Über die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und lokalanästhesierender Wirkung bei N-alkylierten Leuzinolestern der p-Aminobenzoesäure

XXVII.

Aus dem Pharmakologisehen Institut der Universit~it ZUrich.

Uber die Beziehungen zwischen ehemiseher Konstitution und lokalan~isthesierender Wirkung bei ~-alkylierten Leuzinolestern tier

p-Aminobenzoes~iure.

Yon

Hans Graf. (Eingegangen am 14. VI. 1923.)

A. Theoretischer Teil.

Das Problem der Synthese yon lokalaniisthesierenden Substanzen: welehe nur die therapeutisch wertvollen Eigenschaften des Kokains entha!ten sollen, war einer LSsung erst zuganglich, als dessert chemische Konstitution endgUltig aufgeklart war. Die Kenntnis der an der spezifischen :Nebenwirkung beteiligten Strukturverhaltnisse und Atomgruppen des MolekUles wiesen der Pharmakoehemie den Weg 7 auf welchem man systematisch zu neuen Verbindungen gelangt, die bei mehr oder weniger Anlehnung an dig Konstitution des natUrliehen Alkaloides nur die pharmakologisch wertvollen Gruppen tragen und physikalisehe Eigensehaften besitzen~ die ftir eine anhaltende Wir- kung notwendig sind. Zur Erzeugung praktiseh verwertbarer Lokal- aniisthesie sind neben sloezifischer Affinit~t zu den sensiblen ~qerven~ guter L(islichkeit in physiologiseh indifferenten FlUssigkeiten voll- stiindige Reizlosigkeit and Hitzestabilitiit tier Pri~parate erforderlich. AuBerdem ist zur Verl~ingerung der Wirkungsdauer eine iseh~mi- sierende Eigensehaft der Substanz oder die MSgliehkeit ihrer Kom- bination mit Adrenalin ohne Benaehteiligung der Wirkung erwUnseht.

Die Cydoheptannatur des Eegonins mit zentralem Alkaloido- phor (Methylimidgruppe, Tsehirch 1) und seine beiden peripher ge- legenen reaktionsfahigen Gruppen lie~en die M~gliehkeit der An- gliederung der versebiedensten aliphatisehen und aromatisehen Seiten-

316 XXVII. HA~S GRAF.

ketten zu. Beim Studium der vielen Derivate des Kokains ergaben sieh bestimmte GesetzmiiBigkeiten tiber den Zusammenhang der physikalisehen und chemisehen Eigenschaften der Sabstanz einerseits und ihrer pharmakologisehen Wirkung andererseits. Die fi'Uher sehon (2) stark betonte Bedeutung der Benzoylgruppe finder ein Analogon auch bei benzoylierten hi- und trizyklisehen Verbindungen, welehe zu an- ~tsthesieren vermiigen (2~ 3). Doeh finder Pototzky (4) beispielsweise beim Benzoyl-Menthol keine Bestiitigung dieser Regel. l~eben zweifel- los wiehtigen, rein physikalisehen Faktoren bedingt die stereoehemische Konfiguration des Ecgonins und die riiumliche Stellung einzeluer Grup- pea bestimmte Unterschiede im Wirkungsgrade. Da die hSheren Alkyl- ester des Benzoyleegonins (5) und das Tropakokain wirksam sind, so kann der veresternden Methylgruppe des Kokains keine prinzipielle Bedeutung zukommen (Spiegel 6). Die Einsehaltung einer Imido- gruppe zwischen die Benzoylgruppe und das Tropansystem (Phenyl- urethanecgoninmethylester) ftihrt nach Fromherz (7) keinen wesent- lichen Untersehied gegenUber der Kokainwirkung herbei. Die dutch Abspaltung der Methylgruppe des Alkaloidophors entstehenden l~or- kokaine besitzen gegenUber den Kokainen eine stlirkere Wirksamkeit, obsehon beim Norbenzoylecgonin im Vergleieh zum Benzoylecgonin keine sicher erkannte Steigerung der Wirkung vorhanden ist. Die Tropen-2- karbon-(Eegonidin-)estersindunwirksam, anitsthesieren dagegen i sobald die alkaloidophore Gruppe erweitert und benzoyliert wird. v. Braun, 3IUller und Riith (8, 9) verlegten die veresterungsfiihige Hydroxyl- gruppe yon ihrer ursprUngliehen Stellung im Tropin in eine Seiten- kette des BrUekenstickstoffes und veresterten sie mit Benzoesi~ure und p-Aminobenzoesiiure, wodureh sie zu sehr wirksamen Abk(imm- lingen des l~Ioreegonidins (I)1) und auch des Nortropans (II) gelangten. Von diesen erwiesen sieh die Propylderivate Eecain, Hydroeecain als besonders gutan~isthesierende Glieder der Reihe. Das relativ wenig giftige Eeeain erzeugt naeh Wiehura (10) langandauernde korneale Aniisthesie ohne Komplikationen nnd beeinflnBt im leitenden l~erven die sensiblen Fasern besser als Hydroeecain. Bei diesen Tropan- derivaten steht naeh den genannten Autoren die auch dam Kokain zukommende 7-Stellung des azylierten Hydroxyls zum Stickstoff in ursiiehliehem Zusammenhange. Die Verschiebung des benzoylierten Tropinhydroxyls an das C-Atom 2 des Tropinskelettes verleiht diesem KSrper einen dem Tropakokain iiquivalenten Charakter. -- Es sind

