea, malaria, y otras enfermedades tropicalescombinadas.

La Tuberculosis es la principal causa de muertes en mujeres enpases en va de desarrollo, con casi 1 milln de fallecimientos,mientras que la malaria produce 150 mil y 100 mil el sida. 300millones de personas se infectarn de tuberculosis en la prximadcada; cerca de 300 mil nios morirn de tuberculosis esteao, y para el ao 2000 aparecern 90 millones de casos nuevos,y de ellos, Asa y Africa tendrn el 81%, Latinoamrica el 17%y los pases industrializados solamente el 2 %. Las muertes portuberculosis corresponden al 25% de la mortalidad evitable enpases en desarrollo, y el 75% de los casos de tuberculosis en

esos pases ocurre en la poblacin econmicamente productiva,15 - 50 aos de edad(47).

En Amrica se calculan 400 mil casos nuevos cada ao y entre60 mil y 75 mil personas mueren de tuberculosis anualmente.Menos de dos tercios de los casos nuevos se notifican; la mayorparte de los que no se notifican reciben tratamientos inadecuadoso ningn tratamiento. Se calcula que 9 pases en Latinoamricapresentan tasas de incidencia de tuberculosis consideradas graves(85 por 100 mil habitantes o ms), y algunos de ellos tienentasas similares a los pases africanos y asiticos(48).

Como se sabe, para describir la situacin epidemiolgicatuberculosa en un pas, el riesgo anual de infeccin es el mejorindicador, sin embargo, es un hecho bien establecido, que entrepeor sea la situacin tuberculosa en un pas, peor sern lasestadsticas. El riesgo de infeccin por tuberculosis es laprobabilidad que tiene una persona de infectarse o reinfectarseen un ao, y se puede estimar obteniendo la prevalencia deinfectados mediante encuestas tuberculnicas a una muestrarepresentativa de un segmento concreto de la poblacin (preferiblea los nios de 6 a 7 aos) (Arnadottir Et. Al). Sin embargo, elclculo del riesgo de infeccin es difcil de obtener, sobre todo porlas limitaciones que tiene la realizacin de las encuestastuberculnicas (Arnadottir et al, H.L. Rieder), limitaciones quevan desde la muestra a seleccionar a la valoracin de los resultados(influencia de micobacterias ambientales y vacunacin BCG),pasando por aspectos intrnsecos de su realizacin (administracinde la tuberculina, lectura, etc.). Adems despus del anlisis demltiples riesgos de infeccin de diferentes partes del mundo conmuy distintas situaciones epidemiolgicas se puede concluir queno existe una relacin constante entre riesgos de infeccin y tasade nuevos casos de TB con baciloscopiapositiva, tal como se acepten el pasado (H.L. Rieder).

En Colombia es difcil medir ese riesgo de infeccin, debido a lasaltas coberturas de vacunacin con BCG, pero obtenido en formaindirecta, partiendo del nmero de bacilferos, se tendra un riesgoanual menor del 0.5%, lo que clasifica al pas como rea de baja

transmisin de la infeccin tuberculosa(49). Segn los datosactuales, la morbilidad durante los ltimos 10 aos en Colombiaviene presentando una lenta disminucin; pero se sabe que estadisminucin no es real, ya que ha disminuido la bsqueda de casosmediante la baciloscopia de esputo(49).

Durante el ao de 1996 se reportaron en el pas un total de 9.733casos nuevos de tuberculosis, que corresponden a una incidenciade 26.5 por 100 mil habitantes; y 785 de estos casos eranbacilferos, y el 10% correspondan a forma extrapulmonares(49).La mortalidad por tuberculosis en Colombia entre 1991 y 1995oscil entre 3.40 y 3.82 por 100 mil habitantes(49).

Datos actuales del Ministerio de Salud de Colombia(50), informanque en el ao de 1997, hubo 8.042 casos nuevos de todas lasformas de tuberculosis, lo que da una incidencia de 21.5 por100.000 habitantes. Entre ellos, 7192 fueron de localizacinpulmonar (89.43%) y 850 de localizacin extrapulmonar (10.56%).Hubo 6090 pacientes con baciloscopia positiva (75.72%), y deellos 1141 en mayores de 60 aos de edad (18.73%). De los8042 casos nuevos en 1997, los grupos etreos entre 30-34 aos,con 1536 pacientes y mayores de 60 aos con 1508, fueron losms numerosos(35). Sin embargo estas son probablemente cifrasmuy inferiores a la realidad de Colombia, que podra estar inclusopor encima del doble de lo reportado. Importantes problemas enla deteccin y declaracin de casos estaran motivando estasdiferencias.

Todas esas anteriores cifras, demuestran el grave problema de latuberculosis en nuestro pas y en todas partes del mundo, y queest relacionado con tres incapacidades para manejar la situacintuberculosa:

1. Incapacidad para identificar los enfermos.2. Incapacidad para incluirlos en un sistema de tratamiento

una vez identificados.3. Incapacidad para mantenerlos bajo tratamiento una vez

includos.

2. DIAGNSTICO

La historia clnica y la radiologa son la base para sospechar latuberculosis, pero nunca deben considerarse probatorios deldiagnstico, el cual se confirma mediante la comprobacinbacteriolgica de la existencia del M. tuberculosis en cualquiermaterial proveniente del sospechoso de tener la enfermedad. Lapresencia de granulomas con necrosis de caseificacin enmuestras de tejido se considera altamente sugestiva de laenfermedad.

Desde el punto de vista epidemiolgico, tan importante como laconfirmacin del diagnstico, es la bsqueda de los sospechososde tener la enfermedad. Es actividad prioritaria de cualquierPrograma Nacional de Tuberculosis la deteccin de casos(bsqueda masiva y precoz la cual tiene dos fases: la bsquedade sospechosos y el diagnstico propiamente dicho. Comosospechoso se entiende toda persona con alta probabilidad detener la enfermedad). Como caso, toda persona con tuberculosisconfirmada bacteriolgica y/o histopatolgicamente.

2.1 BACILOSCOPIA

Es el examen directo de cualquier material orgnico en busca demicobacterias que en el caso de la tuberculosis respiratoria es elesputo, espontneo o inducido, o las secrecionesbroncopulmonares obtenidas por broncoscopia (lavado bronquialo broncoalveolar). En los nios y adultos que no tosen, el jugogstrico es un examen, alternativo al esputo, de excelenterendimiento. La colocacin de una sonda nasogstrica la nocheanterior y la recoleccin del jugo gstrico en la maana antesde cualquier estmulo, en lo posible sin despertar al nio, no esprocedimiento complicado.

