Tuberkulose – en global epidemi · valg af metode (se afsnit 1.4.2 nedenfor samt afsnit 2). Specialet begrænser sig til kun at omfatte pulmonal TB. Med mindre andet er anført,

Sisse Drotner, studienr. 59233 SPECIALE I MEDICINALBIOLOGI OG SUNDHEDSFREMME, ROSKILDE UNIVERSITET, JUNI 2019 VEJLEDER: LONE SIMONSEN, INSTITUT FOR NATURVIDENSKAB OG MILJØ, ROSKILDE UNIVERSITET CENSOR: HENRIK HASMAN, STATENS SERUM INSTITUT ANTAL ANSLAG: 98.501

Tuberkulose – en global epidemi CASEBASERET KVALITATIV UNDERSØGELSE

AF EPIDEMIENS KARAKTERISTIKA

Billede 1. World Health Organization, 2018b.

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI ABSTRACT

SISSE DROTNER, STUDIENR. 59233 1

Abstract Background: The tuberculosis disease has been known for ages, but still we fail in the struggle to

eradicate it or even keep it under control. For the past 50 years only two new anti-TB drugs have

been approved, and the MDR-TB epidemic continue to challenge the endeavor to finally end this

number one infectious killer. The aim of this study is to identify the factors behind the development

of the TB and MDR-TB epidemics, and to outline the means to bring the disease under control.

Methods: A qualitative case study was conducted to investigate the characteristics of the TB

epidemic in four different settings. Based on the development in TB and MDR-TB Peru, South Africa,

Russia, and Myanmar were chosen for analysis of their trends in TB epidemic over time.

Findings: The study shows that the TB and MDR-TB epidemics in the four case countries are very

diverse. Deeply rooted in political commitment and civil society engagement, Peru was one of the

first countries to succeed in bringing down the TB numbers. However, the country is still fighting

MDR-TB. In South Africa the TB and MDR-TB epidemics are driven by the endemic HIV/AIDS. In 2017,

Russia accounted for the world’s largest MDR-TB numbers among new TB cases. The TB epidemic is

predominately widespread among Russian men, because the male population is affected by

behavioral risk factors such as alcohol and smoking. At last, the TB epidemic’s expression in

Myanmar is characterised by a large private health sector and thus struggles with the adverse effect

of a high out-of-pocket payment and catastrophic expenditures on health as consequence.

Conclusions: The four settings examined in the study have very divergent expressions. Therefore, to

end the global TB epidemic we need bold and far-reaching initiatives to address the social and

economic challenges in relation to TB. To control the global epidemic going forward, national and

international players in the field must work together to look beyond medical treatment to identify

broad solutions and customised, national TB control programmes.

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI INDHOLDSFORTEGNELSE


Indholdsfortegnelse Abstract ............................................................................................................................................................. 1

Indholdsfortegnelse ........................................................................................................................................... 2

Forkortelser ....................................................................................................................................................... 4

1 Introduktion ............................................................................................................................................... 5

1.1 Indledning .......................................................................................................................................... 5

1.2 Formål ................................................................................................................................................ 5

1.3 Problemfelt ........................................................................................................................................ 6

1.4 Afgrænsning....................................................................................................................................... 7

1.4.1 Fagligt ........................................................................................................................................ 7

1.4.2 Metodisk .................................................................................................................................... 8

2 Metode og studiedesign ............................................................................................................................ 8

2.1 Litteratur review ................................................................................................................................ 8

2.2 Casestudier ........................................................................................................................................ 9

2.3 Data fra IHME GBD Compare databasen ........................................................................................... 9

3 Teoretisk baggrund .................................................................................................................................. 10

3.1 Ætiologi ............................................................................................................................................ 11

3.2 Patogenese ...................................................................................................................................... 11

3.2.1 Primær tuberkulose ................................................................................................................. 13

3.2.2 Sekundær tuberkulose ............................................................................................................ 14

3.3 Resistensudvikling ........................................................................................................................... 14

3.4 Primær og sekundær MDR-TB ......................................................................................................... 16

3.5 Diagnosticering af TB og RR-TB ....................................................................................................... 16

3.5.1 GeneXpert MTB/RIF test .......................................................................................................... 16

3.5.2 TB-LAMP test ........................................................................................................................... 18

3.6 Anti-TB lægemidler og behandling .................................................................................................. 19

3.6.1 Første-linje lægemidler til DS-TB ............................................................................................. 19

3.6.2 Anden-linje lægemidler reserveret til DR-TB ........................................................................... 21

3.6.3 WHO’s anbefalede TB kontrolstrategi DOTS ........................................................................... 22

3.7 TB risikofaktorer .............................................................................................................................. 23

3.8 Socioøkonomiske determinanter af TB ........................................................................................... 25

3.9 Opsamling på teori .......................................................................................................................... 26

4 Analyse .................................................................................................................................................... 26

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI INDHOLDSFORTEGNELSE


4.1 Landecases ....................................................................................................................................... 27

4.1.1 Peru: en succeshistorie ............................................................................................................ 27

4.1.2 Sydafrika: TB epidemi drevet af HIV ........................................................................................ 29

4.1.3 Rusland: stor andel af MDR-TB ................................................................................................ 32

4.1.4 Myanmar: public-private mix og høj out-of-pocket ................................................................. 38

5 Opsamling og diskussion ......................................................................................................................... 42

5.1 Opsamling på landecases ................................................................................................................ 42

5.2 Kontrol af risikofaktorer og socioøkonomiske tiltag ....................................................................... 42

5.3 Kritik af DOTS og manglende politisk vilje ....................................................................................... 44

5.4 Udbredelse af diagnosticering og behandlingsmuligheder ............................................................. 46

5.5 Specialets begrænsninger og forbehold .......................................................................................... 49

6 Konklusion ............................................................................................................................................... 50

7 Perspektivering ........................................................................................................................................ 52

Litteraturliste ................................................................................................................................................... 54

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI FORKORTELSER


Forkortelser

AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome

AMR Antimikrobiel resistens

ART Antiretroviral terapi

BCG Bacillus Calmette-Guérin

DALYs Disability-adjusted life years

DM Diabetes mellitus

DOTS Directly observed treatment, short course

DR-TB Drug-resistant tuberculosis

DST Drug susceptibility testing

DS-TB Drug susceptible tuberculosis

FDA Food and Drug Administration, USA

GBD Global Burden of Disease

HIV Human Immunodeficiency Virus

MDR-TB Multi drug-resistant tuberculosis

M:F Male:female

Mtb Mycobacterium tuberculosis

NCD Non-communicable diseases

NTP Nationalt tuberkulose kontrolprogram

OOP Out-of-pocket

PPM Public-private mix

RR-TB Rifampicin resistant tuberculosis

TB Tuberkulose

TB/DM TB og diabetes koinfektion

TB/HIV TB og HIV koinfektion

TDR-TB Totally drug-resistant tuberculosis

UHC Universal Health Coverage

WHO World Health Organization

WRD WHO-recommended rapid diagnostic

XDR-TB Extensively drug-resistant

tuberculosis

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI INTRODUKTION


1 Introduktion

1.1 Indledning

Antibiotikaresistens er af mange udnævnt til at blive en af vor tids største dødsårsager. I dag kan ca.

700.000 dødsfald årligt verden over tilskrives antibiotikaresistente infektioner. Det tal frygtes at

stige til 10 mio. dødsfald om året frem mod år 2050 (Unitaid, 2018). Brugen af antibiotika både inden

for human- og veterinærmedicin har i mange år været et veldebatteret emne. Hver gang, der er et

nyt tilfælde af antibiotikaresistent sygdom, blusser debatten om resistente bakterier endnu engang

op i medierne og faglige kredse. Det sætter fokus på øget behov for handling, og for at finde nye

veje til bekæmpelse af antibiotikaresistente mikroorganismer.

Tuberkulose (TB) forårsages af bakterien Mycobacterium tuberculosis (Mtb), som blev identificeret

af den tyske mikrobiolog Robert Kock i år 1882 (Dobson, 2007). I år 2016 var der 10,4 mio.

estimerede nye tilfælde af TB verden over, hvoraf 600.000 tilfælde var resistente over for mindst ét

anti-TB lægemiddel (World Health Organization, 2018a). I kampen mod TB og antibiotikaresistens

er fokus i høj grad på udvikling af nye lægemidler samt effektive vacciner. Forskning og udviklingen

af sådanne midler er en vigtig del af den samlede strategi til bekæmpelse af TB og resistens. Men

mange lande kæmper i stigende grad mod resistent TB (DR-TB), og faktum er, at der i løbet af de

seneste 50 år kun er kommet to nye effektive lægemiddel til behandling af DR-TB på markedet

(Lessem, Cox and Furin, 2017). Der er derfor behov for handling nu, og fokus må rettes mod andre

områder end kun det biomedicinske felt.

1.2 Formål

Specialet har til formål at undersøge den forskellighed, der kommer til udtryk i TB epidemier verden

over. Afhængigt af variable faktorer præsenterer sygdomsepidemien sig forskelligt både inden for

et lands grænser og lande imellem. Specialet har til formål at udvide allerede eksisterende viden på

området, men også stille spørgsmål ved de seneste årtiers tilgang til TB og MDR-TB. Specialet vil

identificere mulige mangler i denne tilgang og i det omfang, det er muligt, komme med bud på,

hvordan disse mangelfuldheder kan adresseres.

Som litteratur review har undersøgelsen til formål at evaluere eksisterende viden på området og

positionere sig i det eksisterende felt. Ud fra udvalgte cases skabes en sammenhæng mellem



eksisterende viden og specialets problemfelt. Specialet passer ind i emnefeltet ved at have en global

sundhedsvinkel og en patient-centreret tilgang til behandlingsmulighederne. Herved sigter specialet

mod at italesætte problemstillinger i den globale TB epidemi ud over de medicinske forhold.

Specialet søger at udfordre de seneste årtiers form for sygdomskontrol, som i høj grad beror på

evidensbaseret medicin og behandling, og i meget lille grad på forebyggelse og generelle livsvilkår i

samfundet.

1.3 Problemfelt

TB kaldes også the silent killer i flere forskellige henseender (Frontline, 2014). TB er en social

sygdom, som oftest rammer de dårligst stillede i samfundet. Sygdommen spredes hurtigt i

tætbefolkede fattige områder med dårlig adgang til lægehjælp og behandlingsmuligheder (World

Health Organization, 2005). I årtier er sygdommen blevet negligeret til trods for, at det til stadighed

er den infektionssygdom, der slår flest mennesker ihjel på verdensplan om året (Farmer, 2017;

World Health Organization, 2018b). TB anses af mange i den vestlige verden for at være en

infektionssygdom kun hørende fortiden til. Ikke mange ved, at der årligt dør ca. 1,6 mio. mennesker

i verden som følge af TB, og mindst 558.000 er smittet med MDR-TB (World Health Organization,

2018b). Ligeledes har TB i løbet af de sidste 200 år slået flere mennesker ihjel end kopper, malaria,

pest, influenza, kolera og AIDS tilsammen (Eradicating Tuberculosis | Andreas Kupz | TEDxJCUCairns

- YouTube, 2017).

Figur 1. Udvalgte TB initiativer fra år 1993 og til i dag. Kilde: World Health Organization, 2006, 2018a; Harries et al., 2018; UNOPS, 2019.



Figur 1 viser en lang række initiativer, som gennem tiden er blevet iværksat på verdensplan for at

bekæmpe TB. Trods mange ambitiøse programmer, handleplaner og strategier er TB stadig i top 10

over dødsårsager på verdensplan i dag (World Health Organization, 2018b). En trist og skræmmende

rekord for de mange millioner af mennesker, som hvert år rammes af sygdommen med katastrofale

konsekvenser til følge. Men TB kan behandles, og det er en helbredelig sygdom. Uforståeligt er det

derfor, hvordan årtiers kamp og utallige programmer, partnerskaber, deklarationer mv. ikke har

formået at komme sygdommen til livs.

WHO’s nuværende End TB strategi har en målsætning om, at incidensraten for TB skal falde med

80% fra år 2015-2030. Det kræver, at incidensen for nye TB tilfælde falder 4% årligt (World Health

Organization, 2014b). Trods nedadgående TB sygdom verden over, går udviklingen ikke hurtigt nok

med den nuværende reduktion på verdensplan i TB incidens på kun 2% årligt (World Health

Organization, 2018b). Tilbage står spørgsmålet om, hvorfor verdens lande trods mange velvillige

initiativer bliver ved med at fejle i kampen mod en ellers helbredelig sygdom. Hvad skal der til for at

udfylde de vedblivende mangler i vores mange forsøg på at komme sygdommen til livs; så verden

langt om længe kan bringe TB epidemien til ophør. I et forsøg på at besvare disse spørgsmål og give

et bud på, hvordan TB problematikken kan kontrolleres, ønsker specialet at besvare følgende

problemformulering:

Hvilke faktorer har ført til udviklingen i verdens TB og senere MDR-TB epidemi fra 1990’erne og

frem til i dag; og hvordan kan den globale epidemi kontrolleres fremadrettet?

1.4 Afgrænsning

1.4.1 Fagligt

Specialet er udarbejdet på hovedfaget Medicinalbiologi, men inddrager ligeledes problemstillinger

fra Sundhedsfremme og Sundhedsstrategier, idet der ses på globale sundhedsproblematikker i

relation til TB. Specialet er afgrænset til en fem måneders periode, hvilket har haft betydning for

valg af metode (se afsnit 1.4.2 nedenfor samt afsnit 2).

Specialet begrænser sig til kun at omfatte pulmonal TB. Med mindre andet er anført, vil der i alle

tilfælde refereres til pulmonal TB, når blot der nævnes TB eller MDR-TB. Specialet omfatter således

ikke ekstra-pulmonal TB eller miliary/pædiatrisk TB. XDR-TB eller TDR-TB bearbejdes heller ikke,

men visse problematikker ligner dem for MDR-TB. Zoonotisk TB forårsaget af M. bovis berøres

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI METODE OG STUDIEDESIGN


ligeledes ikke, ej heller sygdom forårsaget af andre mykobakterier end Mtb. For disse emner

henvises til perspektiveringen.

1.4.2 Metodisk

Studieordningen for Medicinalbiologi og Sundhedsfremme muliggør ikke eksperimentelt arbejde

eller indsamling af empiri i forbindelse med udarbejdelse af specialet. Specialet begrænser sig derfor

til udelukkende at være på baggrund af valgte kilder, litteratur, teori og metoder. På grund af den

relativt korte specialeperiode er metaanalyse fravalgt som metode. I stedet tager specialet form af

et litteratur review på baggrund af litteratursøgning i kombination med udvalgte casestudier.

2 Metode og studiedesign

2.1 Litteratur review

Udgangspunktet for specialet er en dybdegående undersøgelse af problemfeltet ud fra den

relevante litteratur. Til grund for reviewet ligger faglig litteratur publiceret i peer-reviewed journals

og bøger. Indsamling af litteratur er foregået igennem det meste af specialeperioden. En del af den

anvendte litteratur er publicerede gray literature rapporter udgivet af WHO og organisationer som

Stop TB Partnership, hvorfor de anses for at være valide. Hovedvægten er lagt på en søgning af

relevante videnskabelige artikler på databasen PubMed og TB organisationer på internettet, samt

relevant faglitteratur i lærebøger beregnet til universitetsniveau. Endvidere er der fundet litteratur

via de forskellige kilders referencelister samt bidrag fra vejleder.

Grundet specialets begrænsede tidsperiode og omfang, er der ikke tale om en metaanalyse.

Litteratursøgningen var ikke systematisk ved søgeord og inklusions-/eksklusionskriterier; men

gennemført ved først at finde relevante artikler fra de store tidsskrifter, og derefter opsøge

underliggende litteratur og citerede artikler. Samtidig er hjemmesider fra hovedaktører i feltet (Stop

TB Partnership, The Union, The Global Fund, WHO) blevet undersøgt grundigt for artikler og

holdninger. Søgeprocessen sluttede, da ingen nye artikler fremkom, som ikke allerede var

identificeret.

Litteratur review som metode er qua sin ikke-systematiske søgning af litteratur eller formelle

kvalitetssikring åben for bias, hvilket giver risiko for at væsentlig litteratur på området kan være

overset eller udeladt (Grant and Booth, 2009). Til gengæld passer litteratur review til

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI METODE OG STUDIEDESIGN


undersøgelsens globale sundhedsperspektiv med samfundsfaglige problemstillinger frem for

naturvidenskabens randomiserede kontrolforsøg og systematiske reviews (Grant and Booth, 2009).

2.2 Casestudier

Litteratursøgningen er kombineret med kvalitativ og kvantitativ analyse af udvalgte caselande.

Landene er valgt på baggrund af fund i den forudgående peer-review proces til litteratur reviewet,

og ved at se på tids-trends i IHME GBD databasen (se afsnit 2.2 nedenfor). Studiet af udvalgte case-

settings har til formål at skildre forskellige typer af TB epidemier og tilstedeværelse af risikofaktorer,

for dermed at give et realistisk indblik i, hvilke faktorer der beskriver TB epidemien i de forskellige

lande. Landene er overordnet valgt ud fra, at de alle har haft et interessant udviklingsmønster i TB

og MDR-TB over de seneste årtier. Et kriterie for valg af lande har desuden været, at landet figurerer

på mindst én af WHO’s tre high-burden lister: høj TB byrde, høj MDR-TB byrde, høj TB/HIV byrde.

