TUTORIAL 8BLOK 15 -16

ICTERUS NEONATORUMRiki Hanafiah

1010098

Sintesis dan Metabolisme Bilirubin

Hemoglobin akan diuraikan menjadi heme dan globin. Globin akan diuraikan menjadi asam amino pembentuknya, kemudian digunakan

kembali. Zat besi dari heme akan memasuki depot zat besi dan juga digunakan kembali. Heme akan dikatabolisme dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotelial oleh enzim heme

oksigenase. Enzim heme oksigenase akan mengoksidasi heme sehingga cincin heme terbuka,

membentuk tetrapirol linear biliverdin (berwarna hijau kebiruan) , Fe3+ , dan carbon monoksida

Kemudian, jembatan metil III dan IV direduksi oleh enzim biliverdin reduktase membentuk bilirubin indirek /unconjugated (berwarna kuning) yang tidak larut dalam air.

Bilirubin unconjugated selanjutnya akan diangkut ke hepar oleh albumin plasma.

Metabolisme Bilirubin Dapat dibagi menjadi 3 fase :

o Fase Pre-hepatiko Fase Intra-hepatiko Fase Post-hepatik

Fase Pre-hepatik , meliputi : Pembentukan bilirubin dan transport ke hepar oleh albumin plasma.

Fase Intra-hepatik , meliputi :o Pengambilan bilirubin unconjugated oleh sel parenkim hepar (liver uptake)

Bilirubin dilepas dari albumin, masuk melalui permukaan sinusoid hepatosit oleh carrier-mediated saturable system.

Setelah memasuki hepatosit, bilirubin akan terikat pada protein sitosolik spesifik ( ligandin dan protein Y) , agar tetap larut untuk proses konjugasi dan mencegah bilirubin kembali ke aliran darah.\

o Konjugasi bilirubin dengan glukoronat dalam retikulum endoplasma halus Dua molekul asam glukoronat akan ditambahkan ke dalam molekul

bilirubin oleh enzim glukoronat transferase (UDPG-T) membentuk bilirubin direk/conjugated yang larut dalam air.

Fase post-hepatik, meliputi :o Sekresi bilirubin direk ke empedu dan usus

Melalui mekanisme transport aktif , dikeluarkan ke dalam kanalikuli empedu bersama bahan lainnya.

Dari kanalikuli akan disekresikan ke dalam usus. Dalam usus (ileum terminalis dan colon) ,glukoronida akan dilepaskan oleh enzim bakteri yang spesifik (enzim Beta glukoronidase) menjadi senyawa tetrapirol yang tidak berwarna yaitu urobilinogen. Senyawa ini mudah dioksidasi menjadi urobilin yang berwarna.

Sebagian kecil , urobilinogen diserap kembali oleh usus dan kembali ke hati (siklus entero-hepatik). Urobilinogen akan diekskresikan melalui feses (stercobilin) dan urine (urobilin).

Perbedaan Bilirubin Direk dan Indirek :Bilirubin Indirek Bilirunin Direk

Larut dalam lemak, sedikit larut dalam air Larut dalam air dan plasmaSangat toksik Tidak toksikDapat melewati BBB Tidak dapat melewati BBB(-) di urine (+) di urineReaksi indirek dengan Van den Berg Reaksi direk dengan Van den berg

Kadar normal :o Bilirubin Direk : 0,1 – 0,4 mg/dLo Bilirubin indirek : 0,2 – 0,7 mg/dL

Perinatologi Masa perinatal : masa yang dimulai sejak usia kehamilan 20 minggu sampai 28 hari

setelah dilahirkan Fisiologi bayi baru lahir :

o Penjepitan tali pusat Sirkulasi placenta menghilang Konsenterasi hormonal meningkat Peningkatan resistensi vascular perifer

o Pernafasan Peningkatan po2 alveolar Pelepasan zat vasoaktif Penurunan resistensi vascular paru Peningkatan sirkulasi pulmonal

o Perubahan sirkulasi Penutupan duktus arteriosus Penutupan foramen ovale: perubahan tekanan arterial kiri dan kanan Penutupan duktus venosus: 2-7hari setelah lahir

o Perubahan Endokrin Peningkatan konsenterasi katekolamin Peningkatan vasopressin dan renin-angiotensin Penurunan prostaglandin

o Termoregulasi Efek cold stress :

Peningkatan konsumsi o2 Metabolisme lemak meningkat Konsumsi surfaktan meningkat Hipoxia Vasokonstriksi pulmonal Respiratory distress Catecolamin meningkat Fatty acids meningkat Hipoglikemi Vasoconstriksi perifer Apnea Sianosis Acidosis metabolik