El examen se basa en la propiedad de cido-alcohol resistenciade las micobacterias; en la coloracin de Ziehl-Neelsen (ZN), lams empleada, las micobacterias conservan el color rojo dadopor la fucsina, despus de ser expuestas al alcohol-cido. Elproceso de la baciloscopia consta de cuatro pasos: recoleccin de

la muestra, extendido, coloracin y lectura. Desde el punto devista operativo la realizacin de estos pasos depende de lacomplejidad (recurso y capacitacin) de cada institucin. Ladescripcin completa de cada uno de los pasos de la baciloscopiay sus aspectos operativos se encuentran en el Manual de Normasy Procedimientos del Programa Nacional de Tuberculosis y en elManual de Normas Tcnicas en Micobacteriologa del InstitutoNacional de Salud

La sensibilidad de la baciloscopia del esputo no es alta y vara endiversos estudios entre 40 y 60% dependiendo de la concentra-cin del M. tuberculosis en la muestra, la tcnica empleada y lapresencia de comorbilidad (es menor en pacientes con SIDA). Enlos pases con condiciones sanitarias deficientes como el nuestroen los cuales la prevalencia de tuberculosis es alta y la consultasuele ser tarda, la baciloscopia tiene mayor rendimiento. De aque-llos tuberculosos que se diagnostican por baciloscopia positiva,80% resultan positivos en la primera muestra, 15% ms en lasegunda y poco menos del 5% slo resultan positivos hasta latercera muestra. En menos del 2% de las situaciones una cuarta,quinta o ms muestras aportar el diagnstico. Es la razn por lacual se estableci el trmino baciloscopia seriada que es la reali-zacin de tres baciloscopias consecutivas, en este caso del espu-to; una sola muestra deja escapar poco ms del 20% de los en-fermos que seran positivos a la baciloscopia. Las muestras debentomarse idealmente en tres das diferentes, pero si las circuns-tancias lo justifican pueden recogerse el mismo da en momentosdistintos. Una muestra puede permanecer a temperatura ambientehasta 8 das y tener la capacidad de permitir un diagnstico. Sinembargo, despus de 24 horas, es aconsejable conservarla ennevera. Se debe instruir al paciente para recoger muestra mediantela provocacin de tos, previa inspiracin. No debe recogerse saliva.

La especificidad de la baciloscopia es buena; las micobacterias notuberculosas y las nocardias pueden dar falsos positivos. En laactualidad, el costo bajo y la accesibilidad al examen hacen de labaciloscopia el estudio fundamental, obligatorio e insustituible paraun programa nacional de tuberculosis.Las muestras de orina, lquido cefalorraqudeo, lquidos pleural,

asctico y pericrdico son, en general, paucibacilares y debencentrifugarse, a pesar de lo cual la baciloscopia en ellas es debajo rendimiento diagnstico.

2.2 CULTIVO

La sensibilidad del cultivo del esputo para el diagnstico de latuberculosis respiratoria es superior al 80%. Tiene losinconvenientes de tener un costo mayor (una vez montada lainfraestructura, el costo puede ser menor que el de la baciloscopia),menor accesibilidad y especialmente, mayor tiempo requerido paraobtener el resultado. El cultivo toma en promedio entre 3 y 6semanas para ser informado.

El cultivo del esputo para M. tuberculosis est indicado en lassituaciones resumidas en la Tabla N 8.

- Confirmacin del diagnstico hecho por baciloscopia - En el sintomticorespiratorio con baciloscopia seriada del esputo negativa y persistenciade la sospecha de tuberculosis.

- Toda muestra con alta probabilidad de ser paucibacilar o de estarcontaminada con micobacterias saprfitas (caso en el cual la baciloscopiadar falsos positivos) o que haya sido obtenida mediante procedimientosinvasivos, debe ser cultivada. Ejemplos corrientes son: lquidos pleural,pericrdico, peritoneal y cefalorraqudeo, orina, sangre menstrual,lavados bronquiales o broncoalveolares y jugo gstrico.

- Cuando se tomen biopsias con sospecha de tuberculosis un fragmentode tejido debe ser enviado para cultivo.

Tabla N 8. Indicaciones del cultivo para micobacterias

Poder realizar cultivo a todos los sintomticos es una situacinideal dada su mayor sensibilidad. A medida que mejoran lascondiciones de deteccin de enfermos (bsqueda masiva y precoz)el rendimiento de la baciloscopia es menor y se hace ms necesarioimplementar el cultivo como mtodo de carcter ms rutinario.

2.3 BRONCOSCOPIA Y OTROS PROCEDIMIENTOSINVASIVOS EN EL DIAGNSTICO DE LA TUBERCULOSISRESPIRATORIA

Cuando la baciloscopia seriada de esputo es negativa, est indicadoel cultivo del esputo. Tradicionalmente, en virtud de dificultadesoperativas y falta de disponibilidad de otros mtodos, los programasnacionales recomendaban esperar el resultado del cultivo. Hoy enda, en ese paciente con baciloscopia seriada del esputo negativaest indicado realizar broncoscopia para obtencin de lavadosbronquial y broncoalveolar y, en casos especficos, biopsiabronquial o transbronquial para histologa y para cultivo. Cuandono hay diagnstico por los exmenes directos y no se ha podidocomprobar una enfermedad diferente a tuberculosis puedeconsiderarse la biopsia pulmonar abierta, sobre todo si existesospecha de enfermedad maligna. En caso de que el paciente nose est deteriorando pueden esperarse los resultados de loscultivos.

2.4 IDENTIFICACIN Y TIPIFICACIN

En muchas condiciones es deseable identificar la micobacteriaespecfica aislada. Esto es particularmente cierto en casos deinmunosupresin, especialmente ocasionada por VIH, por laposibilidad de micobacterias no tuberculosas. Clsicamente laidentificacin se ha hecho mediante pruebas bioqumicas las cualessiguen siendo tiles, pero requieren mayor tiempo para obtenerresultados. Los mtodos de amplificacin de DNA mediantepolimerizacin en cadena (PCR) y el empleo de sondas de DNAson tiles para la identificacin pero su uso cotidiano no es accesibleen pases como el nuestro. La combinacin del cultivo por el mtodoradiomtrico (BACTEC) y la aplicacin de sondas de DNA reducesignificativamente el tiempo de identificacin de las micobacterias.

2.5 PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A LAS DROGAS

Estn indicadas cuando se sospecha resistencia a los frmacos.Esto sucede cuando el paciente con tuberculosis proviene de ciertosgrupos de riesgo como indigentes, drogadictos einmunosuprimidos; cuando el enfermo ha estado en contacto con

un tuberculoso resistente conocido; cuando el paciente contuberculosis no va bien, clnica o bacteriolgicamente (persistenciade positividad) con la terapia; cuando se trata de una recada,especialmente si sta es temprana (Tabla 9).

Indigentes, inmigrantes, desplazados Drogadictos Inmunosuprimidos Contacto con un tuberculoso resistente conocido Terapia previa con abandono o irregularidad Recada, especialmente si sta es temprana Terapia que no va bien, clnica o bacteriolgicamente(persistencia de positividad)

Tabla 9. Grupos de riesgo para resistencia

2.6 ESTUDIOS HISTOPATOLGICOS

La comprobacin de granulomas con necrosis de caseificacin yZN positivo es diagnstica de tuberculosis. Cuando el ZN esnegativo o el cultivo de material de biopsia no se realiz o resultnegativo, la presencia de granulomas con necrosis de caseificacinse considerar sugestiva de la enfermedad. Deber descartarse,la existencia de otras enfermedades que produzcan este cuadrohistolgico, especialmente las micosis.

2.7 OTROS ESTUDIOS DIAGNSTICOS

La baja sensibilidad de la baciloscopia, el retardo del resultadodel cultivo y la necesidad de invasin para los estudioshistopatolgicos han justificado la investigacin de otros mtodosdiagnsticos en tuberculosis. Las pruebas serolgicas nodiferencian infeccin de enfermedad y tienen sensibilidad yespecificidad variables en diferentes estudios por lo que no hanllegado a sustituir a los mtodos tradicionales. En casosparticulares pueden orientar un diagnstico. La deteccin deantgenos especficos mediante anticuerpos monoclonales ysondas de DNA tienen buena sensibilidad y especificidad para la

identificacin de micobacterias en cultivo y en muestras de tejido(biopsias). No obstante, en otras muestras clnicas rutinarias nose ha confirmado el mismo rendimiento. Adems de que su altsimocosto aleja estos mtodos de su uso rutinario.

