U Gammapathies monoclonales Abonnez-vous tion de ... · “bénigne”. Correspondances en Onco-Hématologie ... risque d’évolution vers une hémopathie dysglobu-linémique de

*Service des maladies du sang, hôpital Huriez, CHRU de Lille.

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• Lymphocytose monoclonale B : une entité complexe

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• Lymphome folliculaire à ses débuts :

lymphomagenèse et prise en charge – R. Houot, K. Tarte

• Gammapathies monoclonales

de signification indéterminée

G. Fouquet, S. Guidez, C. Herbaux, H. Demarquette, X. Leleu

• Myélome multiple indolent

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Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)Monoclonal gammopathy of undetermined significanceG. Fouquet*, S. Guidez*, C. Herbaux*, H. Demarquette*, X. Leleu*

L es gammapathies monoclonales de significa-tion indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) sont des

affections asymptomatiques, non malignes, caracté-risées par la présence d’un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse sécrétant une immunoglobuline (Ig) monoclonale dans le sérum et/ou les urines.Elles représentent l’un des 2 précurseurs connus du myélome multiple, avec le myélome multiple indolent (Smoldering Multiple Myeloma [SMM]). Ces 2 entités ont été décrites par R.A. Kyle (1) en 1978 et R.A. Kyle et P.R. Greipp (2) en 1980 comme étant définies par la présence d’une protéine monoclonale

dans le sérum et/ou d’une prolifération plasmocy-taire médullaire excessive, en l’absence de critères cliniques et biologiques de myélome multiple symp-tomatique ou d’une autre hémopathie lymphopro-liférative.Dans une étude de la Mayo Clinic portant sur 71 patients diagnostiqués avec un myélome multiple, O. Landgren et al. (3) ont démontré qu’une MGUS ou une autre entité “prémaligne” précédait l’apparition du myélome systé-matiquement, dans les années précédant le diagnos-tic. On comprend ainsi que la MGUS ne peut pas être systématiquement considérée comme une affection “bénigne”.

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 2 - Mars-avril 2013 85

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» Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) sont des affections asymptomatiques, caractérisées par la présence d’un composant monoclonal sérique, en l’absence de toute autre anomalie biologique. Elles sont fréquemment découvertes de façon fortuite, au cours d’un bilan systématique déclenché par des symptômes ou des anomalies biologiques variées, mais non liées à une hémopathie maligne. Cette entité est présente chez 1 à 3 % de la population générale âgée de plus de 50 ans et chez jusqu’à 5 % des sujets âgés de plus de 70 ans. La principale complication des MGUS est représentée par un risque de progression d’environ 1 % par an vers un myélome multiple (isotypes IgG, IgA et chaîne légère) ou une autre hémopathie lymphoproliférative (isotype IgM). Elles nécessitent donc un bilan initial précis ainsi qu’une surveillance attentive. La complexité de la situation résidant dans l’estimation du risque évolutif, des modèles permettent de stratifier les patients selon leur risque, afin d’adapter le bilan initial ainsi que le rythme de surveillance. Il n’y a pas, à l’heure actuelle, d’indication de traitement.

Mots-clés : Gammapathie monoclonale − MGUS − Myélome.

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) are asymptomatic plasma cell disorders characterized by the presence of a monoclonal serum protein, in the absence of end-organ damage. The diagnosis is often established incidentally, when a blood test is prescribed in order to explore various symptoms or biological anomalies, but not related to an hematologic malignancy. This entity is present in 1-3% of the general population over 50 years old and up to 5% over 70 years old. The main complication of MGUS is a risk of progression of about 1% per year, to multiple myeloma (isotypes IgG, IgA and light chain) or other lymphoproliferative disorders (IgM). They therefore require a precise initial assessment and an attentive surveillance. As the challenge in the management of MGUS is to estimate the risk of progression, models have been developed in order to stratify patients according to their risk, thus allowing to adjust the initial assessment and the surveillance. There is currently no treatment recommended.

Keywords: Monoclonal gammopathy of undetermined signi-ficance – MGUS – Multiple myeloma.

Définition et épidémiologie

PrévalenceLa prévalence des MGUS augmente avec l’âge. On retrouve cette anomalie chez 0,1 à 0,3 % des donneurs de sang sains de moins de 50 ans (4), 1 à 3 % des sujets de plus de 50 ans, 3 à 5 % des sujets de plus de 70 ans, et jusqu’à 7,5 % des sujets de plus de 85 ans (figure 1) [5-8]. Cette incidence est probablement encore sous-estimée, notamment si l’on prend en compte les MGUS qui ne sont détectées qu’avec des techniques plus sensibles que l’électrophorèse des protéines sériques, comme l’immunofixation ou l’immuno-isoélectrofocalisation (9). L’âge médian au diagnostic est de 72 ans (6). Les MGUS sont plus fréquentes chez les hommes (56 %) que chez les femmes (44 %) [8].

