RISIKO EPILEPSI YANG KEMUDIAN DIDAPAT DI

ANTARA PASIEN DENGAN HIPERTENSI

ENSEFALOPATI: SEBUAH STUDI BERBASIS

POPULASI NASIONAL

Abstrak

Latar Belakang: Untuk menentukan apakah diagnosis hipertensi ensefalopati (HE) terkait dengan

peningkatan risiko epilepsi berikutnya dengan menggunakan sebuah penelitian retrospektif

berbasis populasi nasional.

Metode: Penelitian kami menampilkan kohort studi dan kohort perbandingan. Studi kohort terdiri

dari semua pasien yang baru didiagnosis HE antara tahun 1997 dan 2010, yang disusun dari data

klaim asuransi universal pasien dengan hipertensi yang diambil dari Nasional Penelitian

Asuransi Kesehatan. Perbandingan kohort terdiri pasien hipertensi yang tersisa tanpa

ensefalopati. Periode follow-up dihentikan mengikuti perkembangan epilepsi, kematian,

penarikan dari sistem Asuransi Kesehatan Nasional, atau akhir tahun 2010. Kami menentukan

insiden kumulatif dan hazard ratio (HR) terjadinya epilepsi.

Hasil: Insiden didapatnya epilepsi berikutnya adalah 2,25 kali lipat lebih tinggi pada pasien

dengan HE dibandingkan perbandingan (4,17 vs 1,85 per 1.000 orang-tahun), dengan HR yang

disesuaikan 2,06 (95% CI = 1,66-2,56) pada multivariabel Cox proportional-hazards regression

analysis. Insiden epilepsi lebih tinggi pada pria, pasien yang lebih muda dengan HE, dan orang-

orang dengan gangguan otak.

Kesimpulan: Kami menemukan bahwa, di Taiwan, pasien dengan HE berada pada peningkatan

risiko epilepsi berikutnya.Dokter harus menyadari keterkaitan HE terhadap timbulnya epilepsi

ketika menilai pasien dengan HE

1. Pendahuluan

Pada tahun 1928, Oppenheimer dkk pertama kali memperkenalkan istilah "ensefalopati

hipertensi" (HE) untuk menggambarkan beberapa episode akut fenomena otak yang berkorelasi

dengan hipertensi [1]. Hal ini sekarang dikenal sebagai sindrom otak organik akut yang ditandai

dengan gejala gangguan neurologis yang tidak spesifik seperti sakit kepala, gangguan visual,

perubahan status mental, dan kejang [2]. Istilah "reversibel posterior leukoencephalopathy

sindrom" juga telah digunakan karena kelainan yang paling umum yang terkait dengan sindrom

di computed tomography dan magnetic resonansi adalah edema yang melibatkan materi putih di

daerah parietooccipital [2-4]. Disarankan bahwa elevasi ekstrim tekanan darah sistemik

menyebabkan kerusakan kemampuan autoregulatory dari pembuluh darah otak, sehingga

menyebabkan sindrom neurologis terkait [4]. Meskipun HE biasanya reversibel, kegagalan

untuk segera mengobati kenaikan dramatis dalam tekanan darah dapat menyebabkan

konsekuensi yang fatal. Ini adalah sebuah sindrom yang gawat dan membutuhkan identifikasi

dan awal pengelolaan yang tepat. Insiden yang tepat dari HE tidak diketahui. Namun, krisis

hipertensi mewakili lebih dari seperempat dari semua keadaan darurat medis dan dapat

mengakibatkan cedera akhir-organ akut seperti infark serebral, infark miokard akut, gagal

jantung, gagal ginjal akut, dan HE [5].

Epilepsi umumnya bersamaan dengan episode akut HE, kemungkinan besar karena iritasi

yang disebabkan oleh transudat dalam interstitium. Namun, probabilitas dan frekuensi epilepsy

pada follow-up dari pasien dengan riwayat episode akut HE tetap tidak jelas. Pemahaman

masalah ini dapat memberikan informasi yang sangat bernilai mampu menindaklanjuti strategi

untuk pasien dengan HE.

