Tyrosin Kinase InhibitorDesy Ayu / Fitri Setyaningsih / Ginanjar Zukhruf S

Tyrosin kinaseTyrosin Kinase Merupakan protein dengansingle transmembrane

Memiliki extracellular ligandbinding domainMemiliki intracellular tyrosinekinase/catalytic domain

Examples:Receptor Insulin, Reseptor Growth factors (PDGF,EGF, NGF, etc), Receptor cytokines

Tyrosin kinase

• sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari ATP ke protein dalam sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin pada protein

• Fosforilasi protein oleh kinase merupakan mekanisme penting dalam komunikasi sinyal dalam sel (transduksi sinyal) dan mengatur aktivitas seluler seperti pembelahan sel.

Signal transduksi pada reseptor tirosin kinase

Activation of Ras following binding of a hormone (e.g., EGF) to an RTK

Transduksi signal pada RTKRas/Raf/MAP kinase pathway

Melibatkan peristiwa dimerisasi atau perubahan konformasi

Terjadi autofosforilasi atau transfosforilasi

Transduksi signal pada RTKRas/Raf/MAP kinase pathway

Tirosin yang terfosforilasi (phosphotyrosine) akan bertindak sebagaitempat ikatan bagi protein lain ----- yaitu protein yang mengandung SH2domains ----Grb2

SH2 domain : Src homology region 2 ---- suatu jenis kelompok protein yangdapat mengenal tirosin yang terfosforilasi

Transduksi signal pada RTKRas/Raf/MAP kinase pathway

Grb2 terikat dengan SOS. SOS adalah suatu guanyl nucleotide release protein (GNRP)GNRP ------ jika teraktivasi akan menyebabkanpertukaran GDP dengan GTP pada suatu protein G, yaitu RasRas menjadi aktif

Transduksi signal pada RTKRas/Raf/MAP kinase pathway

Ras merupakan protein penting dalam signaling RTK berfungsi mengantarkan signal dari reseptor tyrosine kinase ke dalamnukleus. Ras yang teraktivasi akan mengaktifkan kinase seluler yaitu raf-1

Transduksi signal pada RTKRas/Raf/MAP kinase pathway

Raf-1 kinase kemudian akan memfosforilasi cellular kinaseyang lain yaitu MEK ------ MEK menjadi aktif

Transduksi signal pada RTKRas/Raf/MAP kinase pathway

Salah satu target akhir kinase cascade adalah faktor transkripsi contoh : fos dan junFosforilasi faktor transkripsi menjadi aktif dan mengikat DNASehingga mempengaruhi perubahan transkripsi gen

Ras/Raf/MAP kinase pathway

Ras/Raf/MAP kinase pathway

Aktivasi melalui Jak/Stat pathway

Tyrosin kinase inhibitor Peran tyrosin kinase inhibitor dalam klinis

Terapi Kanker

Kanker : Kanker adalah segolongan penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali dan kemampuan sel-sel tersebut untuk menyerang jaringan biologis lainnya

Kanker – pembelahan sel yang tak terkendali --- kerusakan DNA --- mutasi gen

Kabanyakan sel, tremasuk sel kanker, memiliki resptor di permukaan, sebagai epidermal growth factor (EGF), yakni protein yang normalnya diproduksi oleh tubuh untuk pertumbuhan sel.

Jika EGF berikatan dengan epidermal growth factor receptors (EGFRs), menyebabkan enzim tyrosine kinase menjadi aktif di dalam sel. Tyrosine kinase adalah enzim yang berada di dalam sel yang berfungsi mengikat fosfat dengan tirosin asam amino.

Tyrosine kinase memicu proses kimia yang menyebabkan sel –termasuk sel kanker—tumbuh, berlipat ganda, dan menyebar.  

Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs)

TKIs merupakan sintesis derivat quinazoline, berat molekul rendah yang berinteraksi dengan beberapa reseptor domain tirosin kinase intraseluler termasuk EGFR,

menghambat fosforilasi reseptor yang di induksi ligan melalui kompetisi pada tempat ikatan Mg-ATP.

Peran EGFR dalam Onkologi

Efek aktivasi EGFR pada sel tumor adalah beragam dan konvergensehingga terjadi pertumbuhan selyang tidak terkontrol, peningkatanmobilitas, proliferasi sel, invasi, metastasis, penurunan kemampuanapoptosis serta stimulasi angiogenesis

Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs) langsung bereaksi terhadap EGFRmelalui mekanisme berikut:1. Ikatan intraseluler2. Mencegah aktivasi tirosin kinase3. Inhibisi jalur sinyal EGFR.

Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs) dalam percobaan klinik

Gefitinib

Struktur gefinitib

struktur adenosin trifosfat (ATP)

Gefitinib

• Gefitinib yang dikenal sebagai ZD1839 telah mendapat pengakuan dari 18 negara, termasuk USA, Kanada, Jepang, Australia.

• Gefitinib merupakan bahan aktif oral dengan berat molekul rendah, aniloquiazoline sintetik yang menghambat beberapa reseptor tirosine kinase terutama EGFR

• Penelitian preklinik menunjukkan bahwa gefitinib memiliki efek jalur sinyal intraseluler yang sama seperti mAbs. Gefitinib menghambat pertumbuhan sel kanker manusia in vitro dan in vivo. Efek gefitinib terjadi melalui penghentian siklus sel dan/atau apoptosis.

• TKIs memiliki beberapa mekanisme antitumor, seperti dapat secara langsung menghambat angiogenesis pada pertumbuhan kanker kolon, payudara, ovarium dan kanker manusia secara in vitro, hambatan produksi VEGF, bFGF dan TGF-_.

Agen Tyrosin Kinase Inhibitor• Mei 2003, FDA menyetujui gefitinib (Iressa) sebagai obat kanker paru. • Gefitinib bekerja menghambat enzim tyrosine kinase• Gefitinib sudah digunakan sebagai agen tunggal untuk terapi non-

small cell lung cancer (NSCLC) yang mengalami kemajuan atau kegagalan dengan dua tipe kemoterapi.

• Gefitinib mengikat EFGR dan menghambat pengikatan EGF serta aktivasi tyrosine kinase.

• Mekanisme ini untuk menghentikan sel kanker tumbuh dan membelah diri.

• Sebelumnya juga lebih dulu disetujui erlotinib (Tarceva) yang memiliki mekanisme sama dengan gefitinib, sebagai penghambat EFGR

erlotinib Gefitinib

Terimakasih…….Matur nuwun…..

Semoga bermanfaat