IsotypeLes MGUS sont le plus souvent d’isotype IgG (environ 70 % des cas), mais peuvent également être d’isotype IgA (10 %), IgM (15 %), IgD (< 1 %), ou encore à chaînes légères (5 %). Il existe aussi des MGUS biclonales, qui représentent 3 % des cas. La chaîne légère est de type κ dans environ deux tiers des cas (6, 10).Bien que l’on parle généralement des MGUS comme d’une entité unique, il importe en réalité de distin-guer les MGUS avec un risque d’évolution vers une hémopathie de type lymphoïde (lymphoprolifération de phénotype B, par fréquence le lymphome lym-phoplasmocytaire/maladie de Waldenström [isotype IgM]), et les MGUS à cellules plasmocytaires avec un risque d’évolution vers une hémopathie dysglobu-linémique de type myélome multiple (ou apparen-tés, POEMS, plasmocytome, mais aussi amylose AL)

dont l’isotype est classiquement IgG, IgA, IgD, IgE ou chaînes légères.

PhysiopathologieSur le plan physiopathologique, les MGUS sont carac-térisées par une réponse anormale à la stimulation antigénique, ainsi que par une instabilité génétique entraînant l’apparition d’événements oncogéniques précoces, qui altèrent directement les interactions entre les cellules plasmocytaires clonales et l’envi-ronnement médullaire. Parmi les anomalies cyto-génétiques les plus fréquentes chez les patients atteints d’une MGUS, on retiendra les translocations au niveau de la région codant la chaîne lourde des immuno globulines en 14q32, les délétions du bras long du chromosome 13 (délétion 13q) et l’hyper-diploïdie (11, 12). Par ailleurs, on retrouve une sur-expression du CD126 (récepteur de l’interleukine 6 [IL-6]) dans les plasmocytes de MGUS comparative-ment à des plasmocytes normaux, l’IL-6 étant un fac-teur de croissance plasmocytaire important (13). On observe également une surexpression du CD45, un régulateur important de l’activation lymphocytaire liée à l’antigène, aussi bien dans les MGUS que dans les SMM, par comparaison avec les myélomes symp-tomatiques (14). Il est à noter que ces anomalies cyto-génétiques peuvent apparaître au cours de l’évolution d’une MGUS, et toucher seulement une partie des plasmocytes anormaux, générant ainsi des sous-clones qui peuvent alors évoluer en parallèle. M. Zandecki et al. (15) ont ainsi montré, chez 19 patients souffrant d’une MGUS, qu’il pouvait coexister plusieurs popula-tions de plasmocytes médullaires portant chacune des anomalies spécifiques détectables par FISH. Ces popu-lations correspondaient à des sous-clones différents mais dont les anomalies étaient cependant reliées − ce qui suggère une origine commune −, et qui pouvaient ensuite acquérir des anomalies supplémentaires au cours de leur évolution. L’acquisition de ces anomalies n’était néanmoins pas reliée à une transformation en myélome multiple ; le mécanisme de progression en myélome multiple reste encore à démontrer.

Étiologies et facteurs de risqueLes étiologies des gammapathies monoclonales sont résumées dans le tableau I, telles qu’elles ont été retrou-vées dans 2 grandes séries, sur plus de 20 000 échan-tillons recueillis sur 35 ans à la Mayo Clinic, et sur 1 275 patients admis entre 1991 et 1993 dans plusieurs centres des Pays-Bas (10, 16). L’étiologie des MGUS n’est pas connue, cependant il semble exister différents fac-teurs de risque.

Maladies incipiens


Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VIII - n° 2 - Mars-avril 201386

Figure 1. Prévalence des MGUS en fonction de l’âge (8).

10

8

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Femmes

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GUS

Âge (ans)50 70 80 90

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%

EthnieLes MGUS sont plus rares sur le continent asiatique, et l’incidence ajustée à l’âge des MGUS est globalement 2 fois supérieure chez les Africains et les Américains d’origine africaine que chez les sujets blancs (17, 18). Cette observation est également valable pour le myélome multiple (19).

ObésitéL’obésité semble également être un facteur de risque indépendant : on retrouve en effet, en analyse multi-variée, un risque relatif de développer une MGUS de 1,8 chez les patients obèses (20).

Pesticides, toxiquesOn retrouve une prévalence des MGUS quasiment 2 fois plus importante chez les sujets exposés à des pesti-cides (risque relatif de 1,9 par rapport à une population témoin) [21].

Hérédité et environnementIl n’y a pas de transmission génétique (héréditaire) de la MGUS. Cependant, plusieurs observations de cas familiaux de gammapathies monoclonales ont été rapportées, avec un risque relatif de dévelop-per une MGUS de 2,6 chez les sujets apparentés au premier degré avec des patients atteints d’une MGUS ou d’un myélome multiple par rapport à la population générale (22). Cela semble évoquer une prédisposition génétique, mais pourrait également résulter d’une influence de l’environnement. Le risque absolu restant faible, il n’est pas recommandé de dépister les sujets apparentés à un patient présentant une gammapathie monoclonale. Il existe en France une étude coordonnée au niveau national par le Pr Dumontet à Lyon (au nom de l’IFM) qui a pour objectif de progresser dans l’étude épidémiologique et la compréhension génétique de ces cas familiaux de dysglobulinémies.