De valgte caselande har det tilfælles, at de alle er på WHO’s high-burden liste for MDR-TB.

Derudover er landene valgt på baggrund af forskellige individuelle kriterier, som har haft betydning

for udviklingsmønsteret i TB over de seneste årtier (jf. Bilag 1). Kriterier brugt er voldsom op- eller

nedgang i TB incidens i årene 1990-2017, som ses i tidsserier i IHME GBD databasen. Der er skelnet

mellem DS-TB, MDR-TB og TB/HIV koinfektion, samt set på både incidens- og mortalitetsrate.

Dernæst er der set på forskelle mellem køn og aldersgrupper for at undersøge trends heri. Ligeledes

er der set på udvikling i risikofaktorer som HIV/AIDS, diabetes, alkohol- og stofmisbrug. De udvalgte

cases er ikke repræsentative for den generelle udvikling i TB (herunder MDR-TB og TB/HIV), men

skildrer forskellige scenarier i forskellige settings. For at øge validiteten af data er der kun valgt

lande, som har et nationalt TB kontrolprogram.

2.3 Data fra IHME GBD Compare databasen

Global Burden of Disease (GBD) Compare er i specialet brugt som kilde til globale sundhedsdata om

TB, MDR-TB, HIV/AIDS, risikodeterminanter mv. Databasen indeholder tidsserie data om bl.a.

incidens, prævalens, mortalitetsrate, life expectancy og DALYs for en lang række sygdomme fra 195

forskellige lande i årene 1990-2017. GBD Compare er et interaktivt redskab, som kan bruges til at

konstruere forskellige datavisualiseringer alt efter, hvilke parametre og filtre man ønsker at

udforske og sammenligne. Databasen er skabt af IHME, Institute for Health Metrics and Evaluation

ved Washingtons Universitet med det formål at give beslutningstagere og andre et værktøj til at

forstå forskellige udfordringer i sundhed og sygdomsudvikling over tid (IHME, 2018).

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI TEORETISK BAGGRUND


IHME databasen er sammenfattet fra adskillige kilder og indeholder grundige metadata om hver

inputkilde. Data kommer fra en lang række demografiske sundhedsundersøgelser foretaget af

organisationer som fx HealthData.gov, Verdensbanken og WHO’s TB programmer. Ligeledes

kommer data fra andre internationale sundhedsprogrammer som The Demographic and Health

Surveys (DHS) Program, og fra globale partnerskaber som The Global Fund to Fight AIDS,

Tuberculosis and Malaria (IHME, 2018). Visse lande har åbne datasider, som er frit tilgængelige,

mens andre lande er meget svære at fremskaffe data fra. I de tilfælde, hvor der ikke er direkte

adgang til data, er data interpolerede af IHME og derfor baseret på bedst mulige skøn. Data er i de

tilfælde beregnet af IHME ud fra sammenlignelige kendte data for lande med fx samme

sundhedssystem, samme religion og sammenlignelige politiske og kulturelle forhold (IHME, 2018).

Tabel 1 viser, hvilke diagnoser der er udvalgt i IHME GBD Compare databasen til analysen. IHME’s

diagnoser følger International Classification of Disease, ICD-11. (-) indikerer, at der ikke er valgt

diagnoser på et lavere niveau. Fx er der ikke skelnet mellem diabetes type 1 og type 2 men set på

diabetes samlet.

Niveau I A. Communicable, maternal, neonatal, and nutritional diseases

B. Non-communicable diseases

Niveau II A.1 HIV/AIDS and sexually transmitted infections

A.2 Respiratory infections and tuberculosis

B.7 Substance use disorders

B.8 Diabetes and kidney diseases

Niveau III A.1.1. HIV/AIDS A.2.1 Tuberculosis B.7.1 Alcohol use disorder B.7.2 Drug use disorder

B.8.1 Diabetes mellitus

Niveau IV

(-)

A.2.1.2 Drug-susceptible tuberculosis A.2.1.3 Multidrug-resistant tuberculosis

(-) (-)

Tabel 1. Oversigt over diagnoser valgt i IHME GBD Compare databasen.

3 Teoretisk baggrund Teoriafsnittet danner grundlag for den efterfølgende analyse og diskussion. Teorien skal give en

faglig baggrund for TB og AMR, som kan bygges videre på i analysen. Indledningsvist beskrives M.

tuberculosis’ ætiologi og patogenese, da disse er vigtige for forståelsen af TB som infektion og

sygdom. Dernæst differentieres der mellem primær og sekundær TB, og MDR-TB defineres.

Efterfølgende inddrages diagnose og behandling af TB, da visse af de sidenhen diskuterede



problemstillinger omhandler dette felt. Den faglige baggrund omhandlende anti-TB lægemidler er

væsentlig, da denne del netop repræsenterer de medicinske våben, vi har mod TB. Slutteligt

præsenteres teori om risikofaktorer og socioøkonomiske determinanter for TB sygdom, fordi disse

i høj grad kan relateres til undersøgelsens globale og patient-centrerede sundhedsperspektiv.

3.1 Ætiologi

TB forårsages af den gram-positive mykobakterie

Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Dog adskiller

mykobakterier sig fra andre G+ bakterier ved, at

60% af bakteriens vægt består af lipider. Disse

lipider er superficielle lipider samt mykolsyre,

der gør mykobakterier meget syrefaste (Høiby

and Skinhøj, 2010). På Figur 2 ses opbygningen af

en mykobakteries cellevæg. Det er den mest

komplekse cellevægsopbygning, man kender hos

bakterier (Høiby and Skinhøj, 2010).

Cellevæggens inderste lag består af

peptidoglykaner (PG), som skaber cellens form.

Desuden er peptidoglykanlaget kovalent bundet

til mykolyl-arabinogalaktan komplekset (MA+AG) i cellevæggens yderste lag. Kæderne af lipo-

arabino-mannam (LAM) strækker sig igennem hele cellevæggens tykkelse. Mykolsyrelaget (MA)

består af mykolsyrer, der er pakket på en sådan måde, at fedtsyrekæderne danner en hydrofob en-

laget permeabel barriere (Høiby and Skinhøj, 2010). Den særlige opbygning af Mtb’s cellevæg gør,

at visse TB bakterier er modstandsdygtige over for makrofagers fagocyterende aktiviteter.

Bakteriens syrefasthed gør desuden, at den er modstandsdygtig over for kemikalier som fx

desinficerende midler. Den komplekse cellevæg menes ligeledes at være årsag til Mtb’s langsomme

vækst, da optag af næringsstoffer fra omgivelserne er begrænset af cellevæggen (Høiby and Skinhøj,

2010).

3.2 Patogenese

Figur 3 viser patogenesen for hhv. primær og sekundær TB. Smitte med Mtb sker fra person til

person ved indånding af små dråber, droplet nuclei, fra spyt eller snot indeholdende bakterien.

Figur 2. Skematisk tegning af mykobakteriers cellevæg. P: proteiner, CM: cytoplasmamembran, FIM: fosfatidyl-inositol-mannosider, PG: peptidoglykan, AG: arabinogalaktan, LAM: lipo-arabino-mannan, MA: mykolsyre, FGL: fenolglycolipid-kapsel. Kilde: Høiby and Skinhøj, 2010.



Bakterien kommer ned i de nedre luftveje, hvor den koloniserer i alveolerne i lungerne (Madigan et

al., 2015). Som respons på bakterieinfektionen vil det innate immunforsvar aktivere alveolære

makrofager. De fagocyterer bakterierne, så der dannes aggregater af makrofager med

mykobakterier indeni, såkaldte tuberkler. Makrofagerne er ikke i stand til at dræbe

mykobakterierne, som i stedet gror videre inde i tuberklerne (Porth, 2015). De aktiverede

makrofager initierer et cellemedieret immunrespons, hvor makrofagerne nedbryder

tuberkelbakterierne og præsenterer deres antigener på overfladen, så CD4+ T-hjælperceller

tilkaldes. T-lymfocytterne stimulerer makrofagerne til at øge koncentrationen af lytisk enzym,

hvorved makrofagerne til sidst er i stand til at dræbe bakterierne (Porth, 2015). Opkoncentreringen

af lytiske enzymer får makrofagerne med Mtb indeni til at lysere, hvorved der også sker skade på

lungevævet. Denne vævsskade, som følge af en cellemedieret hypersensitivitetsreaktion, er det, der

forårsager den egentlige skade på lungevævet ved tuberkulose frem for mykobakterierne selv

(Porth, 2015). Destruktion af lungevævet kan have fatale følger (Madigan et al., 2015), idet der kan

komme vand i lungerne, hvorved man ”drukner” og dør af kvælning.

Figur 3. Patogenese af primær og sekundær tuberkulose. Kilde: Figur modificeret fra Porth 2015, figur 22-7.



3.2.1 Primær tuberkulose

Når en person inficeres med Mtb, er vedkommendes immunstatus afgørende for bakteriens skæbne

i organismen, og dermed hvilken sygdomsstatus der opnås. Hos immunkompetente individer vil

infektionen som oftest persistere latent i lungevævet uden at skabe akut sygdom. Omvendt vil der

typisk ses akut lungetuberkulose hos immunsupprimerede individer inficeret med Mtb (Madigan et

al., 2015).

Patogenesen for primær tuberkulose hos

immunkompetente personer er som følger.

Det cellemedierede hypersensitivitets-

respons resulterer i dannelsen af Ghon focus,

som er den primære lungelæsion. Ghon focus

er en afgrænset grå-hvid granulomatøs

læsion bestående af tuberkelbakterier,

makrofager samt andre immunceller (Porth,

2015). Med tiden undergår den

granulomatøse læsion nekrose, hvormed der

fremkommer en hvidlig, kaseøs nekrose i

stedet. Samtidig kan bakterier transporteres

med lymfen til de tracheobronkiale

lymfeknuderne, hvor de også danner kaseøse

granulomer (Porth, 2015). Figur 4 viser et

Ghon kompleks, som er tilstedeværelsen af en

primær lungelæsion med Ghon focus (gul pil)

og granulomer i de tracheobronkiale

lymfeknuder (grønne pile). Med tiden vil

Ghon komplekset ophele, og der dannes

fibrøst arvæv og kalcificering.

Tuberkuloseinfektionen er nu blevet latent (jf.

Figur 3), og Mtb holdes i en form for hviletilstand af kroppens immunforsvar (Porth, 2015).

Figur 4. Ghon kompleks. Gul pil viser den primære lungelæsion, Ghon fokus. Grønne pile viser kaseøse granulomer i tracheobronkiale lymfeknuder. Kilde: Chiang Mai University, 2000.



I ca. 5% af sygdomstilfældene er den smittedes immunrespons ikke tilstrækkeligt. Sygdommen vil

derfor ikke forblive latent men udvikle sig til progressiv primær TB, jf. Figur 3 (Porth, 2015).

Progressiv TB forårsager ødelæggelse af lungevævet samt spredning af bakterier til ikke-afficerede

dele af lungerne. Personer, der udvikler progressiv primær TB, vil typisk være børn med et umodent

og ikke færdigudviklet immunsystem samt immunsupprimerede, fx ældre og HIV-inficerede (Porth,

2015).

3.2.2 Sekundær tuberkulose

Hvor primær tuberkulose optræder hos individer, der ikke tidligere har været eksponeret for Mtb,

forekommer sekundær tuberkulose hos personer, der tidligere har været inficeret med bakterien,

se Figur 3. Sekundær tuberkulose kan opstå som følge af reinfektion med Mtb eller reaktivering af

latent infektion (Porth, 2015). Reaktivering af tuberkelbakterier kan ske, hvis individets

immunforsvar svækkes og dermed ikke længere er i stand til at holde TB infektionen i skak. Den

latente TB infektion vil så udvikle sig til klinisk TB sygdom.

3.3 Resistensudvikling

AMR opstår ved horisontal genoverførsel fra en mikroorganisme til en anden. Transmissionen af

resistensgener kan ske via resistens (R) plasmider. Disse R-plasmider indeholder gener, som koder

for forskellige resistensmekanismer. Det kan fx være enzymer, som modificerer det pågældende

antibiotikum, så det bliver inaktivt over for mikroorganismen (Madigan et al., 2015). Store R-

plasmider kan overføre multiple resistensfaktorer, som koder for resistens mod flere forskellige

antibiotikatyper (Høiby and Skinhøj, 2010). Resistens kan også opstå ved mutation i

mikroorganismens DNA; så vil resistensgenerne sidde på mikroorganismens kromosom. Sådanne

kromosomale mutationer sker med forskellig frekvens for forskellige bakterier. Mutationer, der

inducerer RR i Mtb, sker med en høj frekvens på 10-5-10-7. Det betyder, at resistens mod rifampicin

optræder hos 1 ud af 105-107 generation af Mtb. Til sammenligning er den normale hyppighed for

kromosomale mutationer i bakterier 10-7-10-12 (Høiby and Skinhøj, 2010).

Figur 5 viser udveksling af genetisk materiale mellem mikroorganismer ved horisontal

genoverførsel. Denne udveksling af DNA kan ske på følgende måder: transformation, konjugation

eller transduktion. Ved transformation optages én eller få fritliggende DNA-fragmenter fra en celle

af en modtagercelle, hvormed det inkorporerede nye DNA medfører en genetisk ændring hos



modtagercellen (se Figur 5, (a)). Transformation er dog ikke særlig hyppigt forekommende blandt

bakterier (Madigan et al., 2015).

Figur 5. Horisontal genoverførsel. (a) transformation, (b) konjugation og (c) transduktion. Kilde: Vernikos and Medini, 2014.

Ved konjugation (Figur 5, (b)) overføres genetisk materiale fra en bakteriecelle til en anden ved

selvreplicerende plasmider eller konjugative transposoner, som ikke er selvreplicerende (Høiby and

Skinhøj, 2010). Plasmidoverført resistens er det mest udbredte, og denne form for

resistensoverførsel kræver direkte celle-celle kontakt. Overførslen af genetisk materiale sker via en

pilus, der forbinder de to celler (Høiby and Skinhøj, 2010).

Transduktion (Figur 5, (c)) er bakteriofag overført resistens (Høiby and Skinhøj, 2010), hvor en

bakteriel virus overfører DNA fra en celle til en anden. Som ved de andre former for horisontal

genoverførsel sker udvekslingen kun i én retning fra donorcellen til recipientcellen.

Ekstensiv brug af antibiotika skaber et selektionstryk til fordel for resistente mikroorganismer, da

de kan overleve behandling med antimikrobielle lægemidler. Desuden kan overforbrug af

antibiotika øge hastigheden af, hvor hurtigt resistens spredes (Madigan et al., 2015). Ukorrekt brug

af antibiotika kan ligeledes fremme udviklingen og spredningen af resistens. Det kan være ved for



kort behandlingstid, for lav dosis, brug af bredspektret frem for smalspektret type antibiotika, eller

forkert valg af antibiotika på baggrund af manglende sensitivitetstestning (Madigan et al., 2015).

3.4 Primær og sekundær MDR-TB

Definitionen på MDR-TB er TB forårsaget af Mtb stammer, som er resistent over for både rifampicin

og isoniazid (World Health Organization, 2018b). MDR-TB kræver derfor behandling med anden-

linje lægemidler. Hvis Mtb kun er resistent over for rifampicin (RR-TB), kræves ligeledes behandling

med anden-linje lægemidler (World Health Organization, 2018b).

MDR-TB kategoriseres som primær eller sekundær. Primær MDR-TB opstår som følge af direkte

smitte fra person til person med en resistent stamme af Mtb. Sekundær MDR-TB kaldes også

erhvervet MDR-TB, da sygdom opstår som følge af fejlslagen behandling (World Health

Organization, 2010b). Fejlslagen eller ukorrekt behandling kan være for lav dosis, for kort varighed,

forkert valg af medicin, dårlig kvalitet af lægemiddel eller afbrudt behandling. Ved ukorrekt

behandling selekteres for resistente Mtb bakterier, som så kan spredes.

Mange lav- og middelindkomstlande oplever vanskeligheder med at detektere MDR-TB grundet

begrænset laboratoriekapacitet disse steder. Det medfører en høj grad af underdiagnosticering og

dermed også underbehandling af MDR-TB (World Health Organization, 2014b). Tal fra WHO viser,

at kun 3% af alle MDR-TB tilfælde blev behandlet i overensstemmelse med anbefalingerne i år 2008

(World Health Organization, 2009). Mange hospitaler både i offentlig og privat regi giver sub-

standard behandling til MDR-TB patienter. Desuden har visse lande tradition for såkaldt “over-the-

counter” salg af antibiotika, hvilket også giver en ukontrolleret og ukorrekt behandling af TB. I begge

tilfælde øges selektionen for DR-TB (World Health Organization, 2009).