Penilaian usia kehamilan dapat melalui cara:o Menghitung dari hari pertama haid terakhir sampai saat kelahiran

(ultrasonografi)o Pemeriksaan Dubowitz o Pemeriksaan New ballard

Term (Bayi cukup bulan) : 37-42 minggu Preterm (Bayi kurang bulan) : <37 minggu Post-term (Bayi lebih bulan) : >42 minggu Berat lahir:

o <2500g : LBW (low birth weight); BBLR o <1500g : VLBW(very low birth weight); BBLSRo <1000g : ELBW(extremely low birth weight); BBLASRo >2500-4000g : Bayi berat lahir cukup o >4000g : bayi berat lahir lebih

Pemeriksaan Berat Badan Lahir, dilakukan :o Pada saat lahir o 24 jam di ruang perawatan o Pada waktu memulangkan

Pemeriksaan yang dilakukan di kamar bersalin :

o Menilai adaptasi Menggunakan nilai APGAR

o Mencari kelainan kongenital APGAR (Appearance, Pulse, Grimace, Activity, Respiratory Effort) Score :

Tanda 0 1 2

Laju jantung Tidak ada < 100 > 100

Usaha bernapas

Tidak ada Lambat Menangis kuat

Tonus otot Lumpuh Ekstremitas fleksi sedikit

Gerakan aktif

Refleks Tidak bereaksi

Gerakan sedikit Reaksi melawan

Warna kulit Seluruh tubuh biru / pucat

Tubuh kemerahan, ekstremitas biru

Seluruh tubuh kemerahan

Klasifikasi asfiksia berdasarkan penilaian APGAR :o Tanpa Asfiksia : 7 – 10o Asfiksia ringan –sedang : 4 -6o Asfiksia berat : 0-3

Pemeriksaan di ruang rawat :o Aktivitas fisik o Tangisan bayi(high pitched cry, cat-like cry, disphonic cry)o Wajah BBL( sindrom down, pierre-robin dll)o Keadaan gizi o Pemeriksaan suhu

Pemeriksaan pada waktu memulangkan :o Susunan saraf pusat o Kulit (ikterus, pioderma)o Jantung o Abdomeno Tali pusat (infeksi)o Bayi dan ibu sudah pandai ASI

Icterus Neonatorum

DefinisiIcterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi kuning akibat akumulasi / peningkatan kadar bilirubin.Ikterus neonatorum adalah keadaan klinis pada bayi yang ditandai oleh ikterus pada kulit dan sklera akibat akumulasi bilirubin tak terkonjugasi yang berlebih. Ikterus secara klinis akan mulai tampak pada bayi baru lahir bila kadar bilirubin darah 5-7 mg/dl.

Epidemiologi dan Insidensi Hiperbilirunemia merupakan salah satu fenomena klinis yang paling sering ditemukan

pada bayi baru lahir. Lebih dari 85% bayi cukup bulan kembali dirawat dalam minggu pertama kehidupan

disebabkan oleh keadaan ini.

Etiologi Berdasarkan jenis bilirubin yang meningkat , dikenal 2 macam hiperbilirubinemia :

o Unconjugated (indirect) hyperbilirubinemiao Conjugated (direct) hyperbilirubinemia

Etiologi Unconjugated hyperbilirubinemia :o Fisiologiso Anemia hemolitiko Polisitemiao Adanya darah pada jaringan /ekstravaskulero Gangguan dari proses konjugasi ; kerusakan parenkim heparo Breast feeding dan breast milk jaundiceo Kelainan metabolik : hipotiroid, galaktosemiao Peningkatan sirkulasi enterohepatiko Kelainan dan obat – obatan yang mengganggu ikatan bilirubin terhadap albumin

Etiologi Conjugated hyperbilirubinemia :o Penyakit bilier ekstra hepatik : obstruksi bilier bisa karena adanya batu atau Ca

Caput pankreaso Penyakit intra hepatik / kerusakan parenkim hepar : infeksi virus, obat –obatan ,

sirosis hepatiso Keadaan tertentu seperti syok hipovolemik

Icterus fisiologis (pada neonatus) dapat terjadi karena :o Produksi bilirubin meningkat o Defisiensi sementara enzim Glukoronil transferase o Aktivitas enzim Glukoronil transferase belum sempurna o Defisiensi relatif Y protein sehingga uptake terganggu o Peralihan peredaran darah fetal ke neonatal menyebabkan perfusi hepar

terganggu sehingga terjadi gangguan fungsi hepar o Usus neonatus masih steril sehingga belum ada bakteri yang mengubah bilirubin

conjugated menjadi urobilinogen o Peningkatan proses hemolisis dari eritrosit fetalo Lebih tingginya sirkulasi enterohepatik pada bayi baru lahir