Définition et circonstances de découverte

La MGUS étant un diagnostic d’exclusion, il ne doit pas exister d’arguments cliniques et biologiques en faveur d’une hémopathie maligne. En particulier, les critères suivants doivent être réunis :

✓ pic monoclonal inférieur à 30 g/l (à noter que dans les cas de MGUS à IgA ou IgM, le pic est généralement inférieur à 20 g/l) ;

✓ absence d’une protéinurie de Bence-Jones ou pro-téinurie de Bence-Jones inférieure à 300 mg/24 h ;

✓ absence de l’atteinte d’organes cibles imputable à la prolifération plasmocytaire, définie par l’absence de critères CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et lésions osseuses) ;

• absence d’une hypercalcémie, définie par une calcémie corrigée supérieure ou égale à 115 mg/l ;

• absence d’une insuffisance rénale, définie par une créatinine supérieure à 20 mg/l ou une clairance de la créatinine estimée inférieure à 40 ml/mn ;

• absence d’une anémie normochrome, normo-cytaire, définie par une hémoglobine inférieure à 10 g/dl ou à plus de 2 g/dl en dessous de la normale inférieure ;

• absence de lésions osseuses ostéolytiques ou d’une ostéopénie sévère ou de fractures pathologiques, imputables à la prolifération plasmocytaire ; ✓ si un myélogramme a été réalisé, envahissement

plasmocytaire médullaire inférieur à 10 % (6, 23).Enfin, ces paramètres ne doivent pas progresser significati-vement pendant 1 an, afin d’exclure un myélome multiple débutant. De nouveaux critères vont être prochainement définis concernant l’atteinte rénale et osseuse.Les circonstances de découverte d’un pic monoclonal à l’électrophorèse des protéines sériques sont variables, cet examen étant en pratique demandé dans de nombreuses situations. Ses indications sont cependant limitées à l’exploration d’anomalies cliniques et biologiques évoca-trices d’un myélome multiple ou d’une autre hémopathie lymphoproliférative (syndrome tumoral hématologique, signes d’insuffisance médullaire, signes cliniques d’hyper-


Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)

Tableau I. Étiologies des gammapathies monoclonales (10, 16).

Étiologies Fréquence (%)

Gammapathie monoclonale de signification indéterminée 60

Myélome multiple 20

Autres hémopathies lymphoïdes : maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique, amylose AL, lymphome non hodgkinien, etc. 6

Hémopathies malignes non lymphoïdes : myélodysplasie, leucémie myélomonocytaire chronique, syndrome myéloprolifératif, etc. 2

Tumeurs solides : carcinome des voies biliaires, de la vessie, du sein, du foie, du poumon, de l’ovaire, de la prostate, de l’utérus, mélanome malin, angiosarcome, etc.

6

Maladies auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie, périartérite noueuse, lupus, etc. 2

Infections : tuberculose, ostéomyélite, pyélonéphrite, infection à cytomégalovirus, infection à Helicobacter pylori, etc. 1

Hépatopathies : hépatite B, hépatite C, cirrhose, etc. 1

Déficits immunitaires, suites de greffe hématopoïétique 1

Autres : porphyrie aiguë, sarcoïdose, maladie de Gaucher, maladie de Paget, hyperparathyroïdie, fibrose pulmonaire, pyoderma gangrenosum, etc. 1

calcémie ou d’insuffisance rénale, douleurs osseuses d’horaire non spécifique, infections à répétition, mais surtout devant une hyperprotidémie et une élévation de la vitesse de sédimentation, une anémie normocytaire arégénérative, une insuffisance rénale et une protéinurie).

Dans le cas de la MGUS, cette affection étant asymp-tomatique, il s’agit normalement d’une anomalie de découverte fortuite dans le bilan d’une autre patho-logie n’ayant en général pas de lien avec la MGUS. Le dépistage n’est pas indiqué dans la pratique clinique.

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Tableau II. Définitions des gammapathies monoclonales (23, 25).

IsotypeAtteinte prémaligne avec un faible risque de progression (1-2 % par an)

Atteinte prémaligne avec un haut risque de progression (10 % par an)

Hémopathie maligne

IgG et IgA

MGUS non IgMLes 3 critères doivent être présents

• Immunoglobuline mono clonale sérique < 30 g/l

• Plasmocytes clonaux médullaires < 10 %

• Absence d’atteinte des organes cibles imputable à la prolifération plasmocytaire, définie par l’absence de critères CRAB

Myélome multiple indolent ou SMMLes 2 critères doivent être présents

• Immunoglobuline monoclonale sérique (IgG ou IgA) ≥ 30 g/l et/ou plasmocytes clonaux médullaires ≥ 10 %

• Absence d’atteinte des organes cibles imputable à la prolifération plasmocytaire, définie par l’absence de critères CRAB

Myélome multipleLes 3 critères doivent être présents (sauf spécifié)

• Plasmocytes clonaux médullaires ≥ 10 % • Présence d’une immunoglobuline monoclonale sérique ou urinaire

(sauf dans le cas d’un myélome multiple non sécrétant) • Présence d’une atteinte des organes cibles imputable à la prolifération

plasmocytaire, définie par la présence d’au moins 1 critère CRAB– hypercalcémie ≥ 115 mg/l– insuffisance rénale : créatinine > 20 mg/l ou clairance

de la créatinine estimée < 40 ml/min– anémie normochrome, normocytaire, avec hémoglobine < 10 g/dl

ou à plus de 2 g/dl en dessous de la normale inférieure– lésions osseuses ostéolytiques, ostéopénie sévère ou fractures

pathologiques

IgM MGUS IgMLes 3 critères doivent être présents

• Immunoglobuline mono-clonale sérique < 30 g/l

• Lymphoplasmocytes clonaux médullaires < 10 %

• Absence d’atteinte des organes cibles imputable à la prolifération lymphoplasmocytaire, telle que : anémie, signes d’évolutivité B, hyperviscosité, adénomégalie, hépatosplénomégalie