Dalam penelitian ini, kami menyelidiki apakah diagnosis HE terkait dengan peningkatan

risiko terjadinya epilepsi berikutnya dengan menggunakan Taiwan National Health Insurance

Penelitian Database (NHIRD. Database tersedia untuk para peneliti di Taiwan dan telah banyak

digunakan dalam studi epidemiologi [6]. Cakupan luas dan besar dari basis data nasional ini

memungkinkan kita untuk menguji hubungan antara HE dan perkembangan selanjutnya untuk

terjadinya epilepsi.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Sumber data

Retrospektif studi menggunakan data yang diambil dari beberapa dokumen dari NHIRD,

yang dikelola oleh Asuransi Kesehatan Research Institute National Taiwan (NHRI) di

Departemen Kesehatan. Universal Asuransi Kesehatan Nasional (NHI) melakukan Program yang

dilaksanakan pada Maret 1995 di Taiwan dan tertutup sekitar 99% dari total 23,74 juta penduduk

pada tahun 2009. Penelitian ini menganalisis populasi nasional - database yang dirilis oleh

NHRI 1996-2010 untuk akademik dan penggunaan administrasi. NHI database termasuk

informasi tentang status demografi pasien dasar, lembaga medis, rincian pesanan inap rawat,

rawat jalan, pengeluaran untuk perawatan, dan jasa dokter. Untuk melindungi privasi pasien,

semua informasi dapat diambil hanya melalui identifikasi pasien sendiri. Penelitian ini disetujui

oleh Etika Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012).

2.2. Pasien

Kami mengidentifikasi pasien dengan diagnosis hipertensi (kode ICD-9-CM 401-405)

dari data klaim untuk pasien rawat inap dari 1997-2010. Pasien berusia 20 tahun dan lebih tua

dengan yang baru didiagnosis HE (kode ICD-9-CM 437,2) dipilih untuk studi kohort. Tanggal

diagnosis pasien rawat inap didefinisikan sebagai tanggal indeks. Perbandingan kohort dipilih

secara acak dari sisa pasien hipertensi tanpa riwayat HE. Untuk setiap pasien dalam kelompok

studi, 4 perbandingan dipilih secara acak , frekuensi cocok dengan jenis kelamin, usia (setiap

rentang 5 tahun), dan tahun tanggal indeks. Pasien dengan catatan epilepsi dan / atau stroke

(Kode ICD-9-CM 430-438) sebelum tanggal indeks dikeluarkan. Untuk mengecualikan kejang

yang memprovokasi keadaan akut, kami menetapkan jeda waktu 1 minggu untuk mengecualikan

mereka yang memiliki kejang di pertama minggu setelah diagnosis HE. Jadi, 5 pasien

dikeluarkan: 3 dalam kelompok studi dan 2 dalam kelompok perbandingan.

2.3. Pengukuran Hasil

Kedua kohort diikuti dari tanggal indeks sampai tanggal pasien menerima diagnosis

epilepsi (ICD-9-CM kode 345) atau sampai pasien dikeluarkan karena kurangnya tindak lanjut,

kematian, penarikan dari sistem NHI, atau akhir tahun 2010. Karena epilepsi adalah bersifat

mendadak dan kondisi kritis klinis, kami percaya bahwa dokter membuat diagnosis dengan hati-

hati. Kami menganggap bahwa salah satu coding dari 345 cukup untuk mendefinisikan epilepsi.

Komorbiditas dianggap dalam studi ini termasuk cedera kepala (kode ICD-9-CM 850-854,

959,01), meningitis (kode ICD-9-CM 0130, 0360,0470, 0471, 0478, 0479, 0490, 0491, 0530,

0721, 0942, 1142, 320, 321, 322, 00321, 05472, 09042, 09.181, 09.882, 10.081, 11.283, 11.501,

11.591), ensefalitis (ICD-9-CM Kode 0136, 0361, 0462, 0520, 0550, 0722, 1390, V050, 062,

063, 064, 323, 09041, 09481), multiple sclerosis kode (ICD-9-CM 340), dan alkoholisme (Kode

ICD-9-CM 303, 305.00, 305,01, 305,02, 305,03, V11.3).

