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Lina BEJJANI Présentation Service de Pathologie Fevrier 2008 HOTEL-DIEU DE FRANCE Tumeur de la Thyroïde

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Lina BEJJANI

Présentation Service de Pathologie Fevrier 2008

HOTEL-DIEU DE FRANCE

Tumeur de la Thyroïde

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Plan

• Généralités

• Cas clinique

• Revue de la littérature

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Généralités

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Rappel Anatomo-Physiologique (1)

• La glande thyroïde est:

– Une glande endocrine, lobulée.

– Située dans la région cervicale devant les cordes vocales et le larynx, en avant de la partie supérieure de la trachée.

– Composée de 2 lobes (D et G, de 4cm L et 1à2cm l chacun) reliés par un isthme (lobe médian ou pyramidal).

– La plus volumineuse des glandes endocrines et pèse environ 30g.

– En Contact avec l’axe laryngo-trachéal -> solidaire lors des mouvements de déglutition.

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Rappel Anatomo-Physiologique (2)

• la triiodothyronine (T3) et la thyroxine (tétraiodothyronine, T4)

• Secrétées, emmagasinées et libérées directement dans le sang.

• T3 et T4influent sur pratiquement toutes les cellules de l'organisme et contribuent à réguler le métabolisme.

• Ainsi, cette glande produit des hormones essentielles à différentes

fonctions de l’organisme:

– la régulation thermique,

– la régulation partielle de la fréquence cardiaque,

– le développement du système nerveux…

• Sécrétions régulées par TSH (Antéhypophyse)

• La calcitonine est une hormone

polypeptidique.

• Régule, avec l'hormone

parathyroïdienne, les taux de Ca

sanguin:

– le taux de Ca sanguin en inhibant la

résorption osseuse ostéoclastique et en

stimulant l'activité ostéoblastique.

• Sécrétion dépend uniquement du taux

de Ca sanguin et non pas des taux

d'hormones hypophysaires ou

parathyroïdiennes.

La glande thyroïde produit deux types d'hormones

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Rappel Histologique (1)

• La thyroïde est entourée par une

capsule externe de tissu conjonctif

lâche et par une capsule interne

fibroélastique.

• De la capsule interne partent de

fins septa fibreux:

– divisent la glande en lobules

– support de la riche vascularisation sanguine,

des lymphatiques et des nerfs.

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Rappel Histologique (2)

• Les unités fonctionnelles de la

thyroïde sont les follicules

thyroïdiens:

– Structures sphériques composées d‘1 seule

couche de cellules épithéliales cubiques

(responsable de la synthèse et de la sécrétion

de T3 et T4) limitées par une membrane

basale.

– De taille variable.

– Contiennent un matériel colloïde homogène:

• colloïde ou thyroglobuline

• forme de stockage des hormones

thyroïdiennes avant leur sécrétion.

Follicule

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Rappel Histologique (3)

• Dans la glande thyroïde active:– les follicules sont petits et la quantité de

colloïde

– les cellules de revêtement sont hautes,

cubiques, reflet d'une synthèse et d'une

sécrétion hormonale actives.

– Des espaces claires sont perçus au pole

apical des cellules, les vacuoles de

résorption.

• Dans la glande thyroïde peu active:– Les follicules sont distendus par la colloïde

stockée

– Les cellules du revêtement sont aplaties

contre la membrane basale.

Colloide

Vacuole de resorption

Revetement cubique

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Rappel Histologique (4)

• On trouve également un autre type

de cellules sécrétrices dans la

thyroïde, appelées cellules

parafolliculaires ou cellules C

(claires):– Isolées parmi les cellules folliculaires, soit

sous forme de petits amas dans les espaces

interfolliculaires.

– Synthétisent et sécrètent la calcitonine en

réponse directe à une élévation du taux de Ca

sanguin.

Cellule C

Parafolliculaire

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Les tumeurs de la thyroïde

• Les cancers différencies de la thyroïde :– Vésiculaire ou folliculaire: 20% des tumeurs thyroïdiennes

– Papillaire: 70% des tumeurs thyroïdiennes

• Les cancers anaplasiques de la thyroïde : 5 a 15% des tumeurs

thyroïdiennes

• Le cancer médullaire de la thyroïde : 5 a 8% des tumeurs thyroïdiennes

• Les tumeurs rares de la thyroïde:

– lymphomes : 2 à 3 % des tumeurs thyroïdiennes.

– Cancers secondaires

-> le meilleur pronostic

-> le pire pronostic

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Cas clinique

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Motif

• Patient age de 63 ans admis pour prise en charge d’une

masse médiastinale suspecte.