Maladie de Waldenström indolenteLes 2 critères doivent être présents

• Immunoglobuline mono-clonale sérique (IgG ou IgA) ≥ 30 g/l et/ou lymphoplasmocytes clonaux médullaires ≥ 10%

• Absence d’atteinte des organes cibles imputable à la prolifération lymphoplasmocytaire, telle que : anémie, signes d’évolutivité B, hyperviscosité, adénomégalie, hépatospléno-mégalie

Maladie de WaldenströmLes 3 critères doivent être présents

• Gammapathie monoclonale IgM (quelle que soit la taille du pic)

• Infiltration médullaire lympho-plasmocytaire ≥ 10 %, par de petits lymphocytes ayant une différenciation plasmocytaire ou plasmacytoïde, et un immunophénotypage typique (IgM de surface+, CD5+, CD10–, CD19+, CD20+, CD23–)

• Présence d’anémie, signes d’évolu-tivité B, hyperviscosité, adénomégalie, ou hépatosplénomégalie, pouvant être attribués à la prolifération lympho-plasmocytaire

Myélome multiple à IgMLes 3 critères doivent être présents

• Gammapathie mono-clonale IgM symptomatique (quelle que soit la taille du pic)

• Plasmocytes clonaux médullaires ≥ 10 %

• Présence de lésions ostéolytiques imputables à la prolifération plasmo-cytaire, et/ou à une trans-location t(11;14) en FISH

Chaînes légères

MGUS à chaînes légèresTous les critères doivent être présents

• Ratio de chaînes légères libres sériques κ/λ anormal (< 0,26 ou > 1,65)

• Taux élevé de la chaîne légère impliquée (κ si le ratio est > 1,65 et λ si le ratio est < 0,26)

• Absence de chaînes lourdes d’immunoglobuline détectées à l’électrophorèse des protéines sériques ni à l’immunofixation

• Plasmocytes clonaux médullaires < 10 %

• Absence d’atteinte des organes cibles imputable à la proliféra-tion plasmocytaire, définie par l’absence de critères CRAB

Protéinurie de Bence-Jones idiopathiqueLes 3 critères doivent être présents

• Protéinurie de Bence-Jones ≥ 500 mg/24 h et/ou plasmocytes clonaux médullaires ≥ 10 %

• Absence de chaînes lourdes d’immunoglobuline détectées à l’électrophorèse des protéines sériques ni à l’immunofixation

• Absence d’atteinte des organes cibles imputable à la proliféra-tion plasmocytaire, définie par l’absence de critères CRAB

Myélome multiple à chaînes légères • Mêmes critères que pour le myélome multiple, mais absence

de chaînes lourdes d’immunoglobuline détectées à l’électrophorèse des protéines sériques ni à l’immunofixation

Diagnostics différentiels

Les MGUS représentent 60 % des gammapathies mono-clonales, mais il existe de nombreux diagnostics dif-férentiels qu’il convient d’éliminer avant de pouvoir poser le diagnostic. Les MGUS pouvant s’inscrire dans une continuité évolutive avec d’autres pathologies plasmo cytaires ou lymphoplasmocytaires, ces diffé-rentes affections ont récemment vu leurs critères dia-gnostiques actualisés afin de permettre une prise en charge adaptée à la situation clinique précise (tableau II) [23-25]. Ainsi, pour les gammapathies à IgG ou à IgA, il existe 3 stades évolutifs, qui sont représentés par la MGUS, le SMM et le myélome multiple. Devant un pic IgA ou IgG, il ne faut pas méconnaître les autres dys-globulinémies malignes apparentées : plasmocytome, syndrome de POEMS comprenant presque toujours une chaîne légère λ (polyneuropathie, organomégalie, endo-crinopathie, composant monoclonal sérique, maladie de peau). Pour les gammapathies à IgM, on distingue la MGUS à IgM, la maladie de Waldenström indolente (Smoldering Waldenström Macroglobulinemia) et la maladie de Waldenström. Il ne faut pas méconnaître les autres pathologies lymphoïdes de type leucémie lymphoïde chronique, lymphome de bas grade de phénotype B, ou lymphome de haut grade de phéno-type B. Il est important de rechercher dans ces entités la présence d’un syndrome tumoral ganglionnaire ou hépatosplénique. Pour les gammapathies à chaînes légères, on parle de MGUS à chaînes légères, de pro-téinurie de Bence-Jones idiopathique et de myélome multiple à chaînes légères (25). Enfin, il faut toujours évoquer l’amylose AL et envisager des explorations complémentaires en cas de contexte évocateur. Il existe des formes localisées d’amylose AL (notamment pul-monaire, ORL ou gastrique, mais de nombreuses loca-lisations ont été décrites), où classiquement il n’est pas retrouvé de composant monoclonal. C’est cependant la forme systémique qui reste la plus grave (avec, par fréquence, des atteintes cardiaque, rénale, digestive et neurologique), fréquemment associée à l’expression d’une chaîne légère λ. D’autres hémo pathies dysglobu-linémiques avec maladies de dépôts ont été décrites, avec très fréquemment une atteinte rénale principa-lement. Ces entités ont été récemment regroupées sous une nouvelle dénomination : les gammapathies monoclonales avec atteinte rénale (MGRS [Monoclonal Gammopathy of Renal Significance]) [26], incluant les LCDD (Light Chain Deposition Disease) ou maladie de Randall, les HCDD (Heavy Chain Deposition Disease), les HLCDD (Combined Heavy and Light Chain Deposition Disease) et la cryoglobulinémie. Une analyse de la pro-

téinurie (profil glomérulaire) et surtout de l’albuminurie, une échographie rénale, un avis spécialisé en néphro-logie sont fortement recommandés, de même qu’une ponction biopsie rénale.