2.4. Analisis statistik

Distribusi sosiodemografi dan prevalensi penyakit penyerta dibandingkan antara studi

dan perbandingan kohort dengan menggunakan χtest tersebut. Jenis kelamin, usia, dan

komorbiditas-spesifik insiden kejadian epilepsi diukur dan dibandingkan untuk kedua kelompok.

Regresi Poisson digunakan untuk memperkirakan rasio tingkat kejadian (IRR) dan 95% interval

kepercayaan antara kohort studi dan kelompok perbandingan. Multivariat Cox proportional-

hazards regression analysis digunakan untuk memperkirakan risiko epilepsi dalam hubungan

dengan HE,yang diikuti kontrol terhadap faktor-faktor sosiodemografi dan komorbiditas.

Follow-up dibagi menjadi 4 segmen (≤ 3 tahun, 3-6 tahun, 6-9 tahun, dan 9 tahun) untuk

mengamati perubahan pada bahaya epilepsi. Insiden kumulatif epilepsi untuk kedua studi dan

kohort perbandingan dihitung dengan menggunakan metode Kaplan-Meier, dan perbedaan diuji

menggunakan uji log-rank. Analisa dilakukan dengan menggunakan SAS paket statistik (versi

9,2; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), dan survival Kaplan-Meier kurva diplot menggunakan

software R (R Yayasan statistik Komputasi, Wina, Austria). Statistik signifikansi diterima pada

α-nilai 0,05.

3. Hasil

Di antara pasien dengan hipertensi tetapi bebas dari stroke, kami mengidentifikasi 5766

pasien dengan HE untuk kohort studi dan dipilih 23.074 pasien untuk kohort perbandingan.

Pasien di kedua kohort yang didominasi perempuan dan lebih dari 65 tahun. Komorbiditas yang

lebih umum dalam kelompok studi daripada di kelompok pembanding, terutama untuk cedera

kepala, meningitis, ensefalitis, dan alkoholisme (Tabel 1). Insiden epilepsi di kohort penelitian

adalah 2,26 kali lipat lebih besar dari itu dalam kelompok perbandingan (4,17 vs 1,85 per 1000

orang per tahun), dengan HR yang disesuaikan 2,06 (95% CI: 1,66-2,56) (Tabel 2) . Pria lebih

berisiko daripada wanita untuk memiliki epilepsi pada kedua kelompok. HE untuk non-HE

disesuaikan HR juga lebih tinggi untuk laki-laki daripada perempuan (2,27 vs 1,84). Usia-data

sepsifik menunjukkan bahwa kejadian epilepsi yang tertinggi pada pasien dengan HE 20-39

tahun, meskipun ada lebih banyak kasus epilepsi pada kelompok yang lebih tua. Studi kohort

untuk perbandingan kohort risiko relatif epilepsi adalah yang tertinggi bagi mereka berusia 40-64

tahun, dengan HR yang disesuaikan 2,59 (p< 0,001). Tabel 2 juga menunjukkan bahwa kejadian

epilepsi meningkat bagi mereka dengan komorbiditas, dengan insiden tertinggi bagi mereka yang

dengan meningitis, diikuti oleh dengan ensefalitis, alkoholisme, dan cedera kepala. Insiden

epilepsi secara konsisten lebih tinggi pada kelompok studi dengan HE daripada di kohort

perbandingan selama periode follow-up (Tabel 3). Insiden epilepsi adalah yang tertinggi selama

awal 3 tahun setelah HE diagnosis dengan HR disesuaikan 3,03 dibandingkan dengan yang

sesuai perbandingan. Kurva insiden kumulatif untuk epilepsi menunjukkan bahwat penelitian

kohort memiliki risiko secara signifikan lebih tinggi epilepsi daripada (uji log-rank <0,0001)

kelompok pembanding(Gambar. 1).