3.5 Diagnosticering af TB og RR-TB

3.5.1 GeneXpert MTB/RIF test

Siden år 2010 har Xpert MTB/RIF® (Xpert) været den af WHO anbefalede diagnostiske test til TB og

RR-TB. Testen er den eneste, som anbefales af WHO, til test for både TB og RR. Testen er økonomisk

rentabel og velegnet til brug i point-of-care klinikker samt andre lavere trin i sundhedssystemet, da

den kræver minimale tekniske kundskaber (World Health Organization, 2013, 2016b). Testen er en

automatiseret real-time PCR-test, som kan stille en diagnose indenfor 2 timer, blot ved at bruge en

spytprøve fra patienten (Performance of Xpert MTB/RIF testing for M.tuberculosis (TB) detection in



HIV+ and HIV - YouTube, 2014). Figur 6 viser, hvordan Xpert testen udføres ved hjælp af GeneXpert

platformen, som er et modulopbygget apparat, der kan detektere flere forskellige sygdomme på

samme tid. Dette er Xpert’s store fordel, idet den kan detektere TB og RR på samme tid.

Figur 6. Trinvis beskrivelse af brug af GeneXpert MTB/RIF til detektion af TB/RR-TB på under 2 timer. Kilde: Rani et al., 2017.

Blandt de i alt 48 lande på WHO’s tre high-burden lister anvender 32 af dem i dag Xpert som første

diagnostiske test ved mistanke om TB (World Health Organization, 2018b). Trods udbredelsen af

Xpert får stadig mange TB patienter stillet diagnosen på baggrund af mikroskopi, kulturvækst eller

udelukkende ved klinisk undersøgelse. Problemet med dyrkning af mykobakterier i kultur er, at det

er en langvarig proces, hvorfor diagnosen først stilles sent i sygdomsforløbet. Mikroskopi er desuden

vanskeligt hos HIV-positive patienter koinficeret med TB, fordi Mtb i det tilfælde kan kan være

vanskelig at detektere i mikroskop (Alland, 2012). Også klinisk undersøgelse ved fx røntgen har lav

specificitet, og kliniske tegn som Ghon focus vil først præsenteres sent i sygdomsforløbet.



Globalt er antallet af patienter med bakterielt bekræftet TB faldet svagt siden 2013 (World Health

Organization, 2018b). Hertil kommer, at der er en stor udfordring i at detektere og notificere alle

estimerede tilfælde af TB. Alene i år 2017 var der en forskel på 3,6 mio. på verdensplan mellem antal

estimerede TB tilfælde og notificerede TB tilfælde (World Health Organization, 2018b). Forskellen

kan delvist tilskrives underdiagnosticering og -rapportering. Særligt i asiatiske lande med en stor

privat sundhedssektor bliver mange TB tilfælde diagnosticeret i den private sektor ikke rapporteret

i de nationale tuberkulose kontrolprogrammer (NTP).

3.5.2 TB-LAMP test

Foruden Xpert, der er den langt mest anvendte molekylære test, findes også LoopampTM MTBC

Detection Kit som WHO-recommended rapid diagnostic (WRD) test. Loop-mediated isothermal

amplification (TB-LAMP) er ifølge visse fagfolk bedre til at detektere TB hos HIV-positive med smear-

negativ test (Mendelson, 2007; International AIDS Conference, 2018), hvor Xpert har lavere

sensitivitet (flere falsk-negative) end hos HIV-negative (World Health Organization, 2013).

Figur 7. Skematisk beskrivelse af udførelsen af TB-LAMP test. Kilde: Gray et al., 2016.

Figur 7 viser, hvordan man på baggrund af biologisk materiale fra en patient kan teste for, om

personen er TB positiv eller negativ. Ved brug af TB-LAMP udføres processen ved en konstant



temperatur, hvilket er en fordel da det ikke kræver dyre og avancerede thermocyclers

laboratorieapparater (Unitaid, 2018). Testen er robust, hurtig, let anvendelig og simpel at aflæse

(fluoriserende), hvorfor den med fordel kan bruges i perifere dele af sundhedssektoren, fx til point-

of-care test (World Health Organization, 2016a). Testen fungerer ved at mangedoble DNA-materiale

i en prøve fra en patient. Resultatet er klar indenfor 1 time, og kan aflæses direkte under ultraviolet

lys (World Health Organization, 2016a). Ligesom Xpert kræver TB-LAMP minimalt laboratorieudstyr

og kan derfor være et godt alternativ i ressourcesvage lokationer, hvor man typisk stiller TB diagnose

vha. sputum smear mikroskopi. Ulempen ved TB-LAMP er, at den kun tester for pulmonær TB, ikke

andre former (extra-pulmonær TB og miliary/pædiatrisk TB), som man kan med Xpert (World Health

Organization, 2016a, 2016b). Desuden kan TB-LAMP ikke bruges til resistensbestemmelse, hvorfor

Xpert til stadighed er den af WHO mest anbefalede diagnostiske test (World Health Organization,

2016a).

3.6 Anti-TB lægemidler og behandling

Mtb har en relativ høj mutationsrate, hvorfor bakterien let erhverver resistens over for forskellige

anti-TB lægemidler. Det forsøges undgået med kombinationsbehandling (multidrug regime)

(Madigan et al., 2015). Behandlingen af TB sygdom er langvarig på grund af Mtb’s langsomme vækst.

Da mange antibiotika kun rammer aktivt delende celler, kan effektiviteten af antibiotika mindskes

ved langsom vækst. Dertil kommer, at Mtb persisterer hvilende i lungevævet indkapslet i de kaseøse

Ghon fokus læsioner (Waller et al., 2014; Porth, 2015). Hvilende Mtb er årsag til, at man som oftest

behandler personer med latent TB med isoniazid (TB preventive treatment) (World Health

Organization, 1999), for at forhindre aktiv TB sygdom i at bryde ud senere.

3.6.1 Første-linje lægemidler til DS-TB

Tabel 2 nedenfor viser en samlet oversigt over de hyppigst anvendte første- og anden-linje anti-TB

lægemidler. Som udgangspunkt behandles DS-TB med første-linje lægemidler i en 4-præparats

kombinationsbehandling bestående af isoniazid, rifampicin, ethambutol og pyrazinamid. Alle fire

lægemidler gives i den initiale fase, dvs. de første 2 måneder af behandlingen. Herefter gives

isoniazid og rifampicin i yderligere 4 måneder (kontinuationsfasen), så den samlede behandling er

6 måneder i alt (Kruse et al., 2018).



Tabel 2. Samlet oversigt over første- og anden-linje lægemidler (LM) til behandling af DS- og RR/MDR-TB. Kilde: Gler et al., 2012; Waller et al., 2014; Madigan et al., 2015; Working Group on New TB Drugs and Stop TB Partnership, 2016; World Health Organization, 2018b.

1.linje LM til

DS-TB

Stofgruppe Virkningsmekanisme Target Baktericid/-statisk Resistens

Rifampicin Rifamycin,

semisyntetisk

Påvirker bakteriens

transkription. Inhiberer

RNA syntesen

RNA-

polymerase β-

subunit

Baktericid Udvikles hurtigt.

Mutation i gen for

RNA-polymerase

Isoniazid Vækstfaktor

analog

Påvirker bakteriens

metabolisme. Inhiberer

mykolsyre syntesen

Katalase-

peroxidase

Baktericid delende

celler;

bakteriostatisk

hvilende celler

Opstår hurtigt.

Mutation i mykolsyre

syntese enzymer

Pyrazinamid Anti-TB

lægemiddel

Aktiv metabolit (ved

lav pH) pyrazinoic syre

påvirker intracellulær

pH og fedtsyresyntese

Pyrazinamidase Baktericid Udvikles hurtigt.

Punktmutation i gen,

der koder for

pyrazinamidase

Ethambutol Arabinose

analog

Hæmmer arabinosyl

transferase så uintakt

cellevæg

Arabinosyl

transferase

Bakteriostatisk Udvikles langomt.

Mutation i arabinosyl

transferase

2.linje LM til

RR/MDR-TB

Stofgruppe Virkningsmekanisme Target Baktericid/-statisk Resistens

Moxifloxacin/

levofloxacin

Fluoroquinolon DNA gyrase inhibitor.

Forhindrer DNA

replikation. DNA

topoisomerase

inhibitor, så ingen

supercoiling af DNA

streng

DNA gyrase og

DNA

topoisomerase

Baktericid Sjælden. Mutation i

DNA gyrasen samt

efflukspumper

Bedaquilin Diarylquinolin ATP-synthase inhibitor

påvirker bakteriens

energiproduktion

ATP-synthase Baktericid Mutation i gen der

koder for ATP-

synthase. Mutation i

gen kodende for

efflukspumpe

Linezolid Oxazolidinon Påvirker

proteinsyresyntese i

ikke-delende

bakterieceller

Ribosom 50S

subunit

Bakteriostatisk Mutation i

ribosomets 50S

subunit

Delamanid Nitro-dihydro-

imidazooxazol

derivat

Inhiberer essentielle

komponenter i

mykolsyre syntesen

Methoxy-

mykolsyre &

keto-mykolsyre

Baktericid Udvikles relativ

hurtigt. Mutation i

gen der koder for

bestemt coenzym



3.6.2 Anden-linje lægemidler reserveret til DR-TB

Ved resistens over for et eller flere første-linje lægemidler (RR-TB/MDR-TB) behandles med anden-

linje lægemidler. Disse er typisk mere toksiske, mindre effektive, mere uprøvede og langt dyrere

end første-linje lægemidler (Madigan et al., 2015). I december 2018 opdaterede WHO

anbefalingerne for behandling af MDR-TB. Den største ændring var, at anden-linje injicerbare

lægemidler som aminoglykosiderne kanamycin og capreomycin ikke længere indgår i

anbefalingerne (World Health Organization, 2018b). Førstevalg af lægemidler til behandling af MDR-

TB inkluderer nu den nye generation af fluoroquinoloer levofloxacin eller moxifloxacin samt

bedaquilin og linezolid (World Health Organization, 2018b), som alle tilhører gruppe A i Tabel 3

nedenfor. Virkningsmekanisme mm. for disse lægemidler er vist i Tabel 2 ovenfor. Tabel 2

indeholder også lægemidlet delamanid, som tilhører gruppe C i Tabel 3 herunder. Delamanid blev

godkendt af EMA i april 2014 (Liu et al., 2018), og har været anbefalet af WHO som anti-TB

lægemiddel siden år 2014 (Cox et al., 2018). Foruden delamanid er bedaquilin det eneste nye anti-

TB lægemiddel på markedet siden lanceringen af rifampicin i 1970’erne (World Health Organization,

1999).

Tabel 3. Grupper af lægemidler anbefalet til behandling af MDR-TB, lang tids behandlingsregime 18-20 måneder. Gældende fra december 2018. Kilde: World Health Organization, 2018d.



3.6.3 WHO’s anbefalede TB kontrolstrategi DOTS

Directly Observed Treatment, Short course (DOTS) blev lanceret af WHO i år 1994 (World Health

Organization, 2006) som svar på den globale TB epidemis trussel mod folkesundheden samt behov

for en omkostningseffektiv kontrolstrategi (World Health Organization, 2002). Siden da har DOTS

været den eneste anbefalede TB behandlingsstrategi. DOTS’ fem elementer er (World Health

Organization, 2002):

- Politisk engagement

- Case detektion vha. sputum smear mikroskopi

- Standardiseret short course kemoterapi, inkl. direkte observeret behandling (DOT)

- Regelmæssig og tilstrækkelig forsyning af lægemidler

- Standardiseret evaluerings- og rapporteringssystem

I år 2000 blev 27% af verdens samlede TB tilfælde behandlet under DOTS. Det svarer til, at 148 lande

på det tidspunkt havde indført DOTS. Udbredelsen af DOTS gik langsomt både nationalt og globalt

(World Health Organization, 2002). Hertil kom stigende udfordringer med HIV-associeret TB samt

MDR-TB. Netop den tiltagende MDR-TB byrde ønskede man at adressere yderligere, hvorfor WHO i

år 2000 lancerede DOTS-Plus. I kølvandet på DOTS-Plus kom også oprettelsen af Green Light

Committee (GLC), som fra år 2000 og frem var med til at sikre adgang til billige kvalitetslægemidler

for MDR-TB patienter verden over (Stop TB Partnership, 2006b).

Konsekvensen af den langsomme udbredelse af DOTS samt MDR-TB truslen førte omkring midt

00’erne til DOTS Expansion, som var en opdateret og udvidet udgave af den daværende DOTS

strategi. DOTS Expansion omfattede følgende fem elementer (World Health Organization, 2002):

- Vedvarende politisk engagement

- Adgang til kvalitetssikret sputum smear mikroskopi

- Standardiseret short course kemoterapi til alle TB cases under rette forhold, herunder DOT

- Uafbrudt levering af kvalitetssikrede lægemidler, herunder køb og distribuering

- Evaluerings- og rapporteringssystem til sikker outcome assessment

Yderligere blev der nedsat en DOTS Expansion arbejdsgruppe under Stop TB Partnership, som i år

2006 parallelt med Stop TB Strategy (Global Plan to Stop TB 2006-2015) udgav en strategisk plan for

årene 2006-2015 (Stop TB Partnership, 2006a). Arbejdet resulterede i, at 182 lande i år 2006 havde

implementeret DOTS (World Health Organization, 2006).



Ifølge WHO er DOTS en bevist effektiv og omkostningsrentabel behandlingsstrategi. Fordelene ved

DOTS er foruden økonomiske forhold, at smittespredning stoppes, og udviklingen af AMR forhindres

(World Health Organization, 1999). En væsentlig del af DOTS er derfor DOT-delen, som betyder, at

en sundhedsfaglig person skal observere en TB patient tage sin medicin og dokumentere dette i den

initiale fase af behandlingen (World Health Organization, 1999). WHO’s argumentation for DOT er

at sikre korrekt brug af anti-TB lægemidler samt fastholde patienten i behandling (World Health

Organization, 1999). Med tiden er det dog blevet mere udbredt, at den person, der udfører DOT,

ikke behøver være en sundhedsprofessionel på en TB klinik. Det muliggør, at det også kan være en

trænet community worker eller et oplært familiemedlem. Sådanne lokale observatører kan lette

behandlingen for TB patienter, som bor langt væk fra en sundhedsklinik eller ikke har mulighed for

at transportere sig derhen.

3.7 TB risikofaktorer

Forhold, som øger risiko

for infektion med Mtb og

udvikling af aktiv TB

sygdom, opdeles i hhv.

direkte risikofaktorer og

underliggende sociale

determinanter. TB

infektion og sygdom kan

dermed siges både at

være et miljøproblem

(Hargreaves et al., 2011)

og en social sygdom

(Lönnroth et al., 2009).

Lönnroth et al. opdeler TB

risikofaktorer i biologiske,

miljømæssige eller sociale forhold, som alle kan have betydning for TB. Som Figur 8 viser, er de

sundhedsrelaterede faktorer tæt forbundet med udvikling og progression af TB infektion og sygdom.

Figur 8. Sammenhæng mellem og betydning af direkte risikofaktorer (proximate risk factors) og underliggende determinanter (upstream determinants) for udvikling af TB infektion og/eller aktiv TB sygdom. Kilde: Lönnroth et al., 2009.



Direkte risikofaktorer kan defineres ved: ”(…) the physical and biomedical factors that directly

influence the mechanisms that govern exposure to tuberculosis, risk of acquiring tuberculosis

infection, and risk of progression from tuberculosis infection to active tuberculosis disease.”

(Lönnroth et al. 2009, p. 2). Risiko for eksponering er højere i tætbefolkede områder og hos

befolkningsgrupper i højrisiko, fx fattige eller sundhedsarbejdere. Dertil kommer risikofaktorer, som

har betydning for en persons immunforsvar. Svækket immunrespons kan være som følge af

malignitet, kronisk eller immunsuppressiv sygdom, fx HIV/AIDS (Lönnroth et al., 2009), jf. Figur 8.

Direkte risikofaktorer inkluderer også diabetes mellitus (DM), silikose, rygning, ernæringsforhold

samt levevilkår og boligforhold (Stop TB Partnership, 2015).

WHO fokuserer i deres arbejde især på risikofaktorerne HIV, DM, under- og fejlernæring, rygning

samt skadeligt (højt) indtag af alkohol (World Health Organization, 2018b). Ifølge tal fra den globale

TB rapport 2018 kunne 1,9 mio. tilfælde af TB i år 2017 tilskrives underernæring; 0,88 mio. tilfælde

skønnes at være som følge af koinfektion med HIV; 0,83 mio. tilfælde kunne tilskrives rygning; 0,79

mio. tilfælde skyldtes komorbiditet med DM; og 0,49 mio. TB tilfælde menes at være på grund af

overdrevet indtag af alkohol (World Health Organization, 2018b).

Risikofaktor RR for udvikling af TB, 95% CI

HIV1 20,0 – 35,0

Underernæring 3,1 – 3,3

Diabetes 2,3 – 4,3

Alkoholmisbrug 1,9 – 4,6

Rygning 1,6 – 2,5

Tabel 4. Relativ risiko (RR) ved TB risikofaktorer. Kilde: Modificeret fra Lönnroth et al., 2010.