MGUS et myélome multipleLa problématique la plus importante face à une MGUS est de ne pas méconnaître un myélome multiple, qui relève d’une prise en charge thérapeutique spécifique urgente, et qui représente la complication évolutive la plus fréquente pour les gamma pathies IgG, IgA ou à chaînes légères, très rarement les MGUS IgM.

Évolution

Les MGUS sont associées à un risque de progres-sion vers un myélome multiple ou une autre hémo-pathie lympho proliférative telle que la maladie de Waldenström, évalué à environ 1 % par an (6, 27). Ce risque étant faible, et les MGUS étant souvent diagnos-tiquées à un âge relativement avancé (l’âge médian au diagnostic est estimé à 72 ans), il existe un risque non négligeable de complications intercurrentes et de décès non liés à la MGUS. Ainsi, si l’on prend en compte les décès non liés à la progression chez les patients atteints d’une MGUS, le risque réel de pro-gression est estimé à environ 11 % à 25 ans (figure 2) [28-30]. Plusieurs études se sont intéressées au risque évolutif des MGUS. Ainsi, sur une série de 241 patients ayant une MGUS avec un suivi médian de 13,7 ans, 27 % ont progressé, parmi lesquels 68,5 % ont déve-



Figure 2. Risque de progression vers un myélome ou une autre hémopathie, chez 1 148 patients porteurs d’une MGUS (29). La courbe bleue représente le risque brut de progression d’une MGUS, estimé à 1 % par an, soit 25 % à 25 ans. La courbe orange représente ce même risque, recalculé en intégrant le risque de décès de causes non liées à la gammapathie, estimé ainsi à 11 % à 25 ans.

Patie

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10

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%

loppé un myélome multiple, 11 % une maladie de Waldenström, 12,5 % une amylose AL, et 8 % une hémopathie lympho proliférative. La durée médiane entre le diagnostic de la MGUS et la progression était de 10,4 ans (27). Dans une autre série de 1 384 patients du Minnesota, avec un suivi médian de 15,4 ans, 8 % des patients ont vu leur maladie progresser, parmi lesquels 65 % ont développé un myélome multiple, 6 % une maladie de Waldenström, 9 % une amylose AL, 16,5 % un lymphome non hodgkinien, 2,5 % une leu-cémie lymphoïde chronique et 1 % un plasmocytome. Le risque relatif de ces pathologies comparativement à la population générale (selon les données du SEER) était de 7,3 (6). Ce risque de progression inhérent à la MGUS ne diminue pas avec le temps. Nous avons vu plus haut que les plasmocytes de MGUS acquéraient des anomalies cytogénétiques au cours du temps, mais que cette accumulation d’anomalies n’était pas liée à la progression en myélome multiple. Il existe plutôt probablement un phénomène oncogénique de type “double hit” aléatoire, dans lequel un événement par-ticulier, qui reste encore à démontrer, entraîne une progression en myélome multiple à un moment donné, indépendamment de la durée d’évolution de la MGUS ou de la quantité d’anomalies accumulées (15, 31).

Facteurs pronostiques

Les MGUS représentent une entité hétérogène, et il est difficile au moment du diagnostic de prédire quels sont les patients les plus à risque d’évoluer vers un myé-

lome ou une autre hémopathie lymphoproliférative. Cependant, certains examens simples peuvent aider à cibler ces patients, notamment en prenant en compte l’isotype, la taille du composant monoclonal et, parfois, le ratio de chaînes légères libres sériques (23). Bien que la MGUS soit associée à des atteintes osseuses de type ostéoporose et fractures, il n’est pas recommandé à l’heure actuelle de pratiquer un bilan osseux de façon systématique au diagnostic.

IsotypeLes patients ayant une MGUS à IgM, à IgA ou à chaînes légères sont plus à risque de progresser que ceux ayant une MGUS à IgG (23). Les sujets avec une MGUS à IgA et à chaînes légères évoluent plus volontiers vers un myélome multiple et ceux avec une MGUS à IgM vers une maladie de Waldenström.

Taille du composant monoclonalL’importance du composant monoclonal au diagnostic était un facteur de risque de progression majeur dans la cohorte des 1 384 patients MGUS de la Mayo Clinic (6) : le risque de progression à 10 ans était de 41 % pour les patients ayant un pic monoclonal supérieur ou égal à 25 g/l, et de seulement 14 % si le pic était inférieur ou égal à 5 g/l (figure 3). L’évolution du pic pendant la première année est également un critère important, une augmentation notable du pic étant un facteur de risque de progression significatif (3, 32).