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ATCD et FDR

• ATCD

– médicaux : RAS

– chirurgicaux : hemorroidectomie depuis 10 ans

• FDR:

– Ancien tabagique

– HTA -

– Diabète -

– Dyslipidemie -

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Histoire (1)

• Depuis 1 an:– bouffées de chaleur (flush)

– perturbations abdominales (selles molles)

– aggravation progressive (1/mois…1/smn…/1/jr)

• Bilan sanguin, y compris un dosage de CEA: élevé (aux alentours de 120).

Pris en charge par un médecin– Examen physique sans particularité

• -> Bilan sanguin complet (suspicion de sd carcinoïde: recherche de T. Neuroendocrine)

– bilan thyroïdien (N)

– urines des 24h :

• 5HIAA : 5 hydroxyindoleacetic acid (N),

• adre/metanephrine (N).

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Histoire (2)

• Repas baryte (pr perturbations digestives) :

– ulcère duodénal -> traite sans amélioration

– hernie hiatale.

-> Colonoscopie : (N)

• Scan thoracique car sensation de dyspnée :

– N a part une masse thyroïdienne.

-> Echo thyroïdienne :

– nodule du lobe inférieur Droit de la thyroïde.

-> Scintigraphie :

– nodule froid du LID de la thyroïde.

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Histoire (3)

A l’HDF:Avis oncologue : nodule thyroïdien = découverte fortuite

-> S’acharner a retrouver une T. carcinoïde: appendice,

iléon…(sd carcinoïde le plus svt cause par une T. carcinoïde

parmi toutes les TNE ?)

• AngioIRM abdo-pelv:

– appendice, foie, grêle : N

• Redosage de la 5HIAA : N

-> Prescription d’un Tt symptomatique a base de

Sandostatine.

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Histoire (4)

Le patient n’est toujours pas convaincu -> il

consulte un autre médecin

• Pet scan corps entier:

– Multiples foyers hyper métaboliques d’intensité moyenne au niveau de la

région para trachéale D et hilaire pulmonaire D d’allure non spécifique

(inflammatoire, infectieuse ou néoplasique).

– Cet aspect est a confronter a une étude histologique pour déterminer l’origine

de ces foyers.

– Absence d’autre anomalie sur le reste du corps.

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Histoire (5)

Le patient revient à l’HDF

• Scan cervico-thoraco-abdominal (64 barrettes) :

– Masse médiastinale droite au dessus de la crosse aortique et en dedans des

vx du cou, polylobée, et descend jusqu'à hauteur du tronc veineux brachio-

céphalique gauche.

– Elle ne s’associe pas a d’autres adénomégalies médiastinales.

– Il n’existe pas d’épanchement pleuro-parenchymateux ni pleuro-

péricardiques.

– La masse peut être en continuité ou pas avec la thyroïde qui est d’aspect et

de taille normal mais avec un lobe inf droit plongeant).

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Histoire (6)

• Admission a l’HDF pour médiastinoscopie + biopsies de la

masse médiastinale

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Anapath (1)

• Extemporané :

– Prolifération tumorale maligne

épithéliale a typer en routine: T. NE,

thymome…?

– Architecture:

• amas de petites cellules qui

paraissent régulières

• stroma richement vascularisé.

– En s’approchant:

• Cellules de taille moyenne

• Haut rapport nucleo-cytoplasmique

• Noyaux hyperchromatiques –

anisonucleose – vacuoles

intranucléaires

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Anapath (2)

• En routine:

– Structures ganglionnaires en grde

partie détruite et remplacées par une

prolifération carcinomateuse

– Nappes de cellules de taille moyenne

– Stroma très peu abondant, richement

vascularisé

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Architecture

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Stroma Hypervascularisé

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Anapath (3)

– Rapport nucleocytoplasmique élevé

– Anisonucleose

– Débris cellulaires nécrotiques

– Qlq mitoses

– De très nombreuses vacuoles

intranucléaires.

– Prolifération déborde la capsule ggl et

infiltre qlq alvéoles pulm.

Aspect de cellules régulières, en amas,

et a chromatine en sel et poivre évoque

une T. neuroendocrine.

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Débris cellulaires nécrotiques

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Mitose

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Vacuoles Intranucléaires

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Anapath (4)

• Colorations spéciales:

– PAS (qlq vacuoles intranucléaires positives)

– Bleu alcian

AdenoK éliminé

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Anapath (5)

• IH: – Pancytokeratine (CKC), Cytokeratine 7 (CK7) : +

– Chromogranine A :+

– Synaptophysine: +

– CD56: +

– TTF 1 (thyroid transcription factor): +

– Expression intense et diffuse de la calcitonine et de l’ACE

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CKC

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CHROMOGRANINE A

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SYNAPTOPHYSINE

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CD56

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TTF-1

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CALCITONINE

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CEA

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Anapath (6)

• Diagnostic:

– Infiltration par un carcinome neuroendocrine moyennement différencie.