Klasifikasi Icterus neonatorum dapat diklasifikasikan menjadi :

o Icterus neonatorum fisiologis 90 % neonatus mengalami Transient Unconjugated Hiperbilirubinemia Pada setiap bayi baru lahir , terutama bayi prematur, akan terjadi

peningkatan kadar bilirubin indirek dalam serum secara fisiologis , timbul dalam minggu pertama.

Icterus timbul pada hari ke 2 – 5, kemudian menurun, dan menghilang pada hari ke 7 – 10

Kadar bil. Unconjugated : 6 – 10 mg/dL o Icterus neonatorum patologis

Ikterus timbul pada 24 jam pertama Peningkatan kadar bilirubin serum > 5 mg/dL/hari Bilirubin total serum mencapai > 17 mg/dL pada bayi yang mendapat ASI Kadar bilirubin direk > 2mg/dL Ikterus disertai oleh :

Defisiensi enzim G6PD Berat lahir < 2000 gram Masa gestasi 36 minggu Asfiksia, Hipoksia, Sindrom gawat nafas pada neonatus Infeksi Trauma lahir pada kepala Hipoglikemia Hiperosmolaritas darah

Ikterus bertahan setelah 8 hari pada bayi cukup bulan (aterm) atau setelah 14 hari pada bayi kurang bulan (prematur)

Faktor Resiko Ikterus timbul < 24 jam pertama Inkompatibilitas darah ( coomb test positif) Usia kehamilan < 38 minggu Penyakit – penyakit hemolitik Ikterus/ transfusi tukar pada bayi sebelumnya Hematoma sefal Ras asia timur, bayi laki – laki, usia ibu < 25 tahun Ikterus sebelum bayi dipulangkan Infant diabetic mother, makrosomia Polisitemia

Patogenesis dan Patofisiologi Metabolisme bilirubin pada janin dan neonatus.

o P a d a l i k u o r a m n i o n y a n g n o r m a l d a p a t d i t e m u k a n b i l i r u b i n p a d a kehamilan 12 minggu, kemudian menghilang pada kehamilan 36-37 minggu.

o Pada inkompatibilitas darah Rh, kadar bilirubin dalam cairan amnion dapat dipakai untuk menduga beratnya hemolisis.

o Peningkatan bilirubin amnion juga terdapat pada obstruksi usus fetus.o Bagaimana bilirubin sampai ke likuor amnion belum diketahui dengan

jelas, tetapi kemungkinan besar melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna.

o Produks i b i l i rubin pada fetus dan neonatus d iduga sama besarnya tetapi kesanggupan hepar mengambi l b i l i rubin dar i s i rkulas i sangat terbatas.

o Demikian pula kesanggupannya untuk mengkonjugasi. Dengan demikian hampir semua bilirubin pada janin dalam bentuk bilirubin indirek dan mudah melalui plasenta ke sirkulasi ibu dan diekskresi oleh hepar ibunya.

o Dalam keadaan fis iologis tanpa geja la pada hampir semua neonatus dapat ter jadi akumulas i bilirubin indirek sampai 2 mg%. Hal ini menunjukkan bahwa ketidakmampuan fetus mengolah bilirubin berlanjut pada masa neonatus.

o Pada masa janin hal ini d ise lesa ikan oleh hepar ibunya, tetapi pada masa neonatus hal in i berak ibat penumpukan bilirubin dan disertai gejala ikterus.

o Pada bayi baru lahir karena fungsi hepar belum matang atau bila terdapat gangguan dalam fungsi hepar akibat hipoksia, asidosis atau bila terdapat kekurangan enzim glukoronil transferase atau k e k u r a n g a n g l u k o s a , k a d a r b i l i r u b i n i n d i r e k d a l a m d a r a h d a p a t m e n i n g g i .

o Bilirubin indirek yang terikat pada albumin sangat tergantung pada kadar albumin dalam serum.

o Pada bayi kurang bulan biasanya kadar albuminnya rendah sehingga dapat dimengerti bila kadar bilirubin indirek yang bebas itu dapat meningkat dan sangat berbahaya karena bilirubin indirek yang bebas inilah yang dapat melewati BBB. In i lah yang menjadi dasar pencegahan ‘kern icterus’ dengan pemberian albumin atau plasma.