Hvis man ser på den relative risiko (RR) for TB for hver af risikofaktorerne (Tabel 4), er langt den

største risiko for udvikling af TB sygdom koinfektion med HIV (Lönnroth et al., 2010; World Health

Organization, 2018b). Tabel 4 viser RR for hver af de fem TB risikofaktorer. Her ses det, at risiko for

udvikling af TB sygdom ved samtidig infektion med HIV kan være 10 gange større end ved andre

risikofaktorer. DM øger den generelle risiko for infektioner; men det skyldes ikke reduceret antal

1 I WHO’s globale TB rapport fra 2018 er den relative risiko for HIV beregnet til 20 baseret på data fra UNAIDS samt WHO rapporten (World Health Organization, 2018b).



CD4+ lymfocytter, som ved infektion med HIV/AIDS. I stedet menes DM at have indvirkning på

aktivering og funktion af makrofager, monocytter og lymfocytter. Konsekvensen heraf er, at

kroppens immunforsvar ikke er i stand til at holde Mtb nede, og der udvikles aktiv sygdom i stedet

for latent infektion (Kapur et al., 2009; Harries et al., 2011; International Diabetes Federation,

2017a).

I WHO’s seneste strategi mod TB, End TB 2015-2035, er der kommet mere fokus på risikofaktorer

og sociale determinanter end hidtil. Disse forhold adresseres i højere grad, og det er blevet mere

kendt og accepteret, at en lang række indsatser er påkrævet på disse områder for at komme TB

epidemien til livs. Derfor fokuserer End TB også på integreret behandling af TB og Non-

communicable diseases (NCD) samt komorbiditet ved TB/HIV eller TB/DM (World Health

Organization, 2014b). Komorbiditet med andre sygdomme kan vanskeliggøre TB behandling og føre

til dårligere resultater. Derfor er det vigtigt at sammentænke de forskellige behandlinger og

kontrolprogrammer (Bygbjerg, 2012; World Health Organization, 2014b). Øget fokus på væsentlige

risikofaktorer og komorbiditeter har ført til, at WHO og The Union (International Union Against

Tuberculosis and Lung Disease) nu anbefaler, at alle patienter med TB systematisk screenes for DM.

Desuden anbefales det, at lande laver integrerede og samkørende programmer for TB/DM, som

man kender det fra TB/HIV (Harries et al., 2011; WHO and The Union, 2011).

3.8 Socioøkonomiske determinanter af TB

Underliggende determinanter for TB infektion og sygdom er ofte sociale og økonomiske forhold.

Socioøkonomiske forhold kan have indvirkning på de direkte risikofaktorer for udvikling af TB

sygdom, jf. Figur 8. Fx kan under- og fejlernæring samt indendørs luftforurening være direkte

konsekvenser af fattigdom. Rygning er ligeledes bevist at være mere udbredt hos folk med lavere

socioøkonomisk status (Lönnroth et al., 2009). Foruden fattigdom kan underliggende sociale

determinanter for TB være ringe fødevaresikkerhed samt dårlige leve- og arbejdsvilkår

(overbefolkning og høj luftforurening) (World Health Organization, 2014b). Desuden spiller

migration og aldrene befolkninger ligeledes en rolle som underliggende determinanter for TB (Stop

TB Partnership, 2015).

De senere år er vigtigheden af sociale, økonomiske og miljømæssige interventioner i højere grad

blevet fastslået. Det er nu et velkendt faktum, at kampen mod TB ikke alene kan vindes ved at styrke

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI ANALYSE


NTP, diagnostik og behandling. Verdens lande er ligeledes nødt til at indtænke universale politiske

tiltag både i og uden for sundhedssektoren, hvis TB epidemien skal ophøre (Hargreaves et al., 2011;

Harries et al., 2018). Socioøkonomiske interventioner adresseres af WHO i Sustainable Development

Goals (SDG). Særligt er det SDG 1 og 3, som går på social beskyttelse og eliminering af fattigdom.

Tværsektorielle tiltag med social beskyttelse og mindre fattigdom vil have en positiv effekt på TB

incidensen verden over, og kun ved hjælp af sådanne tiltag kan man nå End TB målsætningen (Carter

et al., 2018; Harries et al., 2018).

I et forsøg på at adressere underliggende socioøkonomiske determinanter af TB er to vigtige

elementer af WHO’s End TB strategi udbredelse/forbedring af social beskyttelse samt UHC verden

over (Stop TB Partnership, 2015). End TB rækker således ud over sundhedssektoren, da der er brug

for mere vidtrækkende politiske og sociale tiltag for at ende TB epidemien; og mange forskellige

interessenter må arbejde sammen (World Health Organization, 2014b).

3.9 Opsamling på teori

Med baggrund i teorien er der dannet grundlag for den følgende analyse og diskussion. TB er blevet

præsenteret som infektionssygdom og sat i relation til relevante risikofaktorer som HIV/AIDS,

diabetes, rygning, alkohol og ernæringsforhold samt bagvedliggende sociale determinanter som

fattigdom og mangelfulde sundhedssystemer. De to diagnostiske test Xpert og TB-LAMP er

præsenteret i teorien, da netop diagnose er en af de store flaskehalse i kampen mod den globale TB

epidemi. Ligeledes præsenteredes DOTS, da denne WHO’s anbefalede kontrolstrategi har haft

afgørende betydning for udviklingen i TB i 1990’erne og 00’erne. Tilsammen danner teorien

baggrund for analysens fokus på, hvad der har ført til udviklingen i TB og MDR-TB i fire forskellige

lande med vidt forskellige problemstillinger, og hvad der skal til, for at komme den globale TB

epidemi til livs.

4 Analyse I analysen af de opstillede landecases nedenfor vil jeg lægge vægt på underbyggende data samt

relevante faktorer og forhold, der har været med til at præge udviklingen i TB i det pågældende

land. Analysen underbygges af tabeller og figurer, som viser udviklingen i TB og risikofaktorer over

tid. I analysen dykkes der ned i nogle af de problemstillinger, som har påvirket udvikling i landenes

TB epidemier. Disse problemstillinger danner grundlag for den efterfølgende diskussion, hvor det i



relation til problemformuleringen diskuteres, hvordan den globale TB epidemi kan kontrolleres

fremadrettet.

4.1 Landecases

Som beskrevet i afsnit 2.2 Casestudier, er de fire caselande valgt på baggrund af deres interessante

udviklingsmønster i TB. Landene optræder alle på WHO’s high-burden lister og har det til fælles, at

de alle har en høj byrde af MDR-TB. Bilag 1 er lavet som supplement til analysen og sammenligner

de fire caselande på forskellige relevante parametre. Formålet med Bilag 1 er at give et overblik over

landene, som kan læses parallelt med de fire cases. I de udvalgte landecases nedenfor, vil jeg se på

kontraster i DS- og MDR-TB tidsserier fra IHME GBD Compare databasen sammenholdt med vigtige

TB risikofaktorer som fx HIV/AIDS og diabetes. Jeg har set efter trends, der gik i samme retning, og

dermed kunne associeres til landets TB epidemi. Andre trends viste ingen association med TB og var

derfor ikke en væsentlig risikofaktor, og er udeladt.

4.1.1 Peru: en succeshistorie

Peru beskrives mange steder i litteraturen som en succeshistorie hvad angår evnen til at kontrollere

landets TB epidemi (Llanos-Zavalage et al. 2004). Det gør Peru til en relevant case, som kan bidrage

med viden om, hvilke tiltag der i årenes løb har haft en positiv effekt i kampen mod TB.

Peru er et land, som er lykkedes med at nedbringe raten af TB markant. Som følge heraf blev landet

taget af WHO’s TB high-burden list i år 2000, og antal TB tilfælde pr. 100.000 indbygger faldt i

gennemsnit med 3% pr. år fra 1997-2017 (World Health Organization 2018). Selvom Peru på mange

måder er foregangsland med hensyn til DS-TB, så har landet stadig en høj forekomst af MDR-TB.

Derfor placerer Peru sig på WHO’s high MDR-TB burden list, da landet er blandt de 10 lande (>1000

MDR-TB tilfælde/år), der har den højest estimerede MDR-TB incidensrate pr. 100.000 indbygger

(World Health Organization 2018). Bilag 1 viser, at den estimerede incidensrate for MDR-TB i år 2017

var 11 (World Health Organization 2018), hvilket dog stadig er lavt sammenlignet med de øvrige

caselande.

Den typiske tendens er, at når antal TB tilfælde i et land falder, så bliver MDR-TB byrden også mindre

(Scientific Panel of the Working Group on DOTS-Plus for MDR-TB, 2000). Figur 9 viser udviklingen i

incidensrate for DS-TB (blå kurve) og MDR-TB (orange kurve) fra år 1990-2017 i Peru. Figuren viser,

at antal DS-TB tilfælde faldt meget fra slut 1990’erne og frem til start 00’erne. I samme periode



toppede antallet af MDR-TB tilfælde som resultat af en stigende MDR-TB epidemi op gennem

1990’erne. Dermed ser det ikke ud til, at MDR-TB epidemien var drevet af den generelle TB-epidemi

op gennem 1990’erne.

Figur 9. Incidensrate for DS- og MDR-TB i Peru år 1990-2017. DS-TB (blå kurve) har primær y-akse, mens MDR-TB (orange kurve) har sekundær y-akse. Kilde: IHME, 2018.

En stor del af Perus succes med at nedbringe antal DS-TB tilfælde skal tilskrives DOTS. Peru var et af

de første lande til at udbrede DOTS efter WHO’s lancering heraf i starten af 1990’erne. Deraf ses

den kraftige nedgang i antallet af DS-TB tilfælde i slutningen af 1990’erne, hvilket også medførte

langt færre TB relaterede dødsfald i landet. Perus succes med DOTS skyldtes i høj grad, at landet var

meget hurtige til at engagere community workers i DOT-delen af det nationale DOTS program

(Llanos-Zavalage et al., 2004). En samfundsbaseret tilgang har betydet, at uddannede community

workers tog stor del i opsøgende arbejde, særligt i udsatte dele af befolkningen, for at finde,

diagnosticere og behandle alle med TB. Opsøgende arbejde har vist sig at være yderst effektiv i

behandlingen af TB, og lokale sundhedsarbejdere i lokalsamfundet sørger for, at patienter med TB

overholder deres behandlingsregime.

En kombination af politisk modvilje samt en vedholdende tiltro til DOTS (som på daværende

tidspunkt ikke adresserede MDR-TB) betød, at Peru først sent satte ind over for MDR-TB (Keshavjee



and Farmer, 2012). Dertil kom datidens opfattelse af, at behandlingen af MDR-TB patienter ikke var

rentabel (Farmer, 2017). Det var først med øget politisk pres fra NGO-bevægelser, at den politiske

vilje i Peru ændrede sig i slutningen af 1990’erne. Hertil kom oprettelsen af Green Light Committee

og introduktion af DOTS-Plus i år 2000 samt økonomisk støtte fra Bill & Melinda Gates Foundation

til at opskalere indsatsen mod MDR-TB i landet (Keshavjee & Farmer 2012). Diverse tiltag betød, at

andelen af MDR-TB i Peru er faldet stødt siden midten af 00’erne, jf. Figur 9.

Peru er således et vigtigt eksempel på, hvor stor betydning politisk vilje – eller mangel på samme –

har for et lands kamp mod TB. Udviklingen i et lands TB epidemi vil afspejle politiske prioriteringer

og beslutninger i landet. I et land som Peru er sundhedssituationen et resultat af konstante

forandringer i politiske forhold samt skiftende sociale og økonomiske ændringer (Bonilla and

Bayona, 2011). I starten af 00’erne betød en reform af landets sundhedssektor eksempelvis, at der

skete betydelige forringelser i TB detektionsarbejdet (Bonilla and Bayona, 2011). Det viser, at det

politiske engagement er en vigtig brik i samspillet om at komme TB til livs.

4.1.2 Sydafrika: TB epidemi drevet af HIV

HIV er en af de væsentligste risikofaktorer for udvikling af TB sygdom. Derfor er Sydafrika valgt som

landecase, da landet har den største HIV epidemi i verden med en HIV-prævalens på 18,8% blandt

den voksne del af befolkningen, 15-49 år (AVERT, 2019).

Figur 10 viser udviklingen i mortalitet for 15-49-årige for HIV/AIDS og DS-TB i Sydafrika år 1990-

2017. Den grå kurve viser mortaliteten for HIV/AIDS og har primær y-akse. Den blå kurve er

mortalitetsraten for DS-TB, og denne kurve har sekundær y-akse. Sammenholdt viser de to grafer,

at TB epidemien i høj grad følger HIV/AIDS epidemien i landet. Dette billede gør sig i øvrigt gældende

for størstedelen af landene i Afrika; specielt i Syd- og Centralafrika, hvor HIV-epidemien er stor.

Kurven for DS-TB mortalitet stiger tidligere end mortalitetsraten for HIV/AIDS. DS-TB epidemien

toppede i 2004, men det var først tre år senere i 2007, at HIV/AIDS-epidemien toppede målt på

mortalitet. Grunden hertil er, at Sydafrika først sent kom i gang med at behandle den fatale

HIV/AIDS-epidemi, som hærgede i landet. Først så sent som i april 2004 blev det nationale ART

program lanceret (Boulle et al., 2008), og universel ART behandling var ikke udbredt i landets 53

distrikter før 2005 (South African History Online, 2012).



Figur 10. Udvikling i mortalitetsrate for HIV/AIDS (grå) og DS-TB (blå) i alderen 15-49 år. Sydafrika år 1990-2017. Kurven for HIV/AIDS har primær y-akse, og kurven for DS-TB har sekundær y-akse. Kilde: IHME, 2018.

Figur 11. Udvikling i mortalitetsrate for DS-TB (blå) og MDR-TB (orange) i alderen 15-49 år. Sydafrika år 1990-2017. Kurven for DS-TB har primær y-akse, og kurven for MDR-TB har sekundær y-akse. Kilde: IHME, 2018.



Figur 11 viser mortalitet for hhv. DS (blå) og MDR-TB (orange), hvor kurven for MDR-TB har

sekundær y-akse. Af figuren kan man se, at de to epidemier følger hinanden meget ens, modsat det

billede, man ser for DS og MDR-TB epidemierne i Peru (jf. Figur 9).

Sydafrika er ligesom Peru et eksempel på, hvordan politisk vilje og opbakning har ført til stort

nationalt fokus på TB som epidemi. Det øgede fokus har ført til bedre diagnostik og

behandlingsmuligheder for folk med TB i Sydafrika. Den politiske bevågenhed har sammen med stor

international opmærksomhed og støtte ligeledes medført, at Sydafrika var et af de første lande til

at indføre et samkørende HIV og TB program (Stop TB Partnership, 2015). Integreret TB/HIV

behandling er altafgørende i adresseringen TB/HIV komorbiditet og -mortalitet. Ifølge tal fra Stop

TB Partnership anslås det, at op imod 80% af dem, der har TB, også er inficerede med HIV (Stop TB

Partnership, 2015). Dertil kommer, at TB er den ledende dødsårsag hos personer med HIV/AIDS. I

år 2017 døde 252.000 mennesker alene i Afrika af HIV-associeret TB (World Health Organization,

2018c).

En vigtig del af TB bekæmpelsen i Sydafrika (og andre lande med høj forekomst af HIV) er at teste

alle TB patienter for HIV. Tal fra WHO’s globale TB rapport fra 2018 viser, at 94% af alle kendte TB

tilfælde blev testet for HIV i år 2017 (jf. Bilag 1). Heraf var 60% HIV-positive (World Health

Organization 2018a). Et vigtigt element i forebyggelse af TB/HIV komorbiditet er, at TB patienter

koinficeret med HIV er på ART. Tal fra WHO viser, at af de 60%, som er koinficeret med TB/HIV, er

89% på ART (World Health Organization, 2018b). Det er det højeste antal TB/HIV patienter blandt

de udvalgte landecases, som er på ART. Omvendt er tallene ikke helt så høje, når man ser på HIV

patienter, som testes for TB, eller er på TB forebyggende behandling (jf. Bilag 1). Hvis man ser på de

seneste tal fra WHO, så er kun ca. halvdelen (53%) af HIV-positive patienter på TB preventive

treatment. Ligeledes er det ikke rutine, at alle HIV-positive testes for TB, ligesom alle TB patienter

testes for HIV. I stedet screener man HIV-positive for TB ved symptomer på TB (World Health

Organization, 2012). Det kan betyde, at man først diagnosticerer HIV-positive koinficeret med TB

sent i sygdomsforløbet, hvilket kan øge risikoen for smittespredning.



Det store fald i TB/HIV komortalitet efter år 2007 (jf.