2.7.1 La reaccin de polimerizacin en cadena (PCR) hamostrado excelentes sensibilidad y especificidad, las cuales, noobstante, no ha sido fcil reproducir en condiciones de la prcticaclnica diaria. La estandarizacin cuidadosa de la tcnica y lavalidacin local son necesarias antes de depositar toda la confianzaen los resultados de la prueba. De hecho, varios investigadoreshan informado una variabilidad sorprendente de sensibilidad yespecificidad entre laboratorios. Puede ser un mtodo til en casosde difcil diagnstico. Su uso rutinario y masivo an no estjustificado.

2.7.2 La titulacin de adenosindeaminasa (ADA), una enzimapresente en los linfocitos, tiene buena sensibilidad y especificidadpara el diagnstico de la enfermedad de las membranas serosas.Niveles superiores al punto de corte (50 UI para el caso de lquidopleural) son altamente sugestivos de tuberculosis.

2.8 DIAGNSTICO DE LA TUBERCULOSIS INFANTIL

Los nios menores de 5 aos no tienen capacidad de expectorar.Se conoce tambin que, en general, las tuberculosis infantilestienen una menor poblacin bacilar. Estas dos situaciones conducena que la confirmacin bacteriolgica en nios, an en buenascondiciones de estudio, slo llegue al 60 a 70%. Un 30 a 40%,tendra dificultades diagnsticas. Adems, recordemos que un nioque est en contacto con un enfermo bacilfero tiene altaprobabilidad de infectarse, de progresar de infeccin a enfermedady, en este caso, de hacer formas clnicas graves. Son razones paraconsiderar que un nio contacto de un tuberculoso, con tuberculinapositiva, independientemente de si tiene BCG, debe considerarserecientemente infectado y con alto riesgo de desarrollarenfermedad.

En el nio el estudio bacteriolgico debe basarse en el lavadogstrico y el hisopado farngeo, si el resultado es negativo existe

la opcin de procedimientos invasivos como la broncoscopia. Anas, la negatividad bacteriolgica no descarta la tuberculosis.

Teniendo en cuenta esta menor probabilidad de diagnsticobacteriolgico en los nios, la mayora de los Programas Nacionalesde Tuberculosis propone la evaluacin de cuatro criterios, enpresencia de bacteriologa negativa, para diagnosticar laenfermedad: epidemiolgico, clnico, tuberculnico y radiolgico.El epidemiolgico consiste en el antecedente de contacto con unenfermo tuberculoso. El clnico, es la presencia de un cuadrosugestivo. El tuberculnico obviamente es el hallazgo de una pruebacon PPD-S mayor de 10 mm. El radiolgico, la existencia deanormalidades en la radiografa del trax, descartadas otras causasde tales anormalidades.

En ausencia de confirmacin bacteriolgica, y descartadas otraspatologas, tres de estos criterios son suficiente sustentacindiagnstica de tuberculosis en nios.

2.9 ESTUDIO DE CONTACTOS

Toda persona que ha tenido cercana estrecha con un enfermotuberculoso antes de iniciar tratamiento debe considerarse comocontacto. Dos situaciones justifican el estudio de contactos: enprimer lugar, el caso fuente o quien origin la tuberculosis al pa-ciente puede hallarse entre los contactos. Esto suele sucederespecialmente con los nios con tuberculosis que llamamos en-tonces como caso ndice. En segundo lugar, el enfermo puede haberinfectado personas susceptibles que a su vez pueden haberdesarrollado ya enfermedad.

Es obligacin hacer el estudio de los contactos cuando se hace undiagnstico de tuberculosis. El estudio consiste en una entrevista(consulta), prueba de tuberculina y examen radiolgico que puedeser una fotofluorografa (abreugrafa) en los adultos. Este ltimomtodo ya se ha abandonado prcticamente. Si en la entrevistase detecta un cuadro clnico sugestivo de tuberculosis se debeiniciar el estudio bacteriolgico. Obviamente si ste resulta positivoest indicada la terapia. Los adultos sintomticos con bacteriologa(baciloscopia y cultivo) negativa deben ser seguidos por un ao.

Se debe recordar que los nios (ver diagnstico de la tuberculosisinfantil) con bacteriologa negativa pero con tuberculina positivay radiografa anormal y/o sntomas respiratorios pueden reunircriterios para diagnstico y tratamiento. Aquello nios contactosrecientes de un bacilfero con PPD >10 mm, con radiologa normaly asintomticos justifican el uso de quimioprevencin.

3. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA YTUBERCULOSIS

3.1 EPIDEMIOLOGA DE LA COINFECCIN POR VIRUS DEINMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) Y MYCOBACTERIUMTUBERCULOSIS

Muy poco despus de la descripcin del sndrome deinmunodeficiencia humana se reconoci su frecuente asociacincon la infeccin por micobacterias, entre ellas el Mycobacteriumtuberculosis(1,3). El VIH origina disfuncin de las clulas msimportantes en la proteccin contra la tuberculosis, el linfocito T yel macrfago, lo cual explica el riesgo tan alto que tienen losinfectados por el virus de desarrollar tuberculosis(4,8). Los estudiosencaminados a establecer esta predisposicin indican que unapersona con sndrome de inmunodeciencia humana (SIDA) tiene170 veces ms posibilidades de desarrollar tuberculosis que unindividuo sin factores de riesgo; si se trata de un infectado porVIH que no ha desarrollado SIDA el riesgo es de 113 veces mayor.El riesgo es mayor entre los tuberculino-positivos comparado conlos tuberculino negativos no anrgicos y en los anrgicos(3,8).

Por otra parte hay evidencia de que el Mycobacterium tuberculosisacelera la progresin del sindrome de inmunodeficiencia humana,al parecer por aumento de la replicacin viral en linfocitos ymacrfagos(9).

A mediados de 1994 se estim que haba en el mundo cerca de5.6 millones de personas coinfectadas por VIH y Mycobacteriumtuberculosis, de los cuales 3.8 millones provenan de Africa sub-sahariana, 1.1 millones del sudeste asitico y 0.7 millones delresto del mundo(10). La prevalencia de VIH entre tuberculosos esmuy alta en los pases del Africa sub-sahariana, con cifras entre

20 y 73%(3,11). En Colombia no se conocen cifras nacionales acercade la coinfeccin. Observaciones preliminares sugieren que,globalmente, la prevalencia de VIH en nuevos tuberculosos es inferiora 5%.

La frecuencia de tuberculosis entre infectados por VIH aumenta amedida que la inmunodeficiencia es ms severa(12,13). Dependeigualmente de la prevalencia de tuberculosis en la zona y del estadode infeccin previa por M. tuberculosis (reactividad tuberculnica)(3).En Colombia se ha informado tuberculosis en los pacientes con VIHentre 9 y poco ms del 30% .

3.2 HALLAZGOS CLNICOS Y RADIOGRFICOS

Los rasgos clnicos y radiogrficos de la tuberculosis en personasinfectadas por VIH dependen fundamentalmente del estado deinmunosupresin(11,12,13). Cuando la infeccin por VIH est pocoavanzada (linfocitos CD4 > 250/ mm3), la tuberculosis se parece alas formas usuales; cuando la inmunosupresin es importante (CD4< 250/mm3), la tuberculosis se presenta con formas infrecuentes(Tabla 1)(11-14).