Ratio de chaînes légères libres sériques (κ/λ)S.V. Rajkumar et al. (29) ont montré que le risque de pro-gression est significativement plus élevé chez les patients ayant un ratio de chaînes légères libres sériques κ/λ anor-mal au diagnostic. En analyse multivariée, il s’agit d’un facteur de risque significatif, indépendant de l’isotype et de la taille du pic monoclonal. Cette observation a été confirmée dans le SMM (33). O. Landgren et al. (3) avaient également retrouvé, dans une cohorte de 71 patients ayant développé un myélome multiple, une augmen-tation de la chaîne légère libre impliquée ainsi que de la taille du pic monoclonal, dans les années précédant le diagnostic de myélome multiple.

Modélisation pronostiqueS.V. Rajkumar et al. (29) ont développé un modèle de stratification du risque de progression en fonction de la taille du pic monoclonal (≥ 15 g/l versus < 15 g/l), de l’isotype (autres isotypes versus IgG) et du ratio de chaînes légères libres sériques (anormal versus normal). Le risque de progression à 20 ans est ainsi de 5 % en l’ab-sence de ces facteurs, de 21 % si 1 facteur de risque est

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Figure 3. Risque de progression d’une MGUS à 10 ans selon la taille du composant monoclonal (6).

Risq

ue d

e pr

ogre

ssio

n à

10 a

ns

75

5

1413

2634

41

Composant monoclonal sérique en g/l10 15 20 25

50

25

14,1

5

0

%

présent, de 37 % et de 58 % si 2 ou 3 facteurs de risque respectivement sont présents (tableau III et figure 4).

Cytométrie en fluxIl a été montré que les plasmocytes présentant un phénotype aberrant correspondent à des plasmocytes pathologiques, clonaux, tandis que les plasmocytes de phénotype normal sont polyclonaux. La propor-tion de plasmocytes aberrants par rapport aux plas-mocytes normaux a déjà été utilisée comme critère pour différencier une MGUS d’un myélome multiple (34). Partant de cette observation, E. Pérez-Persona et al. (35) ont voulu démontrer que cette proportion pouvait avoir un impact sur le risque de progression d’une MGUS ou d’un myélome multiple indolent. Les plasmocytes normaux expriment le CD138 et le CD38 de façon intense. Le phénotype aberrant était défini en cytométrie en flux par l’absence de CD19 et/ou de CD45, une expression diminuée de CD38 et une surexpression de CD56. Ils ont reporté, sur une série de 407 patients avec une MGUS et de 93 autres avec un SMM, un impact important de la prépondérance des plasmocytes aberrants médullaires sur le risque de progression, à la fois chez les patients MGUS et chez ceux ayant un SMM. Le seuil le plus significatif était à 95 % : les patients ayant une proportion de plus de 95 % de plasmocytes aberrants médullaires avaient, par rapport aux patients ayant un pourcentage infé-rieur à 95 %, un temps avant progression médian de 107 mois versus non atteint respectivement dans le cas des MGUS (p < 0,001) et de 34 mois versus non atteint dans le cas des SMM (p < 0,001).En se fondant sur ces observations, les auteurs ont donc établi un modèle de classification du risque (modèle espagnol PETHEMA), utilisant la cytométrie en flux (35). En dehors de la proportion de plasmocytes anormaux, 2 autres critères sont des facteurs prédictifs indépendants de progression : l’aneuploïdie pour les MGUS et l’hypogammaglobulinémie pour les SMM (tableau IV, p. 92). Le risque de progression à 5 ans

est donc de 2 %, 10 % et 46 % pour les patients avec MGUS ayant 0, 1 ou 2 facteurs, et de 4 %, 46 % et 72 % pour les patients avec SMM ayant 0, 1 ou 2 facteurs (figure 5, p. 92). Ce modèle de stratification du risque présente l’inconvénient d’intégrer des examens qui ne sont pas systématiquement indiqués au diagnostic d’une MGUS − puisqu’il nécessite de réaliser un pré-lèvement médullaire −, et qui ne sont pas disponibles en routine dans tous les centres − puisqu’il utilise une technique de cytométrie en flux ainsi qu’un caryotype médullaire.

Envahissement plasmocytaire médullaireC. Cesana et al. (36) ont rapporté, sur une série de 1 104 patients ayant une MGUS, un risque plus élevé de progression chez les sujets ayant une plasmocytose médullaire supérieure à 5 % . D’autres séries anciennes retrouvaient un risque de progression plus élevé à partir de 10 % de plasmocytes médullaires, mais les critères



Tableau III. Modèle de stratification du risque de progression d’une MGUS (29).

Groupe à risque n Risque relatif IC95

Risque absolu de progression à 20 ans

Risque absolu de progression à 20 ans en prenant en compte les décès

non liés à la progression

Faible risque (pic monoclonal < 15 g/l, isotype IgG, ratio de chaînes légères libres sériques normal) 449 1 5 2

Risque intermédiaire bas (1 facteur de risque) 420 5,4 21 10

Risque intermédiaire haut (2 facteurs de risque) 226 10,1 37 18

Haut risque (3 facteurs de risque : pic monoclonal ≥ 15 g/l, isotype autre qu’IgG et ratio de chaînes légères libres sériques anormal

53 20,8 58 27

Figure 4. Risque de progression d’une MGUS en myélome multiple, selon le modèle de strati-fication du risque (29).