• Commentaires:

– IH:

• CEA +

• caclit +

en faveur d’un CMT

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CAT (1)

• Devant ce tableau, une thyroïdectomie élargie avec curage cervical bilatéral et sternotomie pr curage médiastinal a été programmée.

• Un bilan complet a été refait en intra hospitalier a la lumière des résultats :– FNS : N

– Bilan hépatique: N

– Bilan thyroïdien : N

– Bilan rénal: N

– CA19-9 :N

– Urines 24h

• 5HIAA et VMA : N

– CEA= 127 (N<3.40 ng/ml)

– Calcitonine = 1543 (N<13 pg/ml)

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CAT (2)

• Patient opéré.

• A l’extemporané:

– Confirmation du diagnostic de CMT

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CAT (3)

• PLAN:

– Confirmation du diagnostic de carcinome médullaire a l’anapath (routine)

– Patient référé a un oncologue

– Surveillance:

• calcitonine

• CEA

• imagerie.

– Screening génétique ?

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Carcinome médullaire de la thyroïde:

REVUE DE LA LITTERATURE

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Introduction

• Le CMT est une tumeur neuroendocrine des cellules

Parafolliculaires ou cellules C de la glande thyroïde, se

situant au niveau du tiers moyen de la glande.

• 5 à 8% des cancers thyroïdiens.

• Une de ses caractéristiques: Production de calcitonine.

• Synonymes:

– Carcinome Solide à stroma amyloïde

– Carcinome à cellules C

– Carcinome Neuroendocrine de la thyroïde

• Le plus souvent sporadique, parfois dans le cadre du

syndrome MEN2.

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Présentation Clinique (1)

CMT sporadique:

• 80% des CMT

• Age de prédilection: 50 à 60 ans

• Légère prépondérance féminine

• Présentation: le plus souvent nodule solitaire de la thyroïde

• Diagnostic: – Cytoponction (fiable a 80%, fiabilité par l’immunohistochimie)

– Rarement diagnostique par la présence de calcifications denses a la Rx de la partie antérieur cou

• Souvent, présence de métastases au moment du DG:– 50%: ADP cervical cliniquement décelable

– 15%: Signe de compressions aerodigestives ou d’invasions: dysphagie, dysphonie…

– 5%: métastases à distance

• Signes systémiques:– Secrétions hormonales par la tumeur (calcitonine, serotonine…)

– Diarrhée, bouffées de chaleur

– Parfois, syndrome paranéoplasique (Cushing’s Sd: sécrétion d’ACTH par la tumeur)

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Présentation Clinique (2)

Calcitonine Sérique:

• Taux élevés non spécifiques du CMT, même en présence

d’un nodule thyroïdien (peut être associe à d’autres

pathologies thyroïdiennes)

• En présence de nodule avec suspicion de malignite a la

cytoponction, une hypercalcitoninemie est hautement

predictive d’un CMT (depistage):

– >100 -> Thyroïdectomie

– <25 -> Surveillance: echo, calcitoninemie

• Taux N: n’élimine pas CMT (des cas de CMT métastatique

avec calcitoninemie N ont été décrits).

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Présentation Clinique (3)

CMT héréditaire:

• Dans le cadre de MEN2: autosomal dominant – mutations germinales du RET proto-oncogène

– MEN2A: CMT, Phéochromocytome, hyperPTH (pénétrance 100%, adolescence)

– MEN2B: CMT, pheo (enfance, plus agressif que MEN2A)

– CMTF: CMT isolé (age de prédilection 50 ans)

• Dépistage précoce chez sujets à risque: hypercalcitoninémie 1 minute post injection Ca IV, pentagastrine (>2 x N établie pour ce test de stimulation). Annuellement a partir de l’age de 5 ans.