4. Diskusi

Untuk menjadi pengetahuan kita terbaik untuk kita, penelitian ini adalah penelitian yang

pertama berupaya untuk menginvestigasi risiko epilepsi antara pasien dengan HE setelah

disesuaikan untuk gangguan komorbid medis pasien dengan menggunakan satu set data nasional.

Studi kami menunjukkan bahwa kemungkinan berkembangnya epilepsi 2.06 kali lipat lebih besar

di antara pasien dengan HE daripada pasien hipertensi tanpa ensefalopati. Selain itu, kami

menemukan bahwa pasien dengan HE dengan komorbiditas cedera kepala, meningitis, dan

alkoholisme berada di risiko tambahan yang lebih tinggi epilepsi daripada yang tanpa

komorbiditas. Keseluruhan spesifik demografis dari insisden kejadian epilepsi setelah sanalisis

bertingkat dengan jenis kelamin dan usia secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan

HE daripada kelompok pembanding. Kami menemukan bahwa risiko relatif epilepsi lebih tinggi

pada pria dibandingkan pada wanita (HR yang disesuaikan = 2,27 vs 1.84), sesuai dengan

database perbandingan seks pada epilepsi [7].

Selain itu, kejadian relatif epilepsi masih lebih tinggi dalam jangka panjang follow-up,

menyatakan bahwa risiko epilepsi pada pasien dengan HE "benar-benar" meningkat.

Selanjutnya, sekitar setengah dari diagnosa epilepsi terjadi dalam 3 tahun awal setelah yang

pertama episode HE, dengan kejadian relatif menurun epilepsi berkepanjangan follow-up. Dalam

meta-analisis ini, kejadian median estimasi epilepsi adalah 0,504 per 1.000 orang-tahun [8].

Namun, kejadian keseluruhan epilepsi dalam penelitian kami tinggi, dengan tingkat 4,17 per

1.000 orang-tahun dalam kelompok dengan HE dan 1,85 per 1.000 orang-tahun dalam kelompok

perbandingan. Ini mungkin karena peserta relatif lebih tua; 62,4% dari kedua kelompok adalah

usia 65 atau lebih tua. Namun, usia-spesifik kejadian epilepsi adalah yang terendah untuk mereka

yang berusia 40-64, menunjukkan asosiasi bentuk U dengan usia. Dengan insiden tertinggi

epilepsy pada, pasien yang lebih muda dengan HE layak mendapat perhatian yang lebih besar

setelah diagnosis HE.

Perubahan tingkat hipertensi dapat menghasilkan disfungsi peraturan auto darah otak

aliran [9]. Laporan terbaru menyatakan bahwa HE terjadi pada 15% -20% dari pasien yang

hipertensi malign [10,11]. Ini adalah sindrom otak organik akut yang dihasilkan dari autoregulasi

aliran darah otak yang terganggu. Kejang akut yang diprovokasi sering bersamaan dengan HE

[2,12]. Mungkin kejang umum, focal, atau focal dengan secondarily tonic clonic. Patogenesis

akut timbulkan kejang yang mengikuti HE tidak sepenuhnya dipahami. Tampaknya efek iritasi

dari cairan di interstitium otak yang berhubungan dengan edema sitotoksik atau edema vasogenik