Tabla 1. Hallazgos clnicos y radiogrficos de la TBC y VIH

CD4>250/mm3 CD4< 250/ mm3

Prueba de tuberculina Comn positiva Comn negativaCompromiso Raro Frecuenteextrapulmonar

Compromiso de Raro Comnlbulos inferioresCavitacin Comn Poco comnCompromiso ganglionar Raro Comnhiliar o mediastinal

3.3 DIAGNSTICO

En pacientes con VIH, el diagnstico de la tuberculosis se siguefundamentando en la confirmacin bacteriolgica (baciloscopia ycultivo). La sensibilidad de la baciloscopia es algo menor y laespecificidad tambin, dada la mayor frecuencia de micobacteriasno tuberculosas(15,16,17). El cultivo es necesario dada la mayorprobabilidad de micobacterias no tuberculosas y demultirresistencia. Por lo tanto, debe acompaarse de tipificacinde la micobacteria y pruebas de sensibilidad a las drogas(18,19).Cuando la baciloscopia del esputo es negativa se debe recurrirrpidamente a mtodos invasivos como la broncoscopia con lavado,cepillado y biopsia transbronquial, la cual mejora el rendimientodiagnstico(20,21). Excepcionalmente se requiere la biopsia abierta.Dada la menor sensibilidad de la baciloscopia y la necesidad de undiagnstico rpido, la bsqueda de tuberculosis en enfermos conVIH/SIDA es una de las situaciones en las que las pruebasserolgicas, la PCR y las sondas de DNA pueden tener granimportancia(22,36).

3.4 TRATAMIENTO

Aunque la terapia farmacolgica de la tuberculosis con esquemasacortados (6 meses), en algunos estudios, ha sugerido ser tanefectiva en pacientes infectados por VIH como en aquellosinmunocompetentes(37,38), ms recientemente se ha confirmado quela prolongacin de la terapia a 12 meses disminuye an ms lastasas de recadas(39) (Nivel de Evidencia I, Recomendacin tipoA). En estos casos los esquemas deben incluir pirazinamida,isoniazida y rifampicina en la primera fase y rifampicina e isoniazidaen la segunda(37,38,39). Se ha comprobado una tasa alta dereacciones cutneas mayores a la tioacetazona en pacientesinfectados por VIH, por lo cual este medicamento debe serevitado(37-40).

No parece existir diferencia en el enfoque teraputico del pacientemultirresistente con VIH, por lo cual los lineamientos generalesde la terapia son similares a los anotados en la Seccincorrespondiente de manejo de la tuberculosis multirresistente.

3.5 QUIMIOPREVENCIN

La quimioprevencin ha demostrado ser eficaz en pacientesinfectados por VIH y con prueba de tuberculina positiva (PPD > 5mm) para prevenir el desarrollo de tuberculosis clnica(4,41,43) (Nivelde Evidencia I, Recomendacin grado A). Por el contrario, eninfectados por VIH con tuberculina negativa o con anergiacomprobada no ha sido posible confirmar que la quimioprevencinsea til por lo cual al presente no se recomienda en este grupo depacientes(43-45) (Nivel de Evidencia II, Recomendacin grado D).Esquemas de 6 meses de isoniazida parecen tan efectivos comoesquemas con isoniazida y rifampicina o de estas dos mspirazinamida(42). Al hacer un anlisis de riesgo de toxicidad y costo-beneficio, resulta recomendable el esquema con slo isoniazida(41-43)

(Nivel de evidencia 1, Recomendacin grado A). Los esquemascon dos o ms drogas deben reservarse cuando exista sospechade infeccin por micobacterias multirresistentes.

3.6 VACUNACIN

La vacunacin con BCG ha sido asociada con efectos secundariosen pacientes con SIDA o infectados VIH sintomticos (46). Por tanto,no se aconseja la vacunacin en este grupo de pacientes (Nivel deEvidencia III, Recomendacin grado D). Tampoco parecerecomendable en adultos infectados por VIH y asintomticos. Porel contrario, la Organizacin Mundial de la Salud recomienda lavacunacin con BCG a nios potencialmente infectados por VIH odemostradamente infectados pero asintomticos(47,48). Debeenfatizarse que esta recomendacin no est basada en estudiosque comprueben su utilidad en este grupo de pacientes (Nivel deEvidencia IV, Recomendacin grado C).

4. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL APARATORESPIRATORIO POR M. TUBERCULOSIS

Metas del tratamiento farmacolgico en tuberculosis:

1. Convertir a negativo el cultivo de esputo lo ms rpidoposible;2. Prevenir la aparicin de resistencia a los medicamentos;3. Asegurar cura completa sin recadas.

4.1 TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Previo a la decada de los sesentas, se obtenan excelentesresultados de curacin de infecciones sensibles a la isoniacida(H), en combinacin con acido para-aminosalicilico (P) o etambutol(E), durante 18 a 24 meses. En casos selectos por su extensin ycompromiso respiratorio, se adicionaba estreptomicina (S) en lasprimeras 6 a 12 semanas de tratamiento. Esquemas mas cortosse asociaban a tasas elevadas de recaidas. Con el advenimientode la Rifampicina (R), y la Pirazinamida (Z) fue posible contemplaresquemas de duracion mas corta, manteniendo tasas de curacinpor lo general superiores a 95%, y cercanas a 99% (Nivel deevidencia I y II). Por lo general, a medida que ha aumentado elnumero de medicamentos dentro de los esquemas, se ha podidodisminuir la duracin del tratamiento.

Objetivos del Tratamiento Farmaclogico en Tuberculosis:

1. Asegurar el tratamiento ms seguro, ms efectivo, en elmenor tiempo;

2. Usar mltiples medicamentos a los que el Mycobacteriumes sensible;

3. Nunca aadir slo un medicamento a un esquema que noesta curando;

4. Asegurar adherencia al tratamiento, en lo posible bajosupervisin directa.

4.1.1 Nmero de medicamentos

4.1.1.1 Esquemas de cuatro medicamentosLa Asociacin Americana del Torax (ATS) y el Centro para el Controlde Enfermedades (CDC) en Atlanta recomiendan esquemas decuatro medicamentos como terapia antituberculosa inicial,especialmente cuando se sospecha resistencia, (nivel de evidenciaI, Recomendacin grado A). Por lo general, como se describe masadelante, estos esquemas son acortados (seis meses) ysupervisados por observacin directa del tratamiento ( del ingls:directly observed therapy o DOTS). Los medicamentos msusados en combinacin son H, R, Z, y E o S, para los cuales (existenivel de evidencia I y II)(1 -4).

Estos esquemas se pueden usar con los medicamentos porseparado o combinados en su presentacin (5), con igualesresultados en eficacia, aceptabilidad, adherencia, y reaccionesadversas (Nivel de evidencia I, Recomendacin grado A). Enausencia de resistencia, Z, E o S se administran unicamente duranteuno a dos meses, en la etapa denominada bactericida(Recomendacin grado A, nivel de evidencia I)( 6-8).

4.1.1.2 Esquemas de tres medicamentosEn infecciones susceptibles a los farmacos, cuando se usa H y Ren el esquema y cuando la probabilidad pre-tratamiento deresistencia es baja, es posible administrar esquemas con tresmedicamentos con resultados similares que aquellos de cuatro (9),manteniendo la duracin del tratamiento en seis meses. (Nivel deevidencia II, Recomendacin grado B). En estos casos, serecomienda empezar con esquemas de administracion diaria enlos primeros dos meses y no intermitentes(10,11), ante la mayorprobabilidad de recaida por cepas resistentes (Nivel de evidenciaII, Recomendacin grado B). Los medicamentos mas usados enconjunto son H, R y Z en la etapa bactericida y slo H y R en laetapa de continuacin.

4.1.1.3 Esquemas de dos medicamentosEs posible utilizar slo dos medicamentos para el tratamiento dela TBC. En situaciones o regiones de baja prevalencia de resistenciaa los medicamentos antituberculosos, se pueden utilizar esquemasunicamente de H y R, pero aumentando el tiempo de tratamiento

a 8 9 meses (Nivel de evidencia III.2, Recomendacin grado C)( 12),para obtener tasas de curacin entre 95-97%. Estudios de cohortesbien diseados con seguimiento a nueve aos sugieren adems queen situaciones o regiones de baja prevalencia de resistencia a losmedicamentos antituberculosos, y donde la carga bacilfera no eselevada (evidenciado por BK en esputo uniformemente negativo,pero con cultivo positivo), es posible obtener tasas de curacinmayores de 95% con esquema de H-R por seis meses(13) (Nivel deevidencia III.2, Recomendacin grado C).