Patogenesis Ikterus :

Gilbert’s Syndrome : Defek yang kompleks dalam proses pengambilan bilirubin dari plasma , sehingga menyebabkan kenaikan Bilirubin unconjugated. Dapat dengan mudah dibedakan dengan hepatitis, yaitu tes faal hati normal, tidak terdapat empedu dalam urine, dan fraksi bilirubin indirek yang dominan.

Crigler-Najjar Syndrome : Adanya keadaan defisiensi enzim glukoronil transferase, sehingga konjugasi terganggu. Ada dua tipe yaitu tipe 1 (komplit) ditandai hiperbilirubinemia yang berat dan tipe 2 (inkomplit) ditandai dengan hiperbilirubinemia yang kurang berat.

Dubin –Johnson Syndrome dan Rotor Syndrome : terjadi gangguan transfer dan ekskresi bilirubin konjugasi ke saluran bilier.

Mekanisme Hepatobilier

Mekanisme Hematologi

Akumulasi Bi Conjugated, masuk ke peredaran darah

Ekskresi Bilirubin

Conjugated Hyperbilirubinemia

Intrahepatic Obstructive jaundice

Extrahepatic Obstructive jaundice

Hemolytic Jaundice

Kerusakan Hepatoseluler

Obstruksi pada canaliculi biliaris

Conjugated & Unconjugated Hyperbilirubinemia

Obstruksi duct.biliaris (cholestasis)

Lisis eritrosit

Konjugasi terganggu karena kapasitas pada hepatosit , Bi masuk ke peredaran darah

Deposit bilirubin di jaringan (ikterus)

Unconjugated Hyperbilirubinemia

Etiologi

Def. Relatif Protein Y

Gangguan uptake dan konjugasi di hepar

Gang. Fungsi Hepar / fungsi hepar yang belum matang

Bayi Prematur

Hemolisis pada : Inkompatibiltas darah Def. enzim G6PD Sepsis Perdarahan tertutup

Ekskresi menurun

Def. sementara Ez. Glukoronil transferase

usus masih steril

Bilirubin Indirek

Gangguan transportasi

Enzim Beta glukoronidase belum ada

Kadar albumin rendah

Kadar > 20 mg/dL

Kuning pada sklera, kulit, dan membran mukosa lain

Ikterus/jaundice

Masuk ke otak

Komplikasi : kern icterus (tuli ,kejang , kematian)

Gejala Klinik Gejala utamanya adalah kuning pada sklera mata, kulit dan membran mukosa lainnya Dapat pula disertai gejala –gejala :

o Dehidrasio Pucat : berkaitan dengan anemia hemolitiko Trauma lahir : sefalhematom , perdarahan tertutup lainnyao Pletorik (penumpukan darah ) : polisitemia yang disebabkan karena

keterlambatan memotong tali pusat , atau bati KMKo Letargik dan gejala sepsis lainnyao Petekiae : berkaitan dengan infeksi kongenital, sepsis, dan eritroblastosiso Mikrosefali : sering berkaitan dengan infeksi kongenital, anemia hemolitik,

penyakit hatio Hepatosplenomegali

Dasar DiagnosisSeorang bayi laki – laki, usia 9 hariKeluhan Utama : kulit kuning

Pasien merupakan anak pertama, lahir spontan pada usia kehamilan 34 minggu, persalinan ditolong oleh bidan

3 hari setelah lahir sampai saat ini, tubuh terlihat kuning Ibu pasien tidak tahu bagian mana yang terlebih dahulu kuning Pasien terlihat lemas dan jarang menangis Pasien masih mau menyusui dari ibunya Ibu pasien menyangkal adanya demam, kejang, batuk,pilek, mual dan muntah Juga menyangkal adanya trauma kepala sebelumnya, maupun trauma saat persalinan

BAB dan BAK : dalam batas normalRPK : Ibu pasien sakit demam berdarah dan typhoid saat trimester III. Ibu pasien tidak pernah melakukan transfusi darah

Tanda Vital :Nadi : 140x/menit, reguler, ekual, isi cukupRespirasi : 44x/menit , abdominotorakalSuhu : 37,2 C

Pengukuran :BB : 2,3 kg

TB : 45 cmLingkar kepala : 33 cmLingkar dada : 35 cmLingkar perut : 34 cmLingkar lengan atas : 7 cm