[1,3,13-15]. Hasil sitotoksik edema dari infark yang disebabkan oleh trombosis dari arteriol dan

nekrosis fibrinoid [13-15]. Sebaliknya, edema vasogenik berhubungan dengan hipertensi

serebrovaskular-disfungsi endotel atau gangguan dari penghalang darah-otak dengan

peningkatan permeabilitas [3,9,15]. Namun, gangguan dasar ini merupakan yang paling banyak

diterima untuk HE [16]. Oleh karena itu, untuk mengurangi kejang akut yang diprovokasi,

neuroprotection berikut diagnosis HE layak diteliti lebih lanjut. Patogenesis kemudian kejang

spontan yang tidak diprovokai, meruoakan titik akhir dari penelitian saat ini, bahkan kurang

dipelajari dan dibahas. Ini mungkin mencerminkan lebih banyak perubahan struktural dan

fisiologis permanen dalam otak. Kami menemukan peningkatan risiko epilepsi kemudian pada

pasien dengan HE. Hal ini dapat memberikan dasar dari penelitian yang sedang berlangsung

pada patogenesis dan pencegahan strategi kemudian kejang spontan yang tidak diprovokasi pada

pasien dengan HE.

Waktu terjadinya kejang spontan tanpa provoaksi setelah HE adalah yang penting. Kami

menemukan bahwa sebagian besar kejang terjadi di 3 tahun pertama meskipun peningkatan

kejadian epilepsy ditemukan dalam waktu 6 tahun setelah kejadian HE. Pola ini mirip dengan

epilepsi setelah cedera otak traumatis. Sekitar 40% dari individu dengan epislepsi setelah trauma

kepala memiliki onset dalam 6 bulan, 50% dalam waktu 1 tahun, dan 80% dalam waktu 2 tahun

[17,18]. Semakin parah cedera kepala, semakin lama pasien berisiko untuk kejang. Informasi ini

memiliki implikasi dalam tindak lanjut strategi dan manajemen pasien dengan HE.

Sebuah kekuatan khusus dari penelitian ini adalah penggunaan sampel yang berdasarkan

populasi kumpulan data nasional yang menyediakan ukuran sampel yang efisien dan memiliki

kekuatan statistik untuk mengeksplorasi hubungan antara HE dan epilepsi. Selain itu, pasien

dalam penelitian kami ditampilkan berbagai karakteristiknya demografi, yang memungkinkan

kita untuk melakukan analisis menurut jenis kelamin, usia, dan komorbiditas. Namun demikian,

beberapa kekurangani dalam penelitian kami harus ditangani. Pertama, tambahan variabel secara

teoritis yang relevan seperti merokok, diabetes, dan riwayat keluarga epilepsi tidak dapat

dimasukkan dalam analisis kami karena mereka tidak dimasukkan dalam set data kami.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas efek faktor ini. Kedua, kita mungkin tidak

dapat sepenuhnya mengesampingkan subjek penelitian "misclassifikasi". Seorang pasien dengan

HE, dengan gejala sakit kepala, gangguan visual, dan perubahan status mental tapi tidak ada

kejang, mungkin tidak mencari saran medis dan dengan demikian mungkin salah

mengelompokkannya sebagai yang memiliki hipertensi saja dan dimasukkan dalam kelompok

perbandingan. Kami percaya bahwa probabilitas ini sangat rendah karena beberapa pasien akan

mentolerir gejala HE akut tanpa intervensi medis. Selain itu, pasien kami bisa dapatkan bantuan

medis dengan mudah karena aksesibilitas tinggi pelayanan medis di Taiwan.

5. Kesimpulan

Kami menemukan bahwa risiko epilepsi di Taiwan adalah sekitar 2.24 kali lipat lebih

besar di antara pasien yang sebelumnya didiagnosis dengan HE dibandingkan dengan mereka

yang tidak dan bahwa hubungan itu sepenuhnya tidak tergantung dari usia, jenis kelamin, cedera

kepala, meningitis, ensefalitis, alkoholisme, dan multiple sclerosis. Dengan demikian, dokter

harus menyadari hubungan HE dan epilepsi ketika menilai pasien dengan HE. Selanjutnya, karen

sekitar setengah dari diagnosa epilepsi terjadi dalam 3 tahun dari awal HE, rutin tindak lanjjut

pemeriksaan dan pengendalian tekanan darah harus dilakukan setidaknya 3 tahun.