4.1.1.4 Esquemas de un medicamentoSe ha comprobado mayor eficacia del tratamiento curativo con msde un medicamento. Adems, la resistencia del M. Tuberculoso pormutacin aparece a una tasa de cada 10 -5 a 10 -8 organismoscuando se usa un slo medicamento, y las lesiones cavitariaspulmonares pueden albergar entre 107 y 109 organismos. Algunosmedicamentos anti-tuberculosos son mas efectivos en prevenirresistencia al darse en combinacin: H y R, que E S ( 14,15 ) . Porestas razones, no se recomienda el tratamiento de la enfermedadtuberculosa con un slo frmaco. (Nivel de evidencia IV,Recomendacin grado D).

4.1.2 Frecuencia de Administracion de los Medicamentos

4.1.2.1 Esquema estndarCuando se usan agentes via oral, usualmente son administradostodos los dias en una sola dosis, por lo general en ayunas en lasmaanas. Los esquemas de tratamiento diario son eficaces y segurosdados a seis meses con tres o cuatro medicamentos, siempre queincluyan H y R (16) y nueve meses o 18 meses a base de H, R, E, otioacetazona sin incluir estreptomicina por la incidencia de eventosadversos y baja tolerancia(17) . A pesar de la eficacia y seguridadreconocida de los esquemas de administracin diaria durante todo eltiempo del tratamiento, (Nivel de evidencia I, recomendacin gradoA), los esquemas intermitentes pueden ser igual de eficaces y seguros,mejorando la tolerancia al tratamiento.

4.1.2.2 Esquemas intermitentesEn esquemas de seis meses de duracin con tres o cuatromedicamentos, siempre que stos incluyan H y R, y despus de

uno a dos meses de tratamiento diario, se pueden considerar losesquemas de administracion de dos a tres veces por semana, porlo general con H y R. Dado que se dan menos dosis de tratamientoen esta fase, ste debe ser estrictamente supervisado paraasegurar adherencia con el manejo; sin embargo, este esquemapuede ser de mayor utilidad precisamente cuando adherencia almanejo puede ser un problema(12,18). No parece haber diferenciasen negativizacin del esputo o en las tasas de curacin, y latoxicidad del tratamiento parece ser similar(11,19,20) (Nivel deevidencia I) que sugiere que los esquemas intermitentes puedenser dados desde un principio, con cuatro medicamentos y porduracin de seis meses(5,10). Al administrar menos dosis demedicamentos caros como la R, el costo global del tratamientodisminuye.

Recomendacin Grado A Nivel de evidencia I: sustenta larecomendacin de administrar esquemas intermitentes de 2 3veces por semana, cuando se incluye H y R en la fase inicial (4-8semanas) y en la fase secundaria, en protocolos de seis o msmeses de duracin.

4.1.3 Duracin del tratamiento

4.1.3.1 Tratamientos de tres o cuatro mesesEn ocasiones se han obtenido buenos resultados con esquemasde cuatro meses(21,22). Estos tratamientos de menos de seis mesesse pueden considerar cuando el compromiso de la enfermedad noes extenso. Una medida indirecta de este compromiso puederealizarce con esputo y cultivo; se dira que no es extenso elcompromiso cuando tanto el frotis como el cultivo son negativos (2). Sin embargo, la mayoria de los estudios han documentado

fallas del tratamiento en ms del 10% con esquemas de menosde seis meses, aunque se utilicen tres y cuatro medicamentos, yya sea con esquemas estandares o intermitentes(23-26).

Recomendacin grado E: para el tratamiento de TBC conbaciloscopia positiva en paises como Colombia y en ausencia depatrones conocidos de prevalencia de resistencia a losmedicamentos antituberculosos, no se recomiendan periodos detratamiento menores de seis meses (nivel de evidencia I).

4.1.3.2 Tratamientos de seis mesesBasado en evidencia de 25 experimentos clnicos controlados (nivelde evidencia I y II) con mas de 5000 pacientes tratados, losesquemas de seis meses han reemplazado a los esquemastradicionales ms prolongados, y se deben considerar los esquemasde tratamiento de eleccin para la tuberculosis (Recomendacin gradoA). Las tasas de recaida con estos esquemas a 12 y 60 meses hansido alrededor de 0-3%.

Esquema de Seis Meses de Eleccin Para Casos Nuevos(38,63)

esaF nicaruD otnemacideM )*(sisoD

,laicinIesaFoaunitnoc

adiciretcaB

6,sanameS8anameS/said

adicainosIanicipmafiRadimanizariP

oanicimotpertsElotubmatE

OVaid/gm003OVaid/gm006OVaid/gm0051MIaid/gm0001OVaid/gm0021

esaFedoetnetimretnInicaziliretsE

,sanameS81secev3-2anameS/

adicainosIanicipmafiR

OVaid/gm008OVaid/gm006

(*) Dosis Usuales para personas de 50-60 kgrs y menores de 50 aos.

El exito de esquemas de menos de 9 meses radica en la adicin de Ra la H y a la Z, ms otros medicamentos. Los medicamentos masusados en combinacin son H, R y Z. E S no son sustitutosaceptables de la Z por que se disminuye la efectividad del esquema(E S se pueden agregar al esquema anterior de H, R y Z antesospecha de resistencia).

El uso ptimo de los esquemas acortados de seis meses requieren asu vez el reconocer cuando pueden no estar indicados:

- Sospecha o evidencia de resistencia a la H o a la R: aqui se incluyea los pacientes de regiones o entidades que cursen con prevalenciaelevada de resistencia, o aquellos contactos de pacientes contuberculosis resistente comprobada.

- Cuando no se usa R: en estos casos se debe considerar el uso

de esquemas tradicionales ms prolongados en el tiempo.- Cuando no se usa H: Se recomienda el uso de R y E por un

mnimo de 12 meses(2).- Cuando no se usa H ni R: Se puede requerir tres o cuatro drogas

diferentes a los cuales el micro-organismo es sensible, por 18meses.

- En presencia de falla hepatica significativa: Se recomienda enestos casos E ms H R por un mnimo de 12 meses.

- Cuando los cultivos persisten positivos despus de tres meses detratamiento: Esta es una indicacin de falla en el tratamiento, yse debe evaluar la adherencia al tratamiento y la aparicin deresistencia.

4.1.3.2.1 Terapia Acortada Supervisada - DirectamenteObservada (DOTS)

1. Se recomienda administrar tratamientos acortados deseis meses de duracin, de manera supervisadadirectamente observada.2. Esta estrategia puede resultar econmicamente msptima y ayudar en la prevencin del desarrollo detuberculosis multiresistente.

Es frecuente que muchos de los pacientes con tuberculosis presentende manera concomitante alcoholismo, abuso de sustanciaspsicoactivas, y ausencia de nucleo familiar de soporte; este perfil depaciente puede no asumir la responsabilidad del tratamiento sin estarsupervisado, constituyendose en un problema de salud publica parala sociedad(36). Desafortunadamente, existe evidencia convincenteque confirma que la no adherencia al tratamiento es comn, aun enpacientes sin los factores arriba mencionados, y estar distribuidapor igual en todos los subgrupos poblacionales, sin que expertospuedan predecir de manera vlida y confiable quienes cooperaran yquienes no(37).