1) Die rilmisehen Ziffern beziehen sich auf (tie S. 322 angefiihrten Kon- stitutionsformeln.

Uber die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution usw. 317

demnach in diesen Tropanderivaten meist ohne groI~en nachteiligcn Einflu6 auf die lokalan~isthesierende Kraft ein- odor mchrfache Um- lagerungen yon Seitenketten am Ringsystem mtiglich.

Von den einzelnen Komponenten des Kokains fand Stock- man (11) das Ecgonin and das Benzoy]ecgonin am sensiblen Nerven unwirksam, wahrend Kubota und Macht (12) beim Eegonin eine st~trkere Herabsetzung der Erregbarkeit des quergestreiften Muskels beobachten.

Die Frage, ob als Kern einer 5rtlich betitubenden Substanz prin- zipiell ein bizyklisches System notwendig sei, ftihrte zur Darstellung monozykliseher Verbindungen~ denen einerseits das Fyrrol, andererseits das Pyridin zugrunde lag'. Die monozyklischen, methylierten Alkamine k(innen als Tropin, ihre p-Karbonsiiuren als a-Ecgonin mit ge~ffnetcm Pyrrolidinring betrachtet werden. Von diesem Stand- punkte aus kann man das Eukain A (IV) als 175-Dimethyl-a-Kokain , das Eukain B (VI) als 1-Di-5 mono-Methyl-Nortropakokain mit offenem FUnfring ansehen. Da das a-Kokain unwirksam ist, die Eukaine dagegen aniisthesieren,wird in dicsem Falle durch die Offnung eines Ringes die Bedingung fur dee Wirkung geschaffen. Aueh bei den Eukainen erwies sich eine aromatische Veresterung als notwendig. Anderer- seits bildcn aueh die am Pyrrolkern benzoylierten KSrper aniisthesierende Substanzen. Die yon Willsti~tter (13) crhaltene, bci der Oxydation des Ecgonins entstehende Ecgoninsiiure kann theoretisch in Beziehung gebracht werden zu dem yon Poulsson (14) als wirksam bezeichneten Benzoesliureester des Tetramethyl-fl-Oxypyrrolidins (VII). Daneben ist auch die anlisthcsierende Potenz verschiedencr Antipyretika der Pyrazolongruppe bekannt (15), sowie deren Fi~hig- keit, die Kokain- und Novokainwirkung zu verstlirken (v. Issekutz 16). Eine i~hnliche Fragestelhng, die zur Synthese der Eakaine ftihrte, veranla[Ite die Untersuchung yon Aminooxybenzoesiiureestern dutch Einhorn und Heinz (17)/ Die vet Willsti~tter yon Einhorn aufgestellte Kokainformel, welehe die Methylimidgruppe an der Peri- pherie tri~gt, schuf die Grundlagen der PrUfung hexahydrierter Ben- zoyloxyaminobenzoesi~ureester~ die aber hinter den entsprechenden Alkyldcrivaten zurUckstanden. Deren einfaehste Vertreter, dee Orthoforme~ erwiesen sieh aber naeh vielseitigen Beobaehtungen (19) nut fUr ganz bestimmte Zweeke (freiliegendes Nervenende) verwert- bar. Die yon Asam, Wunder l ieh , Stubenraueh, Krecke, Miodowski(20) mitgeteilte Komplikation der Wundheihng zufolge Reizwirkung des Orthoforms kann auf der sauren Reaktion des Chlorhydrates (17, 21), auf der relativ leichten Zersetzbarkeit des