Figur 10) skal i høj grad tilskrives udbredelsen af ART

til HIV-positive TB patienter. Fra år 2010-2017 steg

antallet af TB/HIV patienter på ART med 37% (fra

24% til 61%) i Sydafrika (World Health Organization

2018a, p. 42). Figur 12 viser den procentvise

udviklingen i ART blandt Sydafrikas befolkning i

årene 2010-2017. Den røde linje viser TB

incidensraten; den optrukne sorte linje viser

udviklingen i udbredelsen af ART blandt HIV-positive

i landet; og den stiplede sorte linje viser udbredelsen

af ART blandt nye TB tilfælde koinficeret med HIV. Af

figuren kan man se, at TB incidensen er faldet samtidig med, at ART er blevet langt mere udbredt i

befolkningen; særligt hos den del, der er koinficeret med TB/HIV (stiplet sort linje). Med en relativ

hurtig udbredelse af ART samt screening af HIV-positive for TB er Sydafrika lykkedes med at

nedbringe landets TB/HIV komorbiditet og -mortalitet markant i løbet af blot ét årti. Dog har landet

stadig den højeste mortalitetsrate for HIV-positive og en høj TB incidens (jf. Bilag 1).

Det fortsatte arbejde for at bekæmpe landets TB/HIV epidemi vil foruden velintegreret TB/HIV

behandling også kræve bedre muligheder for hurtigere diagnosticering af TB. Andre barrierer er

desuden adressering af risikogrupper som minearbejdere, sexarbejdere, homoseksuelle samt

allerede udsatte og fattige befolkningsgrupper (Weyer, 2007).

4.1.3 Rusland: stor andel af MDR-TB

Rusland er valgt som case, fordi landet har en stor andel af MDR-TB tilfælde. På globalt plan er

Rusland det land i verden, der har den tredjestørste andel af MDR-TB tilfælde, kun overgået af Kina

og Indien (World Health Organization, 2018b). Rusland er desuden det high-burden land, der har

den største andel af MDR-TB tilfælde blandt nye og tidligere behandlede TB tilfælde. I år 2017 var

32% af alle nye TB tilfælde i Rusland MDR-TB, og 67% af tidligere behandlede TB tilfælde var MDR-

TB (World Health Organization, 2018b).

Figur 12. Procentvis udvikling i TB incidensrate (rød), udbredelsen af ART blandt HIV-positive (sort optrukket), og udvikling i ART til nye TB tilfælde koinficeret med HIV (stiplet sort). Sydafrika år 2010-2017. Kilde: World Health Organization, 2018b.



Rusland er desuden interessant som case, fordi landets behandlingssystem er meget centraliseret.

Det betyder, at en stor del af TB behandling er hospitalsbaseret og derfor også meget dyr. Desuden

er landets TB byrde i høj grad drevet af bestemte risikodeterminanter. Alkohol, rygning og DM er

alle risikofaktorer, som har betydning

for TB epidemien i Rusland (jf. Figur

14 nedenfor). Disse direkte

risikodeterminanter hører under

kategorien health behaviour i Figur 13

(Carter et al., 2018).

Risikodeterminanter i denne gruppe

er afgørende livsstilsfaktorer, som

bl.a. bestemmes af underliggende

levevilkår, livsstil, kulturelle og

socioøkonomiske forhold.

Ruslands TB epidemi er desuden karakteristisk ved, at M:F ratio er relativt stor (jf. Bilag 1). Dvs., at

der er langt flere mænd end kvinder, som har TB. Årsagen hertil er, at mænd i Rusland i langt højere

grad end kvinder tilhører risikogrupper for TB. Figur 14 viser incidensen for hhv. mænd (grøn) og

kvinder (rød) i alderen 15-49 år for udvalgte TB risikofaktorer. Alle fire grafer viser, at incidensraten

for samtlige risikofaktorer er højest hos mænd sammenlignet med kvinder, både hvad angår

HIV/AIDS, diabetes, stofmisbrug og alkoholmisbrug (IHME, 2018). Ligeledes er der langt flere mænd

end kvinder, som ryger (World Health Organization, 2018b), hvilket også er en direkte risikofaktor

for TB sygdom.

Figur 13. TB risikofaktorer, som er med til at øge incidensraten af TB i befolkningen. Kilde: Carter et al., 2018.



Figur 14. Nye tilfælde pr. 100.000 i årene 1990-2017 for hhv. A: HIV/AIDS, B: Diabetes mellitus, C: Drug Use Disorder, D: Alcohol Use Disorder. Grøn kurve viser russiske mænd i alderen 15-49 år. Rød kurve viser russiske kvinder i alderen 15-49 år. Kilde: IHME, 2018.

Den store M:F ratio er ligeledes

afbilledet i Figur 15. Her kan man se,

at incidensen for TB er højest blandt

de 35-44-årige, og at flere mænd

end kvinder blev diagnosticeret med

TB. Billedet går igen, når man ser på

udviklingen i DS-TB og MDR-TB

blandt mænd og kvinder i alderen

15-49 år fra år 1990 til 2017, jf. Figur

16. Af figuren kan man se, at kurven

A

D C

B

Figur 15. Notificerede TB tilfælde fordelt på køn og alder, 2017. Rød: kvinder. Blå: mænd. Kilde: World Health Organization, 2018b.



for incidensen af både DS-TB (blå) og MDR-TB (orange) i alle årene fra 1990-2017 ligger højere for

mænd (M), optrukket, end for kvinder (F), stiplet.

Figur 16. Incidensrate for DS-TB (blå) og MDR-TB (orange) for hhv. mænd (M), optrukket linje, og kvinder (F), stiplet linje, i alderen 15-49 år. Rusland år 1990-2017. Kilde: IHME, 2018.

Det er velkendt, at direkte risikofaktorer som diabetes, rygning og højt alkoholindtag øger risikoen

for TB sygdom (jf. afsnit 3.7 TB risikofaktorer og Figur 8). Særligt DM er forbundet med svækket

immunforsvar og dermed større modtagelighed over for aktiv TB sygdom. Desuden er der blandt

folk med DM målt højere rater af MDR-TB sygdom (Kapur et al., 2009). Livsstilsadfærd som rygning

samt alkohol- og stofmisbrug er ligeledes kendte risikofaktorer for udløsning af NCD (Kapur et al.,

2009; Bygbjerg, 2012). Det betyder, at der i befolkningsgrupper med en væsentlig TB byrde og høj

prævalens af risikodeterminanter, er en væsentlig grad af komorbiditet og komortalitet mellem TB

og NCD (Bygbjerg, 2012). For at komme den dobbelte sygdomsbyrde til livs må landets

sundhedssystem og andre relevante sektorer arbejde sammen og adressere sygdomsbyrden samlet

i en integreret handlingsplan i stedet for at have parallelle behandlingssystemer. Præcis som man

kender det fra integreret TB/HIV behandling.

Foruden den største andel MDR-TB tilfælde blandt nye og tidligere behandlede TB tilfælde, har

Rusland også en af verdens dyreste MDR-TB behandlinger. Figur 17 viser sammenhængen mellem



cost per patient (CPP) og GDP pr. capita for MDR-TB behandling i 85 lande. Heraf kan man se, at CPP

er positivt korreleret med GDP pr. capita. Figuren afspejler, at Rusland er et af de lande, der ligger

højest på y-aksen og dermed har en af de højeste CPP; også selvom landet har tilsvarende højere

GDP pr. capita. Til sammenligning er median cost for MDR-TB behandling i de 85 undersøgte lande

7141 US$ (år 2017) svarende til ca. 48.000 DKK (World Health Organization, 2018b). Figur 17 viser,

at CPP for MDR-TB behandling i Rusland ligger over medianen, som er den diagonale grå linje på

figuren.

Figur 17. Beregnet cost per patient (CPP) for behandling af MDR-TB i 85 lande, år 2017. X-aksen viser GDP pr. capita i US$ (log skala), y-aksen viser CPP i US$ (log skala). Kilde: World Health Organization, 2018b.

Årsagen til Ruslands høje CPP skal findes i landets behandlingssystem, der i høj grad beror på

inpatient care. Ruslands TB behandling foregår primært centraliseret på landets hospitaler, hvor TB

patienter indlæggelses til behandling. De mange indlæggelser betyder, at behandlingen bliver

tilsvarende dyrere, end hvis patienterne behandles uden for hospitalerne på lokale

sundhedsklinikker; evt. med engagering af uddannede community workers, som man kender det fra

bl.a. Peru og Sydafrika. Den centraliserede, hospitalsbaserede behandlingsmåde betyder også øget

risiko for, at sårbare befolkningsgrupper mindskes adgang til behandlingssystemet. Decentralisering

af behandlingssystemet vil hjælpe til at nedbryde barrierer, så udsatte grupper i befolkningen får

større adgang til sundhed og behandling (Stop TB Partnership, 2015). En reformering af landets

sundhedssystemet vil foruden at fremme den patientcentreret behandlingsform også have en

økonomisk gevinst. Ved at flytte behandlingen fra hospitaler til lokale sundhedssystemer som fx



specialiserede ambulatorier, kan man spare en stor del af omkostningerne til behandling. Det vil

give mulighed for at behandle flere for færre penge (Stop TB Partnership, 2015).

Rusland er desuden det land blandt de valgte cases, som har dårligste resultater for treatment

succes rates (jf. Bilag 1). Årsagen til de lave succesrater for behandling kan bl.a. tilskrives den

varierende kvaliteten af lægemidler til rådighed i landet. Dertil kommer udfordringer med

tilgængelighed af visse anden-linje lægemidler (Falzon et al., 2015). Disse udfordringer har historisk

baggrund, og går tilbage til Sovjetunionens kollaps i 1991. Herefter havde man mange steder i landet

ringe adgang til de rigtige anti-TB lægemidler, hvorfor TB patienter fik et ufuldstændigt

behandlingsregime (Zolotova, 2007). Den mangelfulde behandling af TB op gennem 1990’erne har

med stor sandsynlighed været med til at fostre den store MDR-TB epidemi, som var i stigning op

gennem 1990’erne og start 00’erne, se Figur 18 nedenfor.

Figur 18. Udvikling i DS- (blå) og MDR-TB (orange) incidens i Rusland år 1990-2017. Kurven for DS-TB har primær y-akse, og kurven for MDR-TB har sekundær y-akse. Kilde: IHME, 2018.

Manglen på lægemidler, varierende kvalitet af lægemidler samt et mangelfuldt sundhedssystem

efter år 1991 betød ineffektiv og ufuldstændig behandling af TB patienter og dermed også ringe

mulighed for at komme landets epidemi til livs. Dertil kommer den langsomme udbredelse af DOTS,

som først blev en politisk prioritet fra år 1999. DOTS blev udbredt til flere provinser i landet op



gennem 00’erne, hvilket kan ses på fald i incidensrate for både DS- og MDR-TB på Figur 18 ovenfor.

Sammenlignet med andre lande gik udbredelsen af DOTS dog langsomt i Rusland, hvor kun ca. 26%

af den russiske befolkning var dækket af DOTS i år 2003 mod i gennemsnit 61% af befolkningen i

andre high-burden lande (Atun et al., 2005).

4.1.4 Myanmar: public-private mix og høj out-of-pocket

Myanmar er en vigtig landecase, fordi landet ligesom Sydafrika optræder på alle tre WHO high-

burden lister. Myanmar er også interessant som case, da patienter i anti-TB behandling i landet står

over for markante økonomiske udfordring, som kan have vidtrækkende konsekvenser for dem og

deres familier. Endvidere er Myanmar et eksempel på et land, hvor en stor andel af TB patienter

diagnosticeres og behandles i den private sundhedssektor.

Mange asiatiske lande adskiller sig ved at have en stor privat sundhedssektor, som medvirker til et

stort miks mellem offentlige og private sundhedsudbydere (PPM). En af problemstillingerne ved

PPM er, at private udbydere som oftest ikke er tilknyttet landets nationale TB program. Det betyder

bl.a., at alle TB tilfælde, der registreres i den private sundhedssektor, ikke registreres i offentlige

registre; med mindre der er et veletableret samarbejde de to sektorer imellem. Visse asiatiske lande

som Indien, Kina og Indonesien har de senere år ydet en betydelig indsats i forsøget på at øge

samarbejdet mellem den offentlige og den private sektor (World Health Organization, 2018b).

Myanmar er dog et af de lande, hvor den private sundhedssektor ikke i særlig høj grad bidrager til

registrering af TB tilfælde. Tal fra WHO’s globale TB rapport 2018 viser, at kun ca. 15% af den

samlede registrering af TB tilfælde i Myanmar kan tilskrives PPM (World Health Organization,

2018b). Hvis ikke landet har en fastlagt politik for obligatorisk indberetning af TB tilfælde i den

private sundhedssektor, er der stor risiko for en høj grad af underrapportering i landet.

En anden konsekvens ved en stor privat sundhedssektor er omkostningerne herved. Myanmar er et

af de lande i verden med den højeste out-of-pocket (OOP) betaling pr. patient (jf. Bilag 1). Ud af det



samlede beløb til sundhedsydelser, skal en patient

selv dække 74% out-of-pocket (OOP) (World Health

Organization, 2018b). Dvs. at kun 26% af en persons

samlede udgifter til sundhed ikke betales af personen

selv. Som følge af den høje OOP oplever 60% af alle

TB patienter i Myanmar katastrofale udgifter2 i

forbindelse med TB sygdom (World Health

Organization, 2018b). Figur 19 viser fordelingen af

katastrofale omkostninger forbundet med TB

sygdom. Her ses, at den største bidragsyder til de

samlede omkostninger er tabt indkomst fra arbejde

pga. sygdom (grøn). Dernæst kommer udgifter

relateret direkte til TB sygdom, dvs. udgifter til

behandling, medicin, diagnostiske tests, mv.

(mørkeblå). Den mindste bidragsyder til katastrofale udgifter ved TB sygdom er direkte ikke-

medicinske udgifter (lyseblå); dvs. udgifter til transport i forbindelse med behandling, særlige

fødevarer og ernæringssupplementer (World Health Organization, 2018b).

Høj OOP samt katastrofale udgifter i forbindelse med TB sygdom viser, at der i lande som Myanmar

er et stort behov for social beskyttelse ved TB sygdom. Det være sig i form af sundhedspolitikker

(UHC) og arbejdsmarkedsprogrammer samt hjælpeordninger med transportbilletter og

fødevarekuponer. Sådanne foranstaltninger har vist sig at være gavnlige i lande som Peru (ISIAT

projekt) og Brasilien (Bolsa Familia) (Stop TB Partnership, 2015). Trods stort behov og øget fokus via

End TB Strategy viser tal fra WHO, at tæt på 0% af den generelle befolkning i Myanmar er dækket

af social beskyttelse (SDG 1.3) (The World Bank, 2016; World Health Organization, 2018b).

Også hvad angår diagnosticering og behandling af TB halter Myanmar bagefter de globale mål. En

af grundpillerne i WHO’s End TB strategi er, at alle skal have ret til tidlig diagnosticering, herunder

universel DST. Den patientcentrerede tilgang i End TB har desuden en målsætning om, at alle

2 Definitionen på katastrofale udgifter for en TB patient og dennes husstand i forbindelse med TB sygdom er: direkte medicinske og indirekte ikke-medicinske omkostninger plus et indkomsttab, der overstiger 20% af husstandens samlede indkomst (World Health Organization, 2018b).

Figur 19. Katastrofale udgifter for TB patienter i Myanmar baseret på undersøgelse (n=965) foretaget år 2015-2018. 60%: Andelen af TB patienter med katastrofale udgifter. Lyseblå: Direkte ikke-medicinske udgifter. Grøn: Indkomsttab. Mørkeblå: Direkte medicinske udgifter. Kilde: World Health Organization, 2018b.



mennesker med TB skal have adgang til behandling og

støtte (World Health Organization, 2018e). Myanmar er

det eneste high-burden land foruden DR Congo, som

hverken har en national politik om at bruge WRD test

som første diagnostiske test ved mistanke om TB eller en

national politik om universel adgang til DST (World

Health Organization, 2018b). Tal fra WHO viser således,

at Myanmar er blandt de lande med dårligst adgang til

MDR-TB behandling. Kun ca. 20% af det samlede antal

MDR-TB patienter vurderes at være på MDR-TB

behandlingsregime (World Health Organization, 2018b).

Det gør Myanmar til et af de MDR-TB high-burden lande

i verden med den største forskel mellem antal detekterede MDR-TB tilfælde og antal MDR-TB

patienter i behandling. Figur 20 viser antal detekterede MDR-TB tilfælde (grøn kurve) og antal

patienter i MDR-TB behandling (lilla kurve). Figuren viser, at der siden 2010 har været langt flere

detekterede MDR-TB tilfælde end MDR-TB patienter i behandling (World Health Organization,

2018b).

TB epidemien i Myanmar er karakteristisk ved, at det primært er den ældre del af befolkningen, der

er hårdest ramt. Figur 21 viser prævalensen af DS-TB (A) og MDR-TB (B) samt for TB risikofaktorerne

HIV/AIDS (C) og diabetes (D) for aldersgrupperne 15-49 år (gul kurve) og 50-69 år (sort kurve). Figur

21 A og B viser, at den højeste prævalens af både DS- og MDR-TB er blandt den ældre del af

befolkningen i alderen 50-79 år (sort kurve) sammenlignet med aldersgruppen 15-49 år (gul kurve).