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Présentation Clinique (4)

• Dépistage génétique:– a remplacé le test de stimulation

– Diagnostique précoce et thyroïdectomie préventive -> meilleur survie (incidence métastases Ganglionnaires, récurrence, potentiel de guérison)

– Les exons connus à ce jour et mis en cause:

• MEN2A: 10, 11, 12, 13, 14

• MEN2B: 15, 16

• CMTF: 8,11, 13, 14, 15

• Le dg des formes sporadiques de MTC est un dg d’élimination :– Absence de contexte familial

– Absence de mutation de l’oncogène RET sur les 7 exons examines connus a ce jour

– Absence de pathologies associées s’intégrant dans le synd MEN2

– Caractère strictement unilat du CMT

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Évaluation clinique et staging (1)

• Diagnostique: cytoponction

• Bilan d’extension

– Echo ou scan cervical +++ (ADP cervical + relation de la tumeur avec le

compartiment aerodigestif)

– Rx thorax: recherche de métastases pulmonaires et des ganglions

mediastinaux

– Éventuellement CT scan thoracique si lésions suspectes a la Rx

– CT scan abdo

– IRM à la recherche de métastases osseuses

• Étant donne la possibilité de MEN2 chez tt patient ayant un

CMT (même apparemment sporadique), en pre-op:• Calcémie (R/O hyperPTH)

• Urines 24h: metanephrine, norepinephrine, epinephrine (R/O pheo et éviter pic

hypertensif en pre-op)

! Pas d’imagerie de la surrénale sauf si évidence bio de pheo

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Évaluation clinique et staging (2)

• Rôle du dosage de la calcitoninemie:

– Corrélation avec la taille de la tumeur.

– Comparer les valeurs en pre et post op.

– Facteur pronostic :

• persistance de taux élevés signe une maladie résiduelle (métastases occultes)

• Une re signe une récurrence de la maladie

• Dosage CEA:

– Taux élevés en pre-op = facteur de mauvais pronostic

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Évaluation clinique et staging (3)

• Métastases précoces surtt aux ggl cervicaux.

• 20% de métastases a distance en pre-op dans les CMT

palpables

• Metastases hematogenes

– Foie

– Poumons

– Occasionnellement cerveau ou moelle osseuse

! Les microcarcinomes (<1 cm de diam peuvent aussi

s’associer a des micrométastases)

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Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Évaluation clinique et staging (4)

Classification pTNM adoptée par l’Union Nationale Contre le Cancer (UICC)

et l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), basée sur: – taille de la tumeur

– Invasion extrathyroidienne

– Métastases ggl loco-reg

– Métastases a distance

• Stade I: Mortalité 0% – CMT <2 cm de diam localisée a la thyroïde

• Stade II: Mortalité 13% – CMT de taille < 2 cm et >4 cm, localisée a la thyroïde

• Stade III: Mortalité 56% – CMT > 4 cm, ou invasion lymphatique, ou micro invasion extrathyroidienne, indépendamment de la

taille de la tumeur

• Stade IV: Mortalité 100% – métastase a distance, ou extension macroscopique aux tissus extrathyroidiens.

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Anapath (1)

• Les cellules C prennent naissance dans la crête neural

embryonique CMT partage des critères cliniques et

histologiques d’autres tumeurs neuroendocrines: carcinoïde…

• Aspect macroscopique:

– Tumeur ferme

– Grisâtre a blanchâtre

– Bien limitée

– Le plus souvent non encapsulée

– Tailles variables

! Diam < 1cm : MICROCARCINOME

– Les tumeurs sporadiques sont généralement unilatérales alors que les tumeurs

héréditaires sont multiples et bilaterales.

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Anapath (2)

• Cytopathologie:

– Typiquement hypercellulaire, Cellules peu cohésives

– Morphologie variable: polygonale, bipolaire, fusiforme…

– Noyaux typiquement hyper chromatiques avec chromatine granuleuse –

degrés modérés d’anisonucleose

– Des cellules tumorales géantes multinucléées st souvent retrouvées (ny

excentriques -> apparence de plasmocytes)

– Granules cytoplasmique proéminentes a la préparation de Romanowsky.

– Dépôts amyloïdes 50 – 70 % des cas:

• Vert fonce a la coloration de Papanicolaou

• Biréfringence au rouge congo (vert pomme)

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Anapath(3)

• Histopathologie:

– Aspects variables (taille, localisation…)

– Architecture lobulaire ou en travées

– Caractéristiques: nids, travées de cellules rondes, polygonales ou fusiformes

séparées par un stroma richement vascularisé + collagène + amyloïde.

– Les noyaux sont arrondis et réguliers avec une chromatine granuleuse – les

nucléoles st invisibles, présents ou proéminents – les mitoses st presque

absentes.

– Le cytoplasme est granulaire, éosinophile a amphophile, a contours mal

limites.

– Zones de nécrose et d’hémorragie non fréquentes (uniquement dans les

tumeurs de grandes tailles)

– Parfois présence de calcospherite (psammome) : non spe

– Parfois présence d’infiltrats lymphocytaires

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Dépôts Amyloïdes

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Anapath (4)

• Immunohistochimie:– Calcitonine: + SPE!