Pemeriksaan Fisik Kulit : ikterik (+)Kepala : Mata : Sklera ikterik +/+Abdomen : palpasi : hepar teraba 1 cm bawah arcus costarum, 1 cm bawah proc. Xiphoideus

Pemeriksaan Laboratorium18 April 2012Hb : 16,2 gr/dLHt : 44 %Leukosit : 17.600 Trombosit : 250.000Gol.darah : A+

Bi total : 26, 7 mg/dLBi Indirek : 25,9 mg/dLBi direk : 0,8 mg/dL

Pasien kemudian dirawat inap dan diterapi dengan transfusi tukar yang dilanjutkan dengan fototerapi .19 April 2012Bi total : 16,4 mg/dLBi Indirek : 15,8 mg/dLBi Direk : 0,6 mg/dL

20 April 2012Bi total : 13, 6 mg/dlBi indirek : 13,1 mg/dlBi direk : 0,5 mg/dl

21 April 2012Bi total : 11,1 mg/dlBi indirek : 10,5 mg/dlBi direk : 0,6 mg/dl

Diagnosis Banding Ikterus Patologis Ikterus Fisiologis

Diagnosis Kerja Ikterus Patologis Yang perlu ditanyakan saat anamnesis :

o Riwayat kehamilan dengan komplikasio Riwayat persalinan dengan komplikasio Riwayat ikterus/ transfusi tukar pada bayi sebelumnyao Riwayat inkompatibilitas daraho Riwayat keluarga yang menderita anemia , hepatosplenomegali

Klasifikasi Ikterus :Tanya dan Lihat Tanda / gejala KlasifikasiMulai kapan ikterus ?

Daerah mana yg ikterus ?Bayinya kurang bulan ?Warna tinja ?

Ikterus segera setelah lahirIkterus pada 2 hari pertamaIkterus pada usia >= 14 hariLutut/ siku/ lebihBayi kurang bulanTinja pucat

Ikterus patologis

Ikterus usia 3 – 13 hariTanda patologis (-)

Ikterus fisiologis

Pemeriksaan Penunjang Penentuan kadar bilirubin secara :

o Visualo Kramero Bilirubin serumo Bilirubinometer transkutano Bilirubin bebas dan CO

Hematologi : SADT, hitung jenis (untuk anemia hemolitik) Golongan darah Ibu dan rhesus ( untuk inkompatibilitas darah) Coomb Test (direk) Enzim G6PD

PenatalaksanaanNon Farmakologi

Pertahankan suhu optimal 36 ,5 – 37,5 C

ASI diganti dengan PASI 4 x 10 dan DS 10% 4x 10 peroral, bila malas pasang sonde (maks 2 x 24 jam kembali ke ASI)

Infus Dextrose 10% , 8 – 10 tetes /mikro Monitor kadar Bi total , direk dan indirek Fototerapi dengan blue lamps (420 – 450 nm pada jarak 30 – 40 cm) Pasang Airway Albumin 50 cc 5% habis dalam 3 jam

Farmakologi Luminal : 3x1 pulv. ( golongan fenobarbital, meningkatkan kadar ligandin) Questran 2x1 pulv (menurunkan kadar lemak , karena bi indirek larut dalam lemak)

Fototerapi /terapi sinar : Menyebabkan isomerasi bilirubin, sehingga lebih mudah diekskresikan oleh hepar ke

empedu kemudian ke usus halus . Dapat dilakukan sebelum dan sesudah transfusi tukar Lampu diganti tiap 2000 jam atau tiap 3 bulan Pada inkubator atau boks bayi , dipasang kain dan tirai agar dapat memantulkan sinar

sebanyak mungkin ke bayi Pakaian bayi dibuka saat penyinaran , posisinya diubang tiap 6 – 8 jam agar seluruh

tubuh dapat disinari Terapi dihentikan bila kadar Bi < 10 mg/dL, lama penyinaran tidak lebih dari 100 jam Efek samping (bersifat sementara) : dehidrasi, hipertermia, kelainan kulit, enteritis,

letargi, gangguan minum, dan iritabilitas

Transfusi tukar : Bermanfaat mengganti eritrosit yang terhemolisis, dan membuang antibodi yang

menyebabkan hemolisis Sangat bermanfaat, tapi efek samping dan komplikasinya harus diperhatikan Macam – macam transfusi tukar :

o Double volumeo Iso volumeo Partial exchange

Komplikasi

Kern Ikterus

PrognosisQuo ad vitam : ad bonamQuo ad functionam : ad bonamQuo ad sanationam : ad bonam