TB situationen i Myanmar vanskeliggøres yderligere af landets HIV epidemi, da HIV er en betydelig

risikofaktor for udvikling af aktiv TB sygdom. Myanmar har haft en af de værste HIV epidemier i

Asien (WHO Country Office for Myanmar, 2012), og Figur 21 C viser, at HIV-prævalensen nu er størst

i den ældre del af befolkningen i alderen 50-79 år (sort kurve). Desuden er prævalensen opadgående

i denne aldersgruppe, mens den synes at være stagneret i den yngre del af befolkningen (Figur 21

C, gul kurve, 15-49 år).

Figur 20. Antal detekterede MDR-TB tilfælde (grøn) versus antal MDR-TB tilfælde i behandling (lilla) i Myanmar år 2009-2017. Kilde: World Health Organization, 2018b.



Figur 21. Prævalensrate pr. 100.000 i årene 1990-2017 for aldersgrupperne 15-49 år (gul) og 50-79 år (sort). A: DS-TB, B: MDR-TB, C: HIV/AIDS, D: Diabetes mellitus (DM). Kilde: Institute for Heath Metrics and Evaluation (IHME) University of Washington, 2018.

En anden kendt risikofaktor for TB sygdom er DM. Også her er prævalensen langt højere blandt de

50-79-årige end de 15-49-årige, Figur 21 D. Den høje prævalens af DM blandt den ældre del af

befolkningen indikerer, at der primært er tale om livsstilsbetinget type 2 diabetes. Specielt i

udviklingslande er type 2 diabetes underdiagnosticeret, og i Myanmar alene anslås der at være

764.637 udiagnosticerede tilfælde af DM i den voksne del af befolkningen, 18-99 år (International

Diabetes Federation, 2017b). Studier har vist, at TB patienter med DM opnår en lavere

plasmakoncentration af rifampicin end TB patienter uden DM (Kapur et al., 2009; Riza et al., 2014).

Hvis metabolismen af rifampicin påvirkes hos personer med DM, opnås en lavere aktiv

koncentration af stoffet, hvilket kan øge risikoen for udvikling af RR-TB. Derfor kan det være vigtigt

at screene TB patienter for DM i lande som Myanmar, så man kan målrette en specialiseret

behandling og adressere den dobbelte sygdomsbyrde (Harries et al., 2011).

A B

C D

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI OPSAMLING OG DISKUSSION


5 Opsamling og diskussion

5.1 Opsamling på landecases

Specialet har med udgangspunkt i de fire landecases beskrevet nogle af de karakteristika, som har

haft betydning for udviklingen af den globale TB epidemi, herunder MDR-TB. Disse faktorer er også

dem, der må adresseres, hvis TB skal kontrolleres fremadrettet. Direkte risikofaktorer og

underliggende socioøkonomiske determinanter har stor betydning for udviklingen af TB sygdom.

Hertil kommer yderligere komplicerede forhold med dobbeltbyrde af sygdom, som det er tilfældet

ved TB/HIV og TB/DM. Politisk vilje, et lands sundhedssystem, ressourcer, diagnosticerings- og

behandlingsmuligheder er yderligere forhold, som gør sig gældende i kampen mod TB.

Historien viser, at når et lands generelle TB epidemi kontrolleres, så vil det ligeledes medføre et fald

i raten af MDR-TB (Scientific Panel of the Working Group on DOTS-Plus for MDR-TB, 2000; World

Health Organization, 2002). Spørgsmålet om at kontrollere et lands MDR-TB bliver derfor i høj grad

et spørgsmål om at kontrollere landets DS-TB og sørge for, at der ikke udvikles tilfælde af sekundær

MDR-TB. Trods alverdens globale initiativer og strategier, er der stor forskel på, hvordan verdens

lande klarer sig i den globale TB epidemi. De fire landecases i specialet repræsenterer forskellige

problemstillinger i forskellige dele af verden, både hvad angår udfordringer og ressourcer. Nogle af

svarene på, hvordan vi kommer den globale TB epidemi til livs, skal findes i netop disse

forskelligheder og karakteristika. Verden står dermed over for en erkendelse af, at ikke én model

eller strategi passer alle; vi er nødt til at skabe forskellige, komplekse løsninger på de komplekse og

forskellige problemer. Komplekse problemer har ingen simple årsager eller løsninger.

“The complexity of these wicked problems calls for systems approaches and networked responses

at all levels and will force policy-makers to move out of their policy silos”

(Kickbusch and Gleicher, 2012, p. viii)

5.2 Kontrol af risikofaktorer og socioøkonomiske tiltag

HIV/AIDS, rygning, alkohol, DM, stofmisbrug og under/fejlernæring er alle direkte risikofaktorer,

som har betydning for udviklingen af TB sygdom. Mange af disse risikofaktorer bunder i

bagvedliggende socioøkonomiske forhold, især fattigdom og dårlige levevilkår.



Når man ser på udviklingen af TB

sygdom over tid, viser data fra England

og Wales (Figur 22), at dødeligheden for

TB generelt er nedadgående (med

undtagelse af første og anden

verdenskrig). Det til trods for, at de

første anti-TB lægemidler først blev

introduceret omkring år 1950. Faldet i

mortalitet må derfor tilskrives andre

faktorer end medicinske tiltag. Den

britiske epidemiolog Thomas McKeown

argumenterede for, at befolknings-

tilvæksten fra slut 1700-tallet og frem

skulle tilskrives forbedrede leve-

standarder. Særligt forbedrede ernæringsforhold, som følge af den økonomiske udvikling, havde

stor effekt. Denne teori blev sidenhen kendt som McKeown Teorien (Colgrove, 2002).

Denne teori om fald i sygdomsbyrde som følge af økonomisk vækst og bedre levevilkår, adresseres

i forhold til TB med WHO’s End TB og verdens SDG (Sustainable Development Goals). TB er en

infektionssygdom, som i høj grad hænger sammen med socioøkonomiske determinanter og heraf

følgende risikofaktorer. Derfor oplever vi ikke en stor TB-byrde i vores del af verden, men ser i stedet

epidemien hærge i lav- og lavere middelindkomstlande. I kampen mod den globale TB epidemi kan

vi tage ved lære af historien, som tydeligt viser, at økonomisk vækst, sociale reformer, bekæmpelse

af fattigdom og forbedrede levestandarder alt sammen har medført betydelige fald i TB i den

industrialiserede del af verden (World Health Organization, 2010a). Bekæmpelse af TB i high-burden

lande vil kræve sådanne tiltag og forbedringer foruden medicinske fremskridt. Spørgsmålet er, om

bekæmpelse af risikodeterminanter og socioøkonomiske forskelle kan føre til bekæmpelse af TB

alene, da billedet i dag kompliceres yderligere af MDR-TB samt komorbiditet med HIV/AIDS og DM.

Med højere levestandarder, bedre adgang til sundhed og diverse sundheds-, social- og

arbejdsreformer kan vi nå langt i mange high-burden lande. Dog er det ikke sikkert, at effekterne vil

være lige så markante som under den industrielle revolution tilbage i 17-1800-tallet.

Figur 22. Fald i TB mortalitet over tid i England og Wales. X-aksen er tid, mens y-aksen er dødsfald pr. million mennesker. Kilde: World Health Organization, 2010.



Et af de forhold, der kan bremse et fald i TB incidens verden over er den dobbelte byrde af sygdom.

NCD bliver stadig større, og mønsteret for TB/DM begynder at ligne det for TB/HIV (Harries et al.,

2011). International Diabetes Federation (IDF) forudser, at TB/DM bliver den næste store udfordring

for global TB kontrol (International Diabetes Federation, 2017a). Ulig TB/HIV, der har sit epicenter i

det afrikanske kontinent, er det stigende problem med TB/DM særligt koncentreret omkring Asien.

Alene i år 2000 kunne 20% af alle TB tilfælde i Indien tilskrives DM (International Diabetes

Federation, 2017a). Dertil kommer, at mange asiatiske lande desuden har en stor byrde af TB. Den

dobbelte byrde af TB/DM sygdom kan ligge som en potentiel bombe under den globale TB kontrol.

Det er derfor altafgørende, at man indtænker DM forebyggelse og kontrol som en væsentlig del af

at forhindre/kontrollere en voldsom TB/DM epidemi, som vi har set det med TB/HIV. Komortaliteten

af TB/DM kan potentielt være en større trussel end for TB/HIV, fordi flere mennesker har DM end

HIV på verdensplan. Dertil kommer den store andel af udiagnosticerede DM-tilfælde, som ikke får

den rette behandling, og derfor har langt større risiko for at dø af TB end dem, der ikke har DM

(WHO and The Union, 2011).

5.3 Kritik af DOTS og manglende politisk vilje

De fire landecases viser, hvor stor betydning politisk vilje (eller mangel på samme) kan have for et

lands succes (eller fiasko) med at bekæmpe TB. Politisk vilje er ikke kun gode diagnosticerings- og

behandlingsmuligheder, men også social og økonomisk beskyttelse til de familier, der er ramt af TB.

TB rammer oftest folk i den arbejdsdygtige alder (15-69 år), hvorfor TB sygdom kan have store

økonomiske konsekvenser for de familier, der pludselig oplever tab af indkomst. Foruden tabt

indtægt, de har ofte også udgifter til transport, mad og medicin i forbindelse med TB sygdom. Særligt

ved MDR-TB sygdom kan disse konsekvenser være fatale. Derfor er der behov for politisk vilje til at

sikre sygdomsramte familier via arbejdsmarkedsreformer, socialpolitikker, økonomisk sikkerhed og

UHC.

Der har i mange år været konsensus om, at DOTS er den rigtige strategi til at bekæmpe TB på

verdensplan. Derfor fokuserer den politiske dagsorden i mange lande først og fremmest på

succesfuld implementering af DOTS som en afgørende del af NTP. Mange kritikere af DOTS tvivler

dog på, om den vedholdende tiltro til DOTS som behandlingsstrategi er den rigtige (Jaramillo, 1999;

Rusen et al., 2007; Obermeyer, Abbott-Klafter and Murray, 2008; Garner and Karumbi, 2015). Man

kan stille det spørgsmål, om tiden er løbet fra DOTS, som ikke længere kan stå mål med de øvrige



problemstillinger, TB epidemien præges af verden over. De fire landecases præsenteret i analysen

her, er alle eksempler på, at trods årtiers NTP og DOTS, kæmper landene stadig med store TB

epidemier. Historien viser, at politisk vilje udelukkende i form af implementering af DOTS, langt fra

er nok, hvis verdens mål om at ende den globale TB epidemi skal opnås.

Siden slut 1990’erne og omkring årtusindeskiftet har kritikere i takt med stigende MDR-TB og TB/HIV

pointeret DOTS manglende evne til fortsat at bekæmpe TB. Men ofte er det de mange TB

patienterne, for hvem det er svært at holde sig til behandlingen, som beskyldes for at være ophav

til stigende MDR-TB. Det er korrekt, at sekundær MDR-TB kan opstå, hvis ikke behandlingen følges.

Dog må man se bag om problemet og stille spørgsmålet, hvorfor det er vanskeligt for patienter at

overholde behandlingsregimet. Årsagen skal nødvendigvis ikke findes i den enkelte behandling, men

nærmere i systemet omkring behandlingen. Den enkelte TB patient kan ikke bebrejdes for at fejle,

hvis ikke samfundet omkring og det pågældende sundhedssystem gør det muligt og tilgængeligt for

patienten at gennemføre sin behandling. Derfor må de omkringliggende problemstillinger

adresseres, så der er overensstemmelse på alle niveauer, og det ikke blot er patienterne, som

beskyldes for ikke at fastholde behandlingen (Reichman, 1997). Her kommer politisk vilje og

samfundsforhold i spil. Via disse organer kan forhold som manglende viden, økonomiske

udfordringer, stigmatisering, dårlig adgang til medicin og mangel på adgang til sundhed for de

fattigste i samfundet adresseres og forbedres.

En vedholdende tiltro til DOTS har i visse lav- og middelindkomst lande med stor TB byrde skygget

for effekten af socioøkonomiske tiltag. Den store fremgang man så i bekæmpelsen af TB ved

implementeringen af DOTS op gennem 1990’erne, kan siges at have kamufleret for betydningen af

underliggende socioøkonomiske determinanter i kampen mod TB:

“These impressive results achieved by TB control programs using DOTS conceal the role that socio-

economic factors play in the failure of these programs and in the persistence of the TB epidemic.”

(Jaramillo, 1999)

Dog har der siden lanceringen af WHO’s Stop TB strategi i 2006 været et stadig større fokus på netop

politisk vilje og betydningen heraf i bekæmpelsen af TB. Stop TB 2006-2015 havde stadig en meget

medicinsk tilgang og et stort fokus på udvidelsen af diagnose- og behandlingsmuligheder for TB.

Alligevel var der også elementer af en generel styrkelse af sundhedssystemer, bekæmpelse af



fattigdom og udbredelse af menneskerettigheder (World Health Organization, 2006). Med afløseren

End TB er der kommet et stadig større fokus på politisk vilje, forebyggelse, udbredelse af UHC,

beskyttelse af sårbare risikogrupper og socioøkonomiske konsekvenser ved TB sygdom (World

Health Organization, 2014b, 2018e). Dermed er der blevet en større erkendelse af, at verdens lande

er nødt til at se ud over de umiddelbare direkte risikofaktorer for TB sygdom. Vi er nødt til at

adressere de bagvedliggende barrierer, som i sidste ende er til hinder for, at vi kan komme den

globale TB epidemi til livs. Det være sig politiske udfordringer, socioøkonomiske forhold, generelle

samfundsforhold, UHC, lige adgang til sundhed, sikkerhedsnet ved sygdom i form af social- og

arbejdsmarkedspolitikker samt andre politiske og samfundsmæssige forhold. Disse bagvedliggende

determinanter for sundhed er en stor del af problemet – og dermed også løsningen – på den globale

TB epidemi, og kan kun adresseres gennem politisk vilje nationalt og internationalt.

5.4 Udbredelse af diagnosticering og behandlingsmuligheder

Når man ser på antallet af MDR-TB tilfælde, er den generelle tendens, at der er flere MDR-TB tilfælde

blandt tidligere behandlede TB patienter end blandt nye TB tilfælde (jf. Bilag 1). Man kan derfor

rejse spørgsmålet, om mange af disse tilfælde diagnosticeres og behandles korrekt i første omgang.

Underdiagnosticering og underbehandling er velkendte problemstillinger og en af de største

udfordringer i bekæmpelsen af MDR-TB (World Health Organization, 2014a, 2018b). DST er et vigtigt

redskab til initialt at sikre den korrekte behandling af TB sygdom. Tal fra WHO viser, at 37 ud af de i

alt 40 TB og MDR-TB high-burden lande har DST-data (World Health Organization, 2018b).

Problemet er imidlertid, at mange ressourcefattige lande ikke har mulighed for rutine DST på grund

af manglende laboratorieforhold og uddannet personale. Dertil kommer usikkerhed omkring test på

nationalt eller subnationalt niveau. Tabel 5 nedenfor viser de 40 TB og/eller MDR-TB high-burden

lande og deres niveau af resistenstestning.



Tabel 5. Oversigt over DST i TB og/eller MDR-TB high-burden lande. (-) Intet resultat. *Injicerbare lægemidler (LM) er ikke længere anbefalet af WHO. Kilde: World Health Organization, 2018b.

Land Indkomstnivea

u

National DST

politik (ja/nej)

TB tilfælde

testet m. WRD

som initiale

diagnose test,

%

TB tilfælde

testet for RR, %

RR-TB tilfælde testet for

resistens mod

fluoroquinoloner &

2.linje injicerbare LM*,

%Angola Lavere middel Ja (-) 1,7 0

Azerbaijan Øvre middel Ja 55 93 61

Bangladesh Lavere middel Nej 0,25 32 38

Belarus Øvre middel Ja 88 100 97

Brasilien Øvre middel Ja 26 46 16

Cambodia Lavere middel Nej (-) 4,6 74

Central African Republic Lav Ja 2,8 5 2,2

Congo Lavere middel Nej 5,3 12 0

DPR Korea Lav Nej (-) 4,5 0

DR Congo Lav Nej (-) 10 16

Etiopien Lav Ja (-) (-) 30

Filipinerne Lavere middel Nej 26 61 37

Indien Lavere middel Ja 40 70 69

Indonesien Lavere middel Ja 2,4 51 36

Kasakhstan Øvre middel Ja 82 100 (-)

Kenya Lavere middel Ja 47 79 51

Kina Øvre middel Ja (-) 45 (-)

Kyrgyzstan Lavere middel Ja 65 80 51

Lesotho Lavere middel Ja (-) 89 (-)

Liberia Lav Ja 17 100 22

Moldova Lavere middel Ja 93 83 74

Mozambique Lav Ja (-) (-) 24

Myanmar Lavere middel Nej (-) 78 5

Namibia Øvre middel Ja 100 (-) 19

Nigeria Lavere middel Ja 41 55 30

Pakistan Lavere middel Ja 2,6 32 83

Papa Ny Guinea Lavere middel Ja (-) 72 45

Peru Øvre middel Ja (-) 100 55

Rusland Øvre middel Ja 78 73 87

Sierra Leone Lav Nej 2,9 (-) 63

Somalia Lav Ja 12 81 40

Sydafrika Øvre middel Ja 66 100 (-)

Tajikistan Lavere middel Ja 52 89 55

Tanzania Lav Nej 14 39 22

Thailand Øvre middel Ja 12 52 20

Ukraine Lavere middel Ja (-) 89 100

Usbekistan Lavere middel Ja 67 100 80

Viet Nam Lavere middel Ja 26 62 48

Zambia Lavere middel Ja 28 37 0

Zimbabwe Lav Ja (-) (-) (-)



Det beregnede gennemsnit for RR-testning er knap 61%, mens gennemsnittet for yderligere DST for

resistens mod fluoroquinoloner kun ligger på ca. 41%. Tallene i Tabel 5 viser, at langt fra alle TB

patienter i high-burden lande bliver testes for resistens. Det betyder, at mange ikke får stillet en

korrekt diagnose og derfor også potentielt fejlbehandles. Hvis DST først udføres senere i

sygdomsforløbet (fx pga. manglende effekt af standardbehandling), ses flere tilfælde af sekundær

MDR-TB. Manglende eller sen DST kan være årsag til det høje antal MDR-TB tilfælde blandt tidligere

behandlede TB patienter. Ved større udbredelse af hurtig og præcis DST kan flere tilfælde af

sekundær MDR-TB undgås. Ligeledes vil DST muliggøre korrekt behandling, som sandsynligvis også

vil føre til bedre treatment outcomes.