El fracaso de programas no supervisados para curar algunas personascon desventajas sociales, junto con la evidencia acumulada quemuestra que es posible que gran parte de los

esquemas de seis meses pueden ser administrados de maneraintermitente, ha dado lugar a considerar esquemas bajo vigilanciao supervisin directa del tratamiento(38). Aunque no existe evidenciaderivada de experimentos clinicos controlados que sustente laafirmacin que esta estrategia es ms eficaz que el tratamientoordinario(39), existe evidencia proveniente de cohortes nocontroladas de ciudades grandes(40-42) y de paises en vias dedesarrollo(43) que sustentan su efectividad en promovercumplimiento con el tratamiento farmacolgico antituberculoso.Es posible ademas que la terapia directamente observada ysupervisada como poltica universal sea mas costo-efectiva cuandose compara con la estrategia selectiva(44).

En conclusin, existe evidencia de nivel III.2, que sustenta larecomendacin grado B de administrar tratamientos acortados deseis meses de duracin, de manera supervisada directamenteobservada, para promover cooperacin y adherencia. Estaestrategia puede resultar econmicamente ms ptima y ayudaren la prevencin del desarrollo de tuberculosis multiresistente.

4.1.3.3 Tratamientos de ocho y nueve mesesLa experiencia con este rgimen ha probado que es efectiva parael tratamiento de la TBC pulmonar ( 12,27,47 ). Esquemas incluyen Hy R diario por 8 semanas, junto con E S si se sospechainicialmente resistencia. El resto del esquema incluye H y R porseis a siete meses ms, ya sea diario o dos veces a la semana.

Recomendacin grado A: Aunque los esquemas de seis mesesson de eleccin, existe nivel de evidencia tipo I que sustenta eltratamiento de ocho y nueve meses con tres medicamentos deprimera linea, por seguro y eficaz. En pacientes con silico-tuberculosis, un esquema de ocho o nueve meses esrecomendable.

4.1.3.4 Tratamientos de 12, 18 o ms mesesEstos tratamientos tradicionales consisten por general de H y E,H y S, o H, E y S. La duracin de estos tratamientos es por logeneral de 18 meses. Cada uno de estos esquemas puede seradministrado diario o dos veces a la semana (45, 46, 48).

Recomendacin grado A: Aunque los esquemas de seis meses sonde eleccin, existe nivel de evidencia tipo I que sustenta eltratamiento de 12 o ms meses con dos y tres medicamentos,por seguro y eficaz.

4.1.4 Agentes especificosMedicamentos considerados de Primera Linea: Isoniacida,Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol, Estreptomicina.Medicamentos considerados de Segunda Linea: Quinolonas,Cicloserina, Kanamicina, Etionamida, Tiacetazona, Amikacina.

4.1.4.1 Isoniacida (H)Es un agente bactericida eficaz durante el crecimiento activo de lamicobacteria. inhibe la sntesis del cido miclico, sustancia esencialde la pared micobacteriana. El M. tuberculoso absorbe la isoniacida,y esta es activada por la catalasa-peroxidasa micobacteriana. En lamayora de los casos en los que se observa resistencia a la isoniacida,se debe a la ausencia de actividad de la catalasa-peroxidasa, debidoa mutaciones en el genoma micobacteriano.La administracin puedeser oral o parenteral.

Eventos adversos: elevacin asintomtica de transaminasas ybilirrubinas, hepatitis (la probabilidad de presentar alteracioneshepticas es mayor entre ms edad tenga el paciente, si se trata deun paciente acetilador rpido,o si se consume alcohol durante eltratamiento), neuropata perifrica (ms comn en diabticos,desnutridos, urmicos, y alcohlicos; para prevenirla se puede dar100-200mg/da de piridoxina y suspender temporalmente laisoniacida). Tambin se puede presentar aumento de la concentracinplasmtica de algunos anticonvulsivantes que se administrenconcomitantemente, reacciones de hipersensibilidad, artralgias,agranulocitosis, trombocitopenia y vasculitis.

4.1.4.2 Rifampicina (R)Es un agente bactericida durante las fases de crecimiento rpido ylento de la micobacteria. Se une a la RNA polimerasa, bloqueando lasntesis de RNAm. La resistencia a la rifampicina se debe en un altoporcentaje a la mutacin en la regin del gen que codifica para lasubunidad ( de la RNA polimerasa). Su administracin slo puedeser oral o intravenosa.

Eventos adversos: tinte anaranjado de todos los lquidos corporales,naseas, vmito, Hemorragia de Vas Digestivas Altas (HVDA),hepatitis (si se administra concomitantemente con isoniacida o setiene hepatitis B la probabilidad de presentar hepatitis es mayor),ictericia colestsica, trombocitopenia y Coagulacin IntravascularDiseminada (CID). Induce el citocromo P450, lo cual aumenta elmetabolismo de muchos medicamentos (anticonceptivos orales,hipoglicemiantes, anticonvulsivantes, anticoagulantes orales, etc)

4.1.4.3 Etambutol (E)Bacteriosttico. Inhibe la sntesis de arabinogalactn ylipoarabinomannan, componentes estructurales esenciales de lapared micobacteriana. Se cree que los mecanismos de resistenciaal etambutol se deben a un aumento en la expresin de ciertosgenes que codifican enzimas requeridas en la sntesis del arabinnde la pared celular. Se administra por va oral.

Eventos adversos: el efecto secundario ms importante es laneuritis ptica retrobulbar, la cual es ms probable entre mayorsea la dosis y ms prolongado sea el tratamiento. No se recomiendasu uso en nios menores de 5 aos, por no ser fcil la evaluacinde la agudeza visual en este grupo de edad.

4.1.4.4 Estreptomicina (S)Aminoglucsido. Bactericida eficaz en el medio alcalino extracelular.Acta en la subunidad ribosomal 30S, inhibiendo la traduccin delRNAm y por lo tanto la sntesis protica micobacteriana. Laresistencia de la micobacteria a la estreptomicina se debe en lamayora de los casos a mutaciones en genes que codifican paraproteinas de la subunidad 30S ribosomal. Al parecer en el restode los casos en que se observa resistencia, sta se debe amecanismos que alteran la permeabilidad de la pared celular a laestreptomicina. Su aplicacin es por va intramuscularexclusivamente.

Eventos adversos: toxicidad del VIII par (vestibular y auditiva),nefrotoxicidad.

4.1.4.5 Pirazinamida (Z)Bactericida. Acta en ambiente cido, por lo tanto es ms eficazintracelularmente (en el macrfago). La pirazinamidasamicobacteriana hidroliza la pirazinamida y se produce la sustanciaactiva: cido pirazinico. Se cree que este cido interfiere en lasntesis de nucletidos micobacterianos. Al parecer la resistenciaa la pirazinamida se debe a mutaciones en el gen micobacterianoque codifica para la pirazinamidasa. Se administra por va oral.Eventos adversos: hepatotoxicidad, aumento de lasconcentraciones de cido rico.

4.1.4.6 Acido para-aminosaliclico (P)Bacteriosttico. Su mecanismo de accin es poco conocido. Sehan propuesto 2 posibles mecanismos: interferencia en la sntesisdel cido flico e inhibicin en la captacin de hierro. Suadministracin es por va oral.

Eventos adversos: naseas, vmito, diarrea, clicos, reaccionesde hipersensibilidad, sobrecarga de volumen por el alto contenidode sodio, leucopenia, trombocitopenia.

4.1.4.7 CicloserinaBacteriosttico. Inhibe la formacin de la pared celular. Inhibe laalaninoracemasa micobacteriana, bloqueando de esta manera lasntesis de peptidoglicanos. Mutaciones en genes que codificanpara enzimas implicadas en estas reacciones celulares, son lasresponsables de la resistencia a la cicloserina. Se administra porva oral.