3 facteurs de risque2 facteurs de risque1 facteur de risque0 facteur de risque : pic monoclonal < 15 g/l, isotype IgG, ratio de chaînes légères libres sériques normal

75

5Années

10 15 20 3025

40

20

0

%

diagnostiques actuels font que ces patients seraient aujourd’hui diagnostiqués comme ayant un SMM ou un myélome symptomatique, et non une MGUS.La plupart des examens cités ici ne sont pas réalisables en routine. Par conséquent, le bon sens clinique, le suivi dans le temps (qui peut pour la majorité des patients être réalisé par le médecin généraliste) et l’éducation du patient restent vraisemblablement les moyens les plus simples de suivre et d’anticiper l’évolution possible vers une hémopathie maligne.

Complications

En dehors du risque de transformation maligne, la MGUS est associée à certains états pathologiques, avec notam-ment une augmentation du risque d’ostéoporose et de fractures, de thrombose veineuse profonde, et de

complications auto-immunes liées à l’immunoglobuline monoclonale (37).Les patients porteurs d’une MGUS ont en effet un risque plus élevé que la population générale de développer des fractures, en raison d’une activation ostéoclastique précoce (38). Un excès de résorption osseuse a ainsi été retrouvé dans certains cas de MGUS, mesuré par biopsie osseuse quantitative et marqueurs sériques de renouvellement osseux, même en dehors de lésions radiologiques osseuses détectables (39, 40).La MGUS est également associée à un état d’hyper-coagulabilité, favorisant l’apparition de thromboses vei-neuses profondes, ainsi que de thromboses artérielles (37, 41). Il n’y a cependant pas de recommandation à l’heure actuelle concernant une prophylaxie antithrom-botique au diagnostic d’une MGUS.On peut également retrouver des complications auto-immunes liées à l’immunoglobuline monoclonale, telles notamment que la neuropathie périphérique démyélinisante par activité auto-anticorps anti-MAG (Myelin Associated Glycoprotein) dans les gammapathies à IgM. D’autres formes de neuropathies dysglobuliné-miques existent qui ne sont pas en lien avec une acti-vité anti-gaine de myéline, mais qui touchent d’autres composants du nerf. Il ne faut pas méconnaître une neuropathie entrant dans le cadre d’une amylose AL, dans le cadre d’une cryoglobulinémie, n’ayant aucun lien avec la MGUS. Un avis spécialisé en neurologie et la réalisation d’un électromyogramme, voire d’une biopsie neuromusculaire, peuvent être recommandés.Il existe également des associations avec des troubles de la coagulation par activité auto-anticorps anti-érythrocytaire ou anticoagulante (inhibiteur acquis de la coagulation, maladie de Willebrand acquise ou hémophilie acquise), des cytopénies auto-immunes, des cas de cryoglobulinémie, ou encore d’autres patho-logies auto-immunes avec lesquelles le lien de cause à effet est moins connu (37, 42-45).S. Y. Kristinsson et al. (46) ont montré que les patients souffrant d’une MGUS avaient une espérance de vie diminuée par rapport à la population générale, ainsi qu’un risque plus élevé de décès de causes infectieuses bactériennes, cardiaques, hépatiques et rénales. Ces observations sont cependant à prendre avec prudence, la MGUS étant fréquemment diagnostiquée lors d’un bilan prescrit pour l’exploration d’une autre pathologie pouvant être responsable de diverses complications, la prévalence des MGUS étant par conséquent sous-évaluée chez les patients sains. Il n’est pas rapporté d’hypogammaglobulinémie avec la MGUS, à l’inverse cela traduirait possiblement l’existence d’une hémo-pathie maligne sous-jacente.

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Tableau IV. Modèle espagnol de stratification du risque de progression d’une MGUS et d’un SMM (35).

Facteurs de risque MGUS : score SMM : score

Pourcentage de plasmocytes aberrants– ≥ 95 %– < 95 %

10

10

Index chromosomique– Aneuploïdie– Diploïdie

10

––

Hypogammaglobulinémie– Hypogammaglobulinémie– Pas d’hypogammaglobulinémie

––

10

Figure 5. Temps avant progression selon le modèle de stratification du risque espagnol, pour les MGUS (35).