Opskalering af DST vil mange steder kræve udvidelse af laboratoriekapacitet samt mere uddannet

sundhedspersonale. Derudover skal brugen af hurtige og præcise testmetoder udbredes til en langt

større del af verden. Tabel 5 viser, at kun ca. 39% af alle TB tilfælde (både nye tilfælde og tilbagefald)

i de 40 TB/MDR-TB high-burden lande testes med en af de to WRD tests som initiale diagnostiske

test. Dette tal er alt for lavt og betyder, at stadig alt for mange mennesker verden over får stillet en

TB diagnose ud fra kliniske observationer eller mikroskopi på baggrund af sputum smear. Klinisk

diagnostik af TB sygdom er alt for usikker, da kliniske symptomer først fremtræder sent i

sygdomsforløbet. Grundet Mtb’s langsomme vækst vil man også først sent kunne se granulomer og

vævsskade ved røntgenfotografering af lungerne. Vi har effektive diagnostiske redskaber i form af

Xpert og TB-LAMP, men tallene viser, at TB sygdom til stadighed diagnosticeres ud fra usikre

redskaber, som heller ikke evner at skelne mellem DS- og MDR-TB. Udbredelsen af WRD test,

tilstrækkelig laboratoriekapacitet hertil samt uddannelse og træning af klinikpersonale skal i høj

grad finansieres af internationale donorer foruden nationale myndigheder, så det ikke får

økonomiske konsekvenser for den enkelte patient. Dog er der til stadighed store udfordringer med

manglende finansiering af MDR-TB programmer verden over, særligt i lav- og lavere

middelindkomstlande (World Health Organization, 2006, 2014a).

Adgang til og udbredelse af de rette behandlingsmuligheder er en anden udfordring. Ligeledes skal

alle lande have adgang til de af WHO anbefalede anti-TB lægemidler, og disse skal være af høj

kvalitet. Leveringsmuligheder af lægemidler (også de nye på markedet) skal sikres, så det ikke kun

er rige lande eller folk i urbane områder, som har adgang til den rette behandling. Lige nu er

bedaquilin kun tilgængeligt for knap 20% af MDR-TB patienter på verdensplan, som menes at ville



kunne drage fordel af behandling med lægemidlet (Cox et al., 2018). En anden udfordring ved

behandling af MDR-TB med bedaquilin og delamanid lige nu er, at behandling med disse lægemidler

kræver regelmæssig overvågning og måling af EKG hos patienter på grund af risiko for forlænget QT-

interval og dermed hjertearytmi (Dheda et al., 2017). Det betyder, at behandling med disse

lægemidler hos udsatte grupper som børn, ældre, hjertepatienter, lever- og nyresvage begrænses.

En anden og væsentligere komplikation er desuden, at mange, særligt i rurale områder, ikke har

adgang til hospitaler eller sundhedsklinikker, hvor de kan blive overvågede. Prissætning af

lægemidler, i høj grad de nye på markedet, spiller også en stor rolle i tilgængeligheden af

behandling. Nye lægemidler er som oftest meget dyre, hvilket øger risikoen for, at fattige (som

typisk også er dem, der har TB) ikke vil have råd/adgang til effektiv TB behandling. Hidtil har både

bedaquilin været tilgængelige via Global Drug Facility (GDF)3, men dette donationsprogram ophørte

5. marts 2019 (UNOPS, 2019a). Delamanid har siden år 2016 været tilgængelig gennem GDF for

lande støttet af The Global Fund (UNOPS, 2019b).

5.5 Specialets begrænsninger og forbehold

Analysen begrænser sig til en kvalitativ casebaseret undersøgelse. De fundne resultater og

konklusioner er sluttet på baggrund af de fire landecases, der hver adresserer forskellige

problematikker i bekæmpelsen af den globale TB epidemi. De fundne karakteristika og

problematikker er derfor ikke generelle for den globale TB epidemi, men må begrænses til områder

med samme karakteristika og trends. Der kan på baggrund af opgavens omfang og metode ikke

drages alment gældende konklusioner, men en belysning af udvalgte centrale problemstillinger og

udfordringer med TB og MDR-TB visse steder i verden.

Den kvalitative metode har sin styrke i en tilbundsgående analyse, hvor mange forskellige forhold

er med til at belyse den enkelte case. Dermed gives en fyldestgørende og omfattende analyse, som

ikke blot beskriver de umiddelbare forhold, men også søger at gå bag om de fremførte resultater.

De udvalgte landecases styrkes ved ikke kun at afspejle biologiske og medicinske faktorer, men

ligeledes adressere politiske, socioøkonomiske og adfærdsmæssige forhold, som er med til at

afspejle både nationale og globale udfordringer på området. Undersøgelsens kvalitative analyse

frem for statistiske modeller begrænser den i forhold til at kunne konkludere generelle tendenser.

3 GDF blev stiftet i år 2001 og har siden leveret anti-TB lægemidler, laboratorieudstyr og diagnostiske redskaber til verdens lande. GDF sikrer adgang til anti-TB lægemidler af høj kvalitet til en overkommelig pris.

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI KONKLUSION


Desuden er der i analysen ikke brugt kvantitative modeller til at give et estimat af, hvilke

karakteristika der har givne effekter.

For at validere analyse og resultater yderligere kan man argumentere for, at caselandene burde

have været mere sammenlignelige hvad angår populationsstørrelse. Populationsstørrelsen er af

betydning, da WHO’s high-burden lande ikke er valgt ud fra incidensrate men ud fra antal TB

tilfælde. Det betyder, at store land som Rusland, Kina og Indien automatisk vil have et højere antal

TB tilfælde på grund af store populationer. Ved i stedet at se på incidens eller prævalens, som måles

pr. 100.000 indbygger, får man et mere reelt billede. Idet caselandene er valgt ud fra WHO’s high-

burden lister, ville det have givet et bedre og mere sammenligneligt resultat, hvis de udvalgte lande

populationsmæssigt havde været omtrent lige store.

6 Konklusion DR-TB er en stadig større trussel globalt, og det vanskeliggør bekæmpelsen af epidemisk TB. MDR-

TB epidemiens stigning i 00’erne er dog ingen undskyldning for, at verden ikke for længst har fået

den globale TB epidemi under kontrol; en helbredelig sygdom, som har været kendt i over 100 år

(Dobson, 2007). TB persisterer som global epidemi af mange årsager. De i specialet undersøgte

forhold viser blot nogle af de væsentligste grunde til, at TB fortsat er en global krise.

Som svar på specialets problemformulering kan det konkluderes, at multiple faktorer har påvirket

udviklingen i den globale TB og MDR-TB epidemi op gennem 1990’erne og frem til i dag. I Peru så

man et hurtigt fald i DS-TB, fordi landet var gode til at implementere et effektivt DOTS system i

kombination med en høj grad af society engagement og community workers. Politisk engagement

og kommunikation var vigtige elementer i landets kamp mod DS-TB, men blev omvendt en

akilleshæl i den senere kamp mod MDR-TB, hvorfor landet stadig har en stor MDR-TB epidemi. I

Sydafrika er TB og MDR-TB epidemien drevet af den store TB risikofaktor HIV/AIDS. Her har det

afgørende betydning, at TB/HIV koinfektion adresseres i et samkørende program med fælles

initiativer. Ruslands TB epidemi ser igen forskellig ud, idet sygdomsbyrden her især bæres af

risikogrupper i befolkningen, særligt mænd. Her drives TB epidemien i høj grad af direkte

risikofaktorer som rygning, misbrug, diabetes og stigende HIV/AIDS i landet. Ligeledes betyder et

centraliseret og dyrt behandlingssystem, at de mest udsatte befolkningsgrupper har dårligere

adgang til sundhedssystemet. TB epidemien i Myanmar præges især af landets forhold mellem den

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI KONKLUSION


private og offentlige sundhedssektor samt katastrofale udgifter for patienter i forbindelse med TB

sygdom. Desuden rammer TB sygdom skævt i befolkningen, hvor den største byrde er blandt den

ældre del sammenlignet med den yngre befolkningsgruppe. Myanmar er også eksempel på

betydningen af dobbeltbyrde af sygdom, idet diabetes komorbiditet kan være en ny stor driver af

TB i mange asiatiske lande.

På baggrund af de fire landecases kan det konkluderes, at TB er et meget komplekst problem både

på nationalt og internationalt niveau. Analysen viser, at den globale TB epidemi har diverse udtryk

verden over og vidt forskellige problemstillinger, som gør det vanskeligt at finde én samlet

løsningsmodel på den globale epidemi. Perus succes med opsøgende arbejde i befolkningens

risikogrupper og engagering af lokale sundhedsarbejdere har ikke nødvendigvis samme effekt i

Myanmar, hvor problemet med TB sygdom i højere grad er relateret til økonomiske konsekvenser

for den syge og dennes familie. Ej heller kan Ruslands MDR-TB epidemi løses på samme måde som

Sydafrikas TB/HIV epidemi. TB epidemiens mange karakteristika må adresseres med differentierede

løsninger, som er målrettede og tilgodeser det enkelte lands udfordringer og behov.

Der har i mange årtier været en tendens til, at man i kampen mod TB i høj grad fokuserer på

naturvidenskaben og tiltroen til, at der udvikles nye effektive anti-TB lægemidler og en ny bedre

vaccine. Når man ser på problemerne med TB sygdom, fokuseres der i høj grad på diagnose og

behandling og i mindre grad på forebyggelse. Diskursen i de forebyggende tiltag, der er, taler

ligeledes ind i medicinske tiltag i form af BCG vaccine, ART og TB forebyggende behandling med

isoniazid. Men TB er i høj grad betinget af social, økonomisk og miljømæssige forhold, hvorfor man

også er nødt til at adressere disse, hvis man skal komme den globale TB epidemi til livs. En

biomedicinsk tilgang til problemet kan ikke bekæmpe epidemien alene. En biosocial tilgang må

inddrages for social beskyttelse af berørte mennesker og bekæmpelse af fattigdom, da disse forhold

er afgørende for risikoen for udvikling af TB sygdom. Sociale og økonomiske ændringer og

forbedringer er derfor på baggrund af undersøgelsens analyse en stor del af arbejdet for at komme

den globale TB epidemi til livs.

Positivt er det, at et nyt perspektiv på problemerne med verdens TB epidemi vinder indpas i disse

år. End TB strategien har siden år 2015 sat større fokus på andre tiltag end de biomedicinske. Med

WHO i front er UHC, underliggende socioøkonomiske determinanter, sundheds- og

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI PERSPEKTIVERING


arbejdsmarkedspolitikker samt tværsektorielle samarbejder på regerings- og sundhedssektor

niveau kommet på dagsordenen. Der er en fremherskende erkendelse af, at ikke én samlet

løsningsmodel kan passe til alle, men at løsningerne må skræddersyes til typen af problemer. Den

diversitet landene imellem, som kommer til udtryk i analysen, understøtter denne nye tilgang til

sygdomsbekæmpelse. De fire cases viser med tydelighed, at TB epidemiens mange udtryk kræver

mangeartede løsninger, der må og skal adresseres med politisk fokus, velvillighed, deltagelse og

opbakning fra civilsamfundet samt inddragelse af risikogrupper og særligt udsatte i befolkningen.

Til trods for øget fokus på politisk vilje og sociale forhold, spiller medicinske tiltag stadig en stor og

vigtig rolle i bekæmpelsen af den globale TB epidemi. Særligt i lav- og lavere middelindkomstlande

har adgang til sundhedsydelser stor betydning. Det er altafgørende, at alle mennesker i et land har

adgang til gode diagnose- og behandlingsmuligheder til en overkommelig pris. Diagnosticering er et

af de områder, som kan forbedres. Det gælder både ved at nedbringe graden af

underdiagnosticering samt tiltag for at stille en præcis diagnose tidligt i sygdomsforløbet. I den

sammenhæng er udbredelsen af WRD test og DST vigtige redskaber i kampen mod DR-TB.

Udfordringerne er mange, og TB epidemiens forskellige udtryk verden over komplicerer en fælles

løsning på det globale problem. Mange årtier senere, utallige initiativer, handleplaner og rapporter

rigere, står verdens befolkning stadig over for en helbredelig sygdom, som fortsat slår næsten to

mio. mennesker ihjel årligt. TB epidemiens mangeartede karakteristika giver den status som wicked

problem med mange komplekse løsningsmodeller. De faktorer, som er behandlet her, er blot nogle

af dem, der må adresseres, hvis den globale TB epidemi skal kontrolleres fremadrettet. For at

bekæmpe TB som aktiv sygdom, må fokus rettes mod diagnosticerings- og behandlingsmuligheder,

herunder sundhedsydelser, udbredelse af sundhedsklinikker og adgang til medicin. Men for at

forhindre TB sygdom i første omgang, må man i stedet se på forebyggelse af TB infektion. Her bliver

billedet mere kompliceret, idet løsningerne er en del af fundamentale politiske, sociale,

adfærdsmæssige og økonomiske forhold.

7 Perspektivering Bekæmpelse af DR-TB er mere aktuel end nogensinde, idet verden har et stigende fokus på AMR og

konsekvenserne heraf. Hvordan vi udrydder TB, er en enorm udfordring uden en simpel løsning.

Specialet giver sine bud på dele af løsningen, men mange faktorer og problemstillinger er udeladt.

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI PERSPEKTIVERING


For at sætte alle udfordringer med den globale TB epidemi på dagsordenen, må man ligeledes se på

andre former for TB, som ikke er beskrevet her. Ved at se på XDR-TB, TDR-TB, miliary/pædiatrisk TB,

zoonotisk TB samt ekstra-pulmonal TB, vil man opdage helt nye problematikker, udfordringer og

løsningsmodeller. Også ved at placere emnerne i en anden kontekst, vil der fremkomme andre

perspektiver, som er mindst lige så vigtige i debatten, som de i opgaven nævnte. I specialet er valgt

en patient-centreret, global sundhedspræmis; men hvis analysen i stedet havde været ud fra en

biomedicinsk præmis, ville opgavens resultater og konklusioner have set anderledes ud.

I et eventuelt videre arbejde med undersøgelsen af den globale TB epidemi, vil det være relevant at

inddrage flere lande og en mere kvantitativ metodetilgang. I det videre arbejde med data vil det

være interessant at undersøge flere økonomiske forhold og sætte forskellige scenarier op over for

hinanden. En anden undersøgelse kunne være at finde frem til, hvordan det samlede TB budget

bedst fordeles ud fra forskellige præmisser. Vil det eksempelvis bedst kunne betale sig at tilskrive

forskning flere penge til udvikling af vacciner og nye typer antibiotika; eller skal der globalt set i

stedet bruges flere penge på udbredelse af UHC og bedre nationale TB programmer. Det kan også

være, at det på lang sigt vil være mest omkostningseffektivt at investere mere i udbygning af

sundhedssektoren, så alle er sikret adgang til lægehjælp, lokale sundhedsklinikker og gratis

hospitaler.

Erfaringer fra andre globale sygdomsepidemier viser, at det er muligt at bringe disse under kontrol

med målrettede fælles løsninger. Som fremhævet i specialet, vil verden ligeledes kunne kontrollere

den globale TB epidemi fremadrettet med den rette politisk vilje, økonomiske investeringer samt

sociale og medicinske tiltag; men det kræver en bredere indsats end den, vi ser i dag.

TUBERKULOSE – EN GLOBAL EPIDEMI LITTERATURLISTE


Litteraturliste Alland, D. (2012) Rapid Tuberculosis Test - YouTube. Available at: https://www.youtube.com/watch?v=zf5FTE1BTeE (Accessed: 10 May 2019).

Atun, R. A. et al. (2005) ‘Implementing WHO DOTS strategy in the Russian Federation: stakeholder attitudes’, Health Policy, 74(2), pp. 122–132. doi: 10.1016/j.healthpol.2004.12.012.

AVERT (2019) HIV and AIDS in South Africa. Available at: https://www.avert.org/professionals/hiv-around-world/sub-saharan-africa/south-africa (Accessed: 18 March 2019).