– CEA: + le plus svt (ds le cadre des TNE, oriente plutôt vers un CMT)

– Typiquement + avec une variété de marqueurs neuroendocrines:

• Chromogranine A

• Synaptophysin

– TTF-1 :+

– Kératines de BPM: +

– Variété de substances neuroendocrines: sérotonine ….

• Cytometrie en flux:– MIB-1 (Ki-67) : normalement bas

• ME:– Granules sécrétrices:

• Type I

• Type II : plus denses

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Anapath (5)

• Variantes du CMT:

– Papillaire ou pseudopapillaire (vraie papilles ou pseudopapilles dues une

fragmentation tissulaire)

– Glandulaire (tubulaire ou folliculaire)

– Cellules géantes

– Cellules oncocytaires, etc.….

• Diagnostics différentiels:

! Le dg de CMT doit être considéré ds toute tumeur thyroïdienne présentant

des atypies

– Tumeurs oncocytaires

– Metastases thyroïdiennes de tumeurs neuroendocrines, etc.…

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Anapath (6)

! Les cancers médullaires métastatiques aux ggl lymphatiques sans preuve de

tumeur thyroïdienne primitive prettent a confusion avec:

• un carcinome neuroendocrine métastatique, etc.…

en faveur du CMT:

• Septa fibrovasc

• Absence de nécrose étendue

• IH + pour la calcitonine, CEA et Kératine BPM

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Variante Pseudopapillaire

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Traitement (1)

• Prise en charge et investigations pre-op

• Thyroïdectomie totale + résection des métastases

locoregionales = le seul traitement curatif du CMT:

– Thyroïdectomie totale car 30% des formes sporadiques et ttes les formes

héréditaire st bilat

!

CMT = tumeur chimio-résistante

• Pour les patients avec maladie résiduelle ou récurrente

après le Tt curatif, ou présentant des métastases a distance:

la meilleur prise en charge reste mal définie (chir, RadioTt,

chimioTt)

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Traitement (2)

• MANAGEMENT POST OP

– ! Lésion du nerf récurent ou nerfs laryngés sup

• Tt par thyroxine (T4) a débuter immédiatement après l’op

• Calcitonine sérique et CEA: dosage tous les 6 mois pr

détecter la présence d’une éventuelle maladie résiduelle:

– CEA et calcitonine sérique N guérison biologique meilleur Pc

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Traitement (3)

• Timing du dosage:

– calcitonine peut se faire lentement

– Nadir non atteint avant qlq mois

– Hypercalcitoninemie a > 6 mois post-op = probable évidence de maladie

résiduelle.

• Suivi:

– Examens physiques répétés

– Dosages CEA – calcit

– imagerie

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Traitement (4)

• Maladie résiduelle:

– Hypercalcitoninemie persistante

– Mauvais pronostic

– Évaluation physique + Série d’examen complémentaires:

• Echo cou, CT scan thoraco abdominal (car parfois calcitonine très élevée sans

évidence de tumeur mediastinale -> métastase hépatique), cytoponction ggl cervic.

– PET scan si calcitonine > 500 - 1000 pg/ml

– Tt chirurgical (techniques de microdissection pr extraire tous les ggl et ts les

tissus paragglionaires du cou et du médiastin)

! Attention aux patients qui ont des métastases a distance et chez lesquels

cette technique serait inappropriée.

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Traitement (5)

• Radiothérapie:

– Recommandée en post-op en cas d’extension extrathyroidienne ou métastases ggl non

resequée (absence de curage)

– Typiquement, régime de 40 Gy (4000 rads) administre en 20 fractions, au niveau du cou

et du médiastin sup, en 4 semaines

– booster de 10 Gy (1000 rads) en 5 fractions au niveau du lit thyroïdien

diminution incidence de récurrence et prolonge la survie en cas

de maladie résiduelle

• Radiothérapie recommande en cas de métastases osseuses

dlreuses = Tt palliatif.

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Pronostic

• Age au moment du diag

– Meilleur survie si <40 ans

• CMT sporadique et hered. Ont le même pronostic

– ! MEN2B: sujets a une plus grde invasion ->mvs Pc

• Faible réactivité a la calcitonine: mvs Pc

• Réactivité au CEA avec absence ou faible réactivité a la

calcitonine: mvs Pc

• Microcarcinome: meilleur Pc

• Diag précoce ds formes familiales: meilleur pc car prise en

charge précoce

• Mutation du codon 634: associée a un risque plus élevé de

récurrence et de métastases.

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MERCI