0 24 48 72 96 120Mois depuis le diagnostic

Score 2 (n = 16),médiane :61 mois

p < 0,001

Score 1 (n = 133),médiane :120 mois

Score 0(n = 127),médiane : NR

1,0

0,8

0,6

0,4

0

0,2

Prise en charge

BilanAu diagnostic, un interrogatoire et un examen clinique complet doivent être réalisés pour tous les patients, à la recherche de symptômes pouvant évoquer un myélome multiple (douleurs osseuses, plasmocytome, infections à répétition, neuropathie, syndrome d’hyperviscosité, voire tableau d’hypercalcémie avec troubles digestifs, confusion et déshydratation, insuffisance rénale avec syndrome tubulaire, etc.), une lymphoprolifération B (notamment un syndrome tumoral, surtout isotype IgM) ou encore une amylose AL (œdèmes, signes d’atteinte cardiaque, syndrome glomérulaire rénal, neuropathie autonome, etc.).Afin de vérifier l’absence d’atteinte d’organes cibles, un bilan biologique standard doit être demandé, compre-nant numération formule sanguine, fonction rénale avec urée et créatininémie, calcémie, et électrophorèse des protéines sériques (avec immunofixation si celle-ci n’a pas déjà été réalisée). Une protéinurie des 24 heures est également recommandée, avec recherche de protéi-nurie de Bence-Jones si la protéinurie est significative (> 300 mg/24 h), surtout si une insuffisance rénale est associée et dans les cas ou une hypogammaglobuli-némie serait associée (23).À l’issue de cette évaluation, la prise en charge diffère selon le groupe à risque. Selon S.V. Rajkumar et al. (29), on sépare les MGUS de faible risque (isotype IgG, pic monoclonal inférieur à 15 g/l, et ratio de chaînes légères libres sériques normal [0,26-1,65]) et les MGUS de risque intermédiaire ou de haut risque (selon la pré-sence de 1, 2 ou 3 facteurs de risque : isotype autre que IgG, pic monoclonal supérieur ou égal à 15 g/l, ratio de chaînes légères libres sériques anormal) [tableau III, p. 91]. Pour les MGUS à faible risque, l’IMWG ne recom-mande pas de bilan médullaire ni de radiographie du squelette de façon systématique, en dehors de points d’appel cliniques ou biologiques (tableau V) [23]. Un bilan complémentaire est cependant nécessaire en cas de symptômes évocateurs d’une hémopathie sous-jacente. Pour les MGUS de risque intermédiaire ou de haut risque, l’IMWG recommande la réalisation d’un bilan médullaire pour éliminer une hémopathie maligne sous-jacente (comprenant au minimum un myélogramme et, selon que l’on s’oriente vers le dia-gnostic de myélome ou de lymphoprolifération B, un caryotype médullaire conventionnel ou moléculaire [FISH]), un immunophénotypage médullaire, voire la réalisation d’une biopsie ostéomédullaire (BOM). Un bilan osseux avec des radiographies standards du squelette axial complet à la recherche de lésions

ostéolytiques est également recommandé, qui peut être complété par d’autres examens iconographiques osseux si besoin. En cas de gammapathie monoclonale IgM, l’IMWG recommande la réalisation d’un scan-ner abdominal à la recherche d’un syndrome tumoral profond (23).

SurveillanceLes MGUS sont des affections qui ne nécessitent pas de traitement sur le plan hématologique. Cependant, une surveillance doit être poursuivie à vie en raison de leur risque évolutif qui ne diminue pas avec le temps. Cette surveillance dépend également du groupe de risque. Pour les MGUS de faible risque, l’IMWG recom-mande une première surveillance de l’électrophorèse des protéines sériques 6 mois après le diagnostic. Si le composant monoclonal reste stable, la surveillance peut être espacée avec un examen clinique et un bilan biologique tous les 2 à 3 ans, tant que le patient reste asymptomatique (tableau V) [23]. Pour ces sujets, la question de leur suivi uniquement par le médecin généraliste en l’absence de tous les éléments faisant évoquer une évolution vers une hémopathie maligne se pose. Pour les MGUS de risque intermédiaire ou de haut risque, une première surveillance de l’électropho-rèse des protéines sériques est également conseillée 6 mois après le diagnostic. Si le composant monoclonal est stable, les patients peuvent ensuite être surveillés annuellement, avec un examen clinique et un bilan biologique. Dans tous les cas, les patients doivent être informés du risque de progression et de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de symp-tômes évocateurs.



Tableau V. Résumé des recommandations IMWG de bilan et de suivi des MGUS comparé aux SMM (23).

MGUS de faible risque MGUS de haut risque SMM

Composant monoclonal (g/l) < 15 ≥ 15-29 ≥ 30

Isotype IgG IgA, IgM

Ratio de chaînes légères libres sériques Normal Anormal

Myélogramme/biopsie ostéomédullaire Non Oui Oui

Bilan radiographique osseux standard Non Oui Oui

IRM Non Non ?

Rythme de suivi : clinique, NFS, créatinine, calcémie, électrophorèse des protéines sériques

Tous les 2-3 ans Tous les ansTous les 6 mois à 1 an

Perspectives thérapeutiques

Il n’y a aujourd’hui pas d’indication de traitement dans la MGUS. Les efforts actuels sont concentrés sur la recon-naissance des patients à risque de progression, l’objectif étant que ces sujets puissent bénéficier à terme d’un traitement précoce, dans l’espoir d’éviter ou de retarder la progression ainsi que les complications qui en découlent.

Conclusion

Les MGUS sont des affections asymptomatiques, de découverte fortuite, qui ne nécessitent pas de prise en charge sur le plan hématologique en dehors d’une

surveillance. Le principal enjeu des MGUS réside dans l’évaluation du risque évolutif vers un myélome multiple ou une autre hémopathie maligne. Plusieurs modèles de stratification de ce risque sont déjà utilisés, et les pro-grès actuels sur l’oncogenèse moléculaire permettront peut-être de les affiner. Ces modèles ont pour objectif d’adapter la surveillance des MGUS et éventuellement de permettre une prise en charge précoce en cas de progression, dans l’espoir d’améliorer la réponse au traitement et de limiter le risque de complications. Notons que ces progrès peuvent également permettre de limiter le suivi et les examens complémentaires pour les MGUS de faible risque, qui représentent un nombre non négligeable de cas et dont le risque évolutif est très faible. ■

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