Bonilla, C. and Bayona, J. (2011) ‘Building political commitment in Peru for TB control through expansion of the DOTS strategy’, WHO. World Health Organization. Available at: https://www.who.int/bulletin/volumes/85/5/06-036335/en/ (Accessed: 26 April 2019).

Boulle, A. et al. (2008) ‘Antiretroviral therapy and early mortality in South Africa’, Bulletin of the World Health Organization, 86(9), pp. 678–687. doi: 10.2471/BLT.07.045294.

Bygbjerg, I. C. (2012) ‘Double Burden of Noncommunicable and Infectious Diseases in Developing Countries’, Science, 337, pp. 1499–1501.

Carter, D. J. et al. (2018) ‘The impact of social protection and poverty elimination on global tuberculosis incidence: a statistical modelling analysis of Sustainable Development Goal 1’, Lancet Global Health, 6, pp. 514–522. doi: 10.1016/S2214-109X(18)30195-5.

Chiang Mai University (2000) Ghon complex. Available at: http://www.med.cmu.ac.th/student/patho/Jongkolnee/017.html (Accessed: 31 May 2019).

Colgrove, J. (2002) ‘The McKeown Thesis: A Historical Controversy and Its Enduring Influence’, American Journal of Public Health, 92(5), pp. 725–729. Available at: http://www.worldbank.org/poverty/ (Accessed: 16 May 2019).

Cox, V. et al. (2018) ‘Global programmatic use of bedaquiline and delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis’, INT J TUBERC LUNG DIS, 22(4), pp. 407–412. doi: 10.5588/ijtld.17.0706.

Dheda, K. et al. (2017) ‘The Lancet Respiratory Medicine Commission The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis’, The Lancet, 5, pp. 291–360. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30079-6.

Dobson, M. (2007) ‘Tuberculosis’, in Disease: The Story of Disease and Mankind’s Continuing Struggle Against It. Quercus, pp. 62–71.

Eradicating Tuberculosis | Andreas Kupz | TEDxJCUCairns - YouTube (2017). Available at: https://www.youtube.com/watch?v=Er-GIPxWWDY (Accessed: 6 May 2019).

Falzon, D. et al. (2015) ‘Multidrug-resistant tuberculosis around the world: what progress has been made?’, European Respiratory Journal, 45, pp. 150–160. doi: 10.1183/09031936.00101814.

Farmer, P. (2017) ‘Paul Farmer: Humans Aren’t Winning the War on TB’, The New York Times. Available at: https://kristof.blogs.nytimes.com/2017/03/24/paul-farmer-humans-arent-winning-the-war-on-tb/ (Accessed: 17 January 2019).

Frontline (2014) TB Silent Killer: FRONTLINE Documentary and Panel Discussion | The Henry J. Kaiser Family Foundation. Available at: https://www.kff.org/global-health-policy/event/tb-silent-killer-frontline-



documentary-and-panel-discussion/ (Accessed: 28 May 2019).

Garner, P. and Karumbi, J. (2015) ‘Directly observed therapy for treating tuberculosis (Review)’, The Cochrane Library, (5). doi: 10.1002/14651858.CD003343.pub4.

Gler, M. T. et al. (2012) ‘Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis’, New England Journal of Medicine, 366(23), pp. 2151–2160. doi: 10.1056/NEJMoa1112433.

Grant, M. J. and Booth, A. (2009) ‘A typology of reviews: an analysis of 14 review types and associated methodologies’, Health Information & Libraries Journal. John Wiley & Sons, Ltd (10.1111), 26(2), pp. 91–108. doi: 10.1111/j.1471-1842.2009.00848.x.

Gray, C. M. et al. (2016) ‘Feasibility and Operational Performance of Tuberculosis Detection by Loop-Mediated Isothermal Amplification Platform in Decentralized Settings: Results from a Multicenter Study’, Journal of Clinical Microbiology, 54(8), pp. 1984–1991. doi: 10.1128/JCM.03036-15.

Hargreaves, J. R. et al. (2011) ‘The Social Determinants of Tuberculosis: From Evidence to Action’, American Journal of Public Health, 101(4), pp. 654–662. doi: 10.2105/AJPH.2010.199505.

Harries, A. D. et al. (2011) ‘The looming epidemic of diabetes-associated tuberculosis: learning lessons from HIV-associated tuberculosis’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 15(11), pp. 1436–1445. doi: 10.5588/ijtld.11.0503.

Harries, A. D. et al. (2018) ‘What can National TB Control Programmes in low-and middle-income countries do to end tuberculosis by 2030?’, F1000Research, 7(1011), pp. 1–15. doi: 10.12688/f1000research.14821.1.

Høiby, N. and Skinhøj, P. (2010) Klinisk mikrobiologi og infektionsmedicin - almen del. 1. udgave,. København: FADLs Forlag A/S.

IHME (2018) Global Burden of Diseases Compare Data Visualization. Available at: https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/ (Accessed: 18 March 2019).

International AIDS Conference (2018) Discussion Explaining our failure to reduce TB/HIV mortality - YouTube. Available at: https://www.youtube.com/watch?v=eTtfH7GzZ5A (Accessed: 18 February 2019).

International Diabetes Federation (2017a) IDF Diabetes Atlas, eighth edition.

International Diabetes Federation (2017b) Regional fact sheet Western Pacific, IDF Diabetes Atlas, 8th edition. Available at: https://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html (Accessed: 1 May 2019).

Jaramillo, E. (1999) ‘Encompassing treatment with prevention: the path for a lasting control of tuberculosis’, Social Science & Medicine. Pergamon, 49(3), pp. 393–404. doi: 10.1016/S0277-9536(99)00114-8.

Kapur, A. et al. (2009) ‘Diabetes and Tuberculosis - Old Associates Posing a Renewed Public Health Challenge’, US Endocrinology, 5(1), pp. 12–14. Available at: https://www.touchendocrinology.com/system/files/private/articles/8386/pdf/lefebvre.pdf (Accessed: 13 March 2019).

Keshavjee, S. and Farmer, P. E. (2012) ‘Tuberculosis, Drug Resistance, and the History of Modern Medicine’, New Englang Journal of Medicine, 367, pp. 931–937. doi: 10.1056/NEJMra1205429.

Kickbusch, I. and Gleicher, D. (2012) ‘WHO Region Europe. Governance for health in the 21st century’, pp. 1–107.



Kruse, A. et al. (2018) Tuberkulosebekæmpelse i Danmark - Et nationalt tuberkuloseprogram 2018.

Lessem, E., Cox, V. and Furin, J. (2017) ‘Bedaquiline or delamanid for rifampin-resistant tuberculosis?’, The Lancet Respiratory, 5, pp. 772–774. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30309-0.

Liu, Y. et al. (2018) ‘Delamanid: From discovery to its use for pulmonary multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)’, Tuberculosis, 111, pp. 20–30.

Llanos-Zavalage, F. et al. (2004) The Role of Communication in Peru’s Fight Against Tuberculosis. Communication Insights. Baltimore. Available at: www.hcpartnership.org (Accessed: 27 February 2019).

Lönnroth, K. et al. (2009) ‘Drivers of tuberculosis epidemics: The role of risk factors and social determinants’, Social Science & Medicine, pp. 1–7.

Lönnroth, K. et al. (2010) ‘Tuberculosis control and elimination 2010-50: cure, care, and social development’, The Lancet, 375, pp. 1814–1829.

Madigan, M. et al. (2015) Brock Biology of Microorganisms. 14. udgave. Pearson Education Limited.

Mendelson, M. (2007) ‘Diagnosing tuberculosis in HIV-infected patients: challenges and future prospects’, British Medical Bulletin, 81 & 82, pp. 149–165. doi: 10.1093/bmb/ldm009.

Obermeyer, Z., Abbott-Klafter, J. and Murray, C. J. L. (2008) ‘Has the DOTS Strategy Improved Case Finding or Treatment Success? An Empirical Assessment’, PLoS ONE, 3(3), pp. 1–10. doi: 10.1371/journal.pone.0001721.

Performance of Xpert MTB/RIF testing for M.tuberculosis (TB) detection in HIV+ and HIV - YouTube (2014). Available at: https://www.youtube.com/watch?v=gl-nk6Wc8DU (Accessed: 10 May 2019).

Porth, C. M. (2015) Essentials of Pathophysiology. 4. udgave. Edited by S. Dickinson. Wolters Kluwer.

Rani, P. et al. (2017) ‘A comparative study of AFB smear and GeneXpert MTB/RIF assay in pulmonary and extrapulmonary specimens and detection of rifampicin resistance in a tertiary care hospital’, Journal of Medical and Scientific Research. DOI, 5(4), pp. 115–120. doi: 10.17727/JMSR.2017/5-22.

Reichman, L. B. (1997) ‘Tuberculosis elimination—what’s to stop us?’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1(1), pp. 3–11. Available at: https://www-ingentaconnect-com.ep.fjernadgang.kb.dk/contentone/iuatld/ijtld/1997/00000001/00000001/art00003# (Accessed: 18 May 2019).

Riza, A. L. et al. (2014) ‘Clinical management of concurrent diabetes and tuberculosis and the implications for patient services’, The lancet. Diabetes & endocrinology. Elsevier, 2(9), pp. 740–753. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70110-X.

Rusen, I. D. et al. (2007) ‘Cochrane systematic review of directly observed therapy for treating tuberculosis: Good analysis of the wrong outcome’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 11(2), pp. 120–121. Available at: https://www.researchgate.net/publication/6541608_Cochrane_systematic_review_of_directly_observed_therapy_for_treating_tuberculosis_Good_analysis_of_the_wrong_outcome (Accessed: 12 March 2019).

Scientific Panel of the Working Group on DOTS-Plus for MDR-TB (2000) Guidelines for Establishing DOTS-Plus Pilot Projects for Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR-TB). Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/66368/WHO_CDS_TB_2000.279.pdf?sequence=1



(Accessed: 10 May 2019).

South African History Online (2012) A History of Official Government HIV/AIDS Policy in South Africa. Available at: https://www.sahistory.org.za/topic/history-official-government-hivaids-policy-south-africa (Accessed: 7 May 2019).

Stop TB Partnership (2006a) DOTS Expansion Working Group Strategic Plan 2006-2015. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/69360/WHO_HTM_TB_2006.370_eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 4 March 2019).

Stop TB Partnership (2006b) ‘Joint Meeting of the DOTS Expansion, TB/HIV and DOTS-Plus for MDR-TB Working Groups of the Stop TB Partnership’. Versailles. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/69308/WHO_HTM_TB_2006_366_eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 15 February 2019).

Stop TB Partnership (2015) The Paradigm Shift 2016-2020. Global Plan to End TB. Geneva. Available at: http://www.stoptb.org/assets/documents/global/plan/globalplantoendtb_theparadigmshift_2016-2020_stoptbpartnership.pdf (Accessed: 15 January 2019).

The World Bank (2016) Sustainable Development Goals. Available at: http://datatopics.worldbank.org/sdgs/ (Accessed: 8 May 2019).

Unitaid (2018) Multi-disease diagnostic landscape for integrated management of HIV, HCV, TB and other coinfections. Cambridge. Available at: http://unitaid.org/assets/multi-disease-diagnostics-landscape-for-integrated-management-of-HIV-HCV-TB-and-other-coinfections-january-2018.pdf (Accessed: 10 May 2019).

UNOPS (2019a) Stop TB Partnership | Global Drug Facility (GDF) - Information on Bedaquiline. Available at: http://www.stoptb.org/gdf/drugsupply/bedaquiline.asp (Accessed: 31 May 2019).

UNOPS (2019b) Stop TB Partnership | Global Drug Facility (GDF) - Information on Delamanid. Available at: http://www.stoptb.org/gdf/drugsupply/delamanid.asp (Accessed: 31 May 2019).

UNOPS (2019c) Stop TB Partnership | Our History. Available at: http://www.stoptb.org/about/history.asp (Accessed: 6 May 2019).

Waller, D. G. et al. (2014) Medical Pharmacology & Therapeutics. 4. udgave. Saunders Elsevier.

Weyer, K. (2007) ‘Case study: South Africa’, Bulletin of the World Health Organization. World Health Organization, 85(5), pp. 391–393. Available at: https://www.who.int/bulletin/volumes/85/5/06-036004/en/ (Accessed: 26 April 2019).

WHO Country Office for Myanmar (2012) Tuberculosis in Myanmar. Progress, Plans and Challenges. Available at: http://www.searo.who.int/myanmar/areas/TBinMyanmar.pdf (Accessed: 8 May 2019).

WHO and The Union (2011) Collaborative Framework for Care and Control of Tuberculosis and Diabetes. Geneva. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44698/9789241502252_eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 13 March 2019).

Working Group on New TB Drugs and Stop TB Partnership (2016) Bedaquiline. Available at: https://www.newtbdrugs.org/pipeline/compound/bedaquiline-0 (Accessed: 29 May 2019).

World Health Organization (1999) What is DOTS? A Guide to Understanding the WHO-recommended TB Control Strategy Known as DOTS. Geneva. Available at:



https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/65979/WHO_CDS_CPC_TB_99.270.pdf;jsessionid=468B99466C0A0AAF1223FE9A9439DB2D?sequence=1 (Accessed: 4 March 2019).

World Health Organization (2002) An Expanded DOTS Framework for Effective Tuberculosis Control. Geneva. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/67232/WHO_CDS_TB_2002.297.pdf?sequence=1 (Accessed: 10 May 2019).

World Health Organization (2005) ADDRESSING POVERTY IN TB CONTROL OPTIONS FOR NATIONAL TB CONTROL PROGRAMMES. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/43256/WHO_HTM_TB_2005.352.pdf?sequence=1 (Accessed: 13 March 2019).

World Health Organization (2006) The Stop TB Strategy. Building on and enhancing DOTS to meet the TB-related Millennium Development Goals. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/69241/WHO_HTM_STB_2006.368_eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 4 March 2019).

World Health Organization (2009) A ministerial meeting og high M/XDR-TB burden countries. Adressing the key bottlenecks hampering the prevention and scale-up og M/XDR-TB control and patient care. Beijing. Available at: https://www.who.int/tb/challenges/mdr/bottlenecks/bottlenecks_full_version.pdf?ua=1 (Accessed: 3 April 2019).

World Health Organization (2010a) Equity, social determinants and public health programmes. Edited by E. Blas and A. S. Kurup. Geneva: WHO. Available at: http://www.who.int/social_determinants/ (Accessed: 14 January 2019).

World Health Organization (2010b) Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB). 2010 Global Report on Surveillance and Response. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44286/9789241599191_eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 29 April 2019).

World Health Organization (2012) WHO policy on collaborative TB/HIV activities. Guidelines for national programmes and other stakeholders. Geneva. Available at: www.who.int (Accessed: 15 February 2019).

World Health Organization (2013) Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Policy Update. Geneva. Available at: www.who.int (Accessed: 10 May 2019).

World Health Organization (2014a) DRUG-RESISTANT TB SURVEILLANCE AND RESPONSE SUPPLEMENT GLOBAL TUBERCULOSIS REPORT 2014. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/137095/WHO_HQ_TB_2014.12_eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 11 January 2019).

World Health Organization (2014b) The End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Available at: https://www.who.int/tb/strategy/End_TB_Strategy.pdf?ua=1 (Accessed: 28 March 2019).

World Health Organization (2016a) The use of loop-mediated isothermal amplification (TB-LAMP) for the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Policy guidance. Geneva. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/249154/9789241511186-eng.pdf?sequence=1 (Accessed: 10 May 2019).



World Health Organization (2016b) Tuberculosis diagnostics. Automated real-time DNA amplification test for rapid and simultaneous detection of TB and rifampicin resistance. Xpert® MTB/RIF assay. Factsheet. Available at: http://www.who.int/tb/areas- (Accessed: 10 May 2019).

World Health Organization (2018a) Global TB Programme. Factsheet. Available at: https://www.who.int/tb/publications/GTBcorporate_factsheet.pdf?ua=1 (Accessed: 11 March 2019).

World Health Organization (2018b) Global Tuberculosis Report 2018. Geneva. Available at: https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ (Accessed: 9 January 2019).

World Health Organization (2018c) HIV-Associated Tuberculosis. TB/HIV factsheet. Available at: https://www.who.int/tb/areas-of-work/tb-hiv/tbhiv_factsheet.pdf?ua=1 (Accessed: 15 February 2019).

World Health Organization (2018d) Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). Available at: http://apps.who.int/bookorders. (Accessed: 11 January 2019).

World Health Organization (2018e) The End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Factsheet. Available at: http://www.who.int/tb (Accessed: 2 April 2019).

Zolotova, E. (2007) ‘Russian oblast is model in fight against TB’, Bulletin of the World Health Organization. World Health Organization, 85(5), pp. 329–331. Available at: https://www.who.int/bulletin/volumes/85/5/07-020507/en/ (Accessed: 8 May 2019).

Documents

Tuberkulose – en global epidemi · valg af metode (se afsnit 1.4.2 nedenfor samt afsnit 2). Specialet begrænser sig til kun at omfatte pulmonal TB. Med mindre andet er anført,