Eventos adversos: toxicidad en el sistema nervioso central; cefalea,irritabilidad, trastornos conductuales, convulsiones, psicosis,acentuacin de trastornos psiquitricos previos, neuropataperifrica (la probabilidad es mayor si se administra con isoniacida).La etionamida y el alcohol aumentan la toxicidad del sistemanervioso central, especialmente la tendencia convulsiva.

4.1.4.8 EtionamidaBactericida. Similar estructuralmente a la isoniacida. Al igual quela isoniacida inhibe la sntesis del cido miclico, sin embargo norequiere de la catalasa-peroxidasa para su activacin y por esto

cepas resistentes a isoniacida pueden ser sensibles a la etionamida.Solo se encuentra en presentacin oral. Eventos adversos: anorexia,naseas, elevacin de enzimas hepticas, hipotensin ortosttica,astenia, somnolencia, depresin mental, y con mucho menorfrecuencia se presenta hepatitis clnica y neuropata perifrica.

4.1.4.9 Capreomicina, kanamicina, amikacinaBactericidas. Al igual que la estreptomicina son aminoglucsidos yactan inhibiendo la sntesis de protenas. Se cree que la resistenciadel M. tuberculoso est relacionada con la modificacin de estructurasribosomales y se puede observar resistencia cruzada entreaminoglucsidos. Solo estn disponibles para inyeccin intramuscular.

Eventos adversos: ototoxicidad y nefrotoxicidad.

4.1.4.10 Ciprofloxacina, ofloxacinaLeve actividad bactericida. Son fluoroquinolonas y actan inhibiendola DNA girasa que realiza el superenrollamiento del DNA (etapaesencial en la replicacin cromosmica de la clula). Uno de losmecanismos de resistencia son las mutaciones en el gen gyrA, elcual codifica para la subunidad de la girasa. Se cree que otrosmecanismos de resistencia involucran cambios en la captacin delmedicamento o en la excresin activa de quinolonas de lamicobacteria. Su administracin es oral y parenteral.

Eventos adversos: naseas, vmito, reacciones de hipersensibilidadcutnea, cefalea.

4.1.4.11 TioacetazonaBacteriosttico leve. Existe riesgo de resistencia cruzada contioamidas; sin embargo cepas resistentes a la tioacetazonageneralmente son sensibles a la etionamida, pero cepas resistentes ala etionamida generalmente son resistentes a la tioacetazona.

Eventos adversos: reacciones de hipersensibilidad cutnea (desderash hasta sndrome de Steven Johnson), sntomas gastrointestinales.En pacientes HIV (+) el riesgo de presentar eventos adversos esmucho mayor.

4.1.5 Tratamiento en problemas especficos

4.1.5.1 Resistencia a los medicamentos

1.La emergencia de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a los agentes antimicobacterianos es un problema mundial.2.La TMR es mas frecuente en forma adquirida (fallas del tratamiento) que en la forma primaria (casos nuevos).3.Es importante considerar retratamiento inmediato de aquellos pacientes con falla del tratamiento.

La emergencia de cepas de Mycobacterium tuberculosis que sonresistentes a los agentes antimicobacterianos es un problemamundial encontrado en 35 de 35 paises evaluados en un estudioreciente de la OMS (en el que no particip Colombia);aproximadamente 10% de todos los pacientes sin tratamiento previotenian resistencia a por lo menos un medicamento (57). De todos losmedicamentos, la resistencia es ms frecuente con isoniacida(7.3%%), y estreptomicina (6.5%), y menor con rifampicina (1.8%)y etambutol (1.0%) (57).

La resistencia a medicamentos mltiples vara por regin del mundo,con tasas particularmente elevadas encontradas recientemente enla antigua Unin Sovietica, Asia, la Republica Dominicana, yArgentina (57). La TMR es mas frecuente en forma adquirida (fallasdel tratamiento, recaidas, o retratamientos) que en la forma primaria(casos nuevos o incidentes de tuberculosis no expuestospreviamente a los medicamentos), con las siguientesfrecuencias(49,57): hasta 10.8% (mediana de 0.5%) para H-R en laforma primaria, y hasta 48% (mediana de 12.2%) en la adquirida.

Por lo general, la tuberculosis multiresistente (TMR), esconsecuencia del uso inapropiado de los medicamentos de primeralinea, y los bacilos son resistentes por lo menos a las dosprincipales drogas bactericidas, H y R. La gran mayora de casosde TMR se da en la forma adquirida. Es por esto importanteconsiderar retratamiento inmediato de aquellos pacientes enrecaida, con el esquema sugerido por la Organizacin Mundial de

esaF)1( nicaruD otnemacideM

I seseM2S-ZE-R-H

II seM1Z-E-R-H

III seseM5 E-R-H

I seseM3E-R-H

adimanoitE-S-A

II seseM9-R-H

adimanoitE-E

la Salud(50), el cual reduce el riesgo de falla del tratamiento porresistencia adquirida en la amplia mayora de los casos:

Como regla general, todo paciente en quien se demuestre persistenciade excrecin del bacilo despues de 5 meses de quimioterapia, deberecibir retratamiento completamente supervisado por 8 meses con 5medicamentos (50), con un regimen de tres medicamentos durantetodos los ocho meses (H, R, E), junto con Z los primeros 3 meses yestreptomicina los primeros 2 meses (2 SHRZE / 1 HRZE / 5 HRE).(Nivel de evidencia IV, Recomendacin grado C).

Si el esquema de retratamiento enunciado arriba se lleva a caboapropiadamente, y el paciente persiste bacilfero positivo despusde 5 meses, por lo general habr TMR (caso crnico) en mas de50% de los casos. Es entonces mandatorio que todos estos pacientestengan anlisis de susceptibilidad del bacilo a los medicamentos deprimera y segunda lnea si no lo han tenido antes, y acceso a losmedicamentos que se necesite entonces para su manejo racional.Pacientes con TMR deben ser tratados por personal medico expertoen el manejo de estos casos y por el neumlogo, dado que constituyenun problema de salud pblica. Estos pacientes van a necesitar manejocon medicamentos de segunda linea, por lo general menos efectivosy mas toxicos que los de primera lnea, y por perodos de tiempo de18 a 24 meses (nivel de evidencia IV, Recomendacin grado C).

Esquemas de Retratamiento (50,63) de la OMS (1) yel Ministerio de Salud de Colombia (2)

El manejo de estos casos se sale del objetivo de esta gua, y serecomienda consultar publicaciones de la OMS, del Ministerio deSalud, y de la Sociedad Respiratoria Europea; en la mayora delos casos las siguientes reglas generales aplican(50,61,63):

1. El paciente debe tratar de tolerar efectos adversos deltratamiento: el manejo es lo nico que lo separa de una muertesegura;

2. El paciente debe aceptar el tratamiento diario y de maneratotalmente supervisada durante todo el tiempo que se necesite(por lo menos hasta negativizar el esputo);

3. El paciente debe recibir explicaciones claras y concisas durantetodo el tratamiento, al igual que soporte psicolgico si serequiere;

4. Siempre se debe tratar de no mantener medicamentos dereserva; se debe prescribir por lo menos tres, ojal 4 5medicamentos con alta probabilidad de sensibilidad (es decir,no haber sido usado en los esquemas previos, o como resultadodel anlisis de sensibilidad a los ya usados);

5. Si no hay forma de tener anlisis de sensibilidad, prescribir porlo menos tres medicamentos a los que el paciente no ha estadoexpuesto (Kanamicina + Etionamida + Ofloxacina es unesquema recomendado por la OMS); quizs la cuarta droga(ya usada) que puede ser de utilidad emprica en esta situacin,es la Z, por ser la resistencia no slo infrecuente en la TMR,sino tambin difcil de probar;

6. Cuando se negativice el esputo, se puede retirar una (en casosexcepcionales dos) droga, quizs la mas dbil y que estcausando efectos adversos;

7. El tratamiento debe ser continuado por 18 meses despus denegativo el esputo para prevenir recadas;

8. Es mandatorio monitorizar el esputo mensualmente desde elsegundo mes hasta el sexto, y de ahi en adelante cada tresmeses.

4.1.5.2 Insuficiencia hepticaSe recomienda no modificar la seleccin o la dosis de losmedicamentos antituberculosos de eleccin en presencia dealcoholismo o enfermedad heptica leve o moderada. Debeanotarse que la presencia de insuficiencia heptica pre-existente

confunde el diagnstico de compromiso heptico por H, R Z; enestos casos se recomienda monitoreo frecuente de las pruebas defuncin heptica. En pacientes con insuficiencia hepatica severa,se recomienda iniciar el manejo con H y E(38), hasta que mejore lafuncin hepatica, y entonces agregar al manejo R (Nivel deevidencia IV, Recomendacin grado C).

4.1.5.3 Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal de cualquier nivel de severidadse recomienda no utilizar S por la evidencia acumulada de toxicidadrenal (Nivel de evidencia III.3, Recomendacin grado D). Conrespecto a la R y la H, stas deben ser administradas despus dedilisis en pacientes renales terminales, sin modificacin de ladosis; se recomienda disminuir las dosis de E entre 8-10 mg/Kg,y usar la Z en rango de 15-20 mg/Kg, la dosis menor ordinariarecomendada (38). En estos pacientes es mandatoria la profilaxiscon piridoxna (Nivel de evidencia IV, Recomendacin grado C).

4.1.5.4 EmbarazoComo recomendacin general, la tuberculosis diagnosticadadurante el embarazo debe ser tratada (2,38,53). Debe evitarse laadministracin de S, por su efecto sobre el VIII par fetal, asi comola Z, por la escasa experiencia con ella durante el embarazo (Nivelde evidencia III.3, Recomendacin grado D). Los medicamentosms seguros en embarazo son la H y el E (esquema 18 meses deduracin), y puede considerarse la R en casos de enfermedadavanzada, o cuando es conveniente administrar un esquema denueve meses (Nivel de evidencia IV, Recomendacines grado C).

La documentacin de embarazo en una paciente en tratamientoantituberculoso no es una indicacin mdica para terminar elembarazo; ninguna de las drogas de primera lnea ha probado serteratognica para el humano (53). Las pacientes pueden lactar asus hijos (Nivel de evidencia III.3, Recomendacines grado C).

4.1.5.5 NiezLa Academia Americana de Pediatra, recomienda para eltratamiento de la TB en edad peditrica un esquema triconjugadopor seis meses de duracin con H, R y Z(51). El esquema msfrecuente es de H, R y Z diarios por ocho semanas,

seguido de tratamiento diario o de dos veces a la semana con Hy R por 16 semanas. Si no se usa Z, se recomienda alargar eltratamiento por lo menos a nueve meses(38,53).

En los experimentos clnicos controlados con estas tres drogas,con leve variacin en los esquemas, la tasa de curacin completafue mayor del 95%, y de 99% a dos aos, con mas de 1000 niostratados(52,54) (Nivel de evidencia I, Recomendacin grado A). Porla dificultad en evaluar de manera vlida y confiable la agudezavisual en nios, no se recomienda el uso del E (53) (Nivel de evidenciaIV, Recomendacin grado D). Unicamente se justifica agregar E S al esquema previo ante sospecha de resistencia a la H, y hastaobtener resultado del anlisis de sensibilidad (55).

Al igual que en los adultos, la misma recomendacin con respectoa terapia supervisada acortada (DOTS) aplica a la edadpeditrica(38) (nivel de evidencia III.2, Recomendacin grado B).El manejo de la TMR en el nio est por fuera del objetivo de estaguia; se recomienda manejo conjunto entre el Pediatra y el expertolocal en Tuberculosis. Existe una excelente revisin reciente deeste tema(56).

4.1.5.6 Efectos adversos

4.1.5.6.1 HepatitisAunque son frecuentes las elevaciones transitorias de lastransaminasas hepticas despus del comienzo del tratamiento,este hallazgo no requiere tratamiento alguno a no ser queaparezcan sntomas que puedan ser asociados a hepatitis o aictericia clnica(53) (la cual puede aparecer en 3-4% de lospacientes(61)), o las transaminasas se eleven 4-5 veces el valornormal(38, 61). En estos casos, se recomienda descontinuar todoslos medicamentos que viene recibiendo la persona, o por lo menosla H, R y Z (2,61). Si el paciente no esta comprometido por latuberculosis, o el paciente tiene baciloscopias negativas, se puedeesperar a que se normalice la funcin heptica; en caso contrario,debe dejarse tratamiento con S y E.

Una vez normalizadas las pruebas de funcin heptica, serecomienda iniciar el tratamiento secuencialmente y con 6 dias de

diferencia, bajo control de la funcin heptica, primero H, luegoR, y finalmente la Z. Las dosis de comienzo deben ser o 1/5 dela dosis recomendada. Si existe nueva alteracin heptica, la drogaresponsable debe ser retirada y un regmen adecuado instaurado.En estos casos se recomienda el concurso del neumlogo.

4.1.5.6.2 Otros eventos adversosVer numerales 4.1.4 y 4.1.6.2.4

4.1.6 Otros aspectos

4.1.6.1 HospitalizacinLa mayora de los pacientes con tuberculosis pulmonar no requierenhospitalizacin, y pueden ser tratados y supervisados de maneraambulatoria. Si el paciente, por su estado clnico se decidehospitalizar, y tiene baciloscopia positiva, se debe aislar por lomenos dos semanas(53): es altamente probable que el paciente yano sea infeccioso despus de dos semanas en esquemas queempiezan con H-R.

4.1.6.2 SeguimientoComo se mencion anteriormente, es altamente probable que laterapia directamente observada y supervisada sea la estrategiade eleccin para la gran mayora de los pacientes, o por lo menosaquellos con alta probabilidad de abandonar el tratamiento. Esrecomendable que durante las visitas a recibir el tratamiento, existatambin la infraestructura para permitir el control y exmen mdico(mensualmente o ms frecuente si se amerita por la aparicin decomplicaciones de la enfermedad o del tratamiento(2)) y recoleccinde esputo cuando necesario.

4.1.6.2.1 Monitora farmacocinticaLa monitora farmacocintica es el proceso de ajustar las dosis delos medicamentos con base en la informacin de concentracionessanguneas(28). Esta estrategia permite al paciente cuantificar lasrelaciones entre medicamentos, evaluar mejor la respuestateraputica, y evitar toxicidad por niveles elevados.

Es conocido que las dosis estndard recomendadas de H, R, y Zfuncionan bien en pacientes con TBC no resistente. Tales pacientesabsorven por lo general de manera normal estos medicamentos,

y por lo general no requieren monitora, siempre y cuandorespondan al tratamiento de forma esperada. Pacientes conenfermedad gastrointestinal, y pacientes con SIDA, pueden tenerdificultad en absorber los medicamentos, siendo buenos candidatospara monitora farmacocintica(29).

Otro grupo de pacientes que pueden beneficiarse de esta estrategiason aquellos con TBC multi-resistente, en los que se les puedeadecuar la dosis para alcanzar concentraciones efectivas(30) . Sloexiste evidencia de reportes y series de casos recientes(31-33) quesugieren que la medicin de concentraciones sricas es importantepara eficacia clnica.

Recomendacin Grado C: Existe evidencia nivel III.3, que sugiereser de utilidad prctica el realizar monitora farmacocintica delos medicamentos para la TBC, nicamente cuando: 1.No e