318 XXVI[. HANS GI~AF.

Priiparates oder auf der freien Hydroxylgruppe (Pototzky 4, S. 151) beruhen. Da naeh Einhorn (18, 17) alle aromatiscben Aminooxy- ester lokalaniisthesieren, warden neben den beiden 0rthoformen sehr viele Ester, speziell der p-Aminobenzoes~ure dargestellt und nnter- sueht. Einerseits sind Versehiebungen der kernstiindigen Amino- gruppe in den drei zum alkylversehlossenen Karboxyl m(igliehen Stellungen vorgenommen worden, andererseits bot die Veresterung durch eine mehr oder weniger lange Seitenkette, sowie die Anlage- rung yon mono- oder dialkylsubstituierten Aminogruppen die MSg- liehkeit mannigfaltigster Variation. Man hat aueh bier eine bestimmte Abhiingigkett des Wirkungsgrades yon der Liinge der Kohlenstoffkette des Alkohols and des Alkamins auftreten sehen, sowie yon der Art der Substitution in der Aminogruppe and deren Entfernung yore aromatischen Kern. Die Einftihrung einer alkyl- substitaierten Aminoessigs~ure in die kernst~ndige Aminogruppe fiihrte zu dem gutwirkenden Nirvanin, dessert therapeutiseher Weft dutch eine, wenn aueh flUehtige Reizwirkun~ (Einhorn nnd Heinz 21, Sehmitt22) etwas eingesehr~nkt wird. Ob diese Nebenwirkung anf die Stellung der Seitenkette zum Karboxyl oder aueh auf die freie Hydroxylgruppe bezogen werden darf, ist nieht unfersueht. Die Einhornsehen, am Stiekstoff dutch den Amylrest substituierten m-oder p-Aminooxybenzoesaureathylester sind nut sehwaeh an~sthe- sierend (Fr~nkel 23). Wird die kernst~ndige Aminogruppe gleieh- zeitiff dureh Alkyl and die. beim Novokain p-st~ndige Alkaminester- gruppe CO0(CH2)2B~(C2Hs)2 substituiert (A1kylphenylkarbaminsaure- di~thylaminoathanolester (VIII), so entstehen naeh Fromherz (24) ebenfalls lokalanastbesierende Substanzen. -- Mit steigender Zahl der ~Iethylengruppen des Alkoholradikals der ..p-SKureester nimmt die Wirkungsintensitat zu (Impens 25). Der Athyl-, Propyl- and der Isobutylesier sind bekanntlieh als Anasthesin, Prop~sin and Cyelo- form als brauehbare Wundan~sthetika in der Therapie verwertet worden. Das letztere ist naeh Fr~nkel (26) bereits viermal wirk- samer als das An~.sthesin, jedoeh dutch N[ethamoglobinbildung giftig. Aueh der Amylester ist naeh Impens ein intensiv anasthesierender K~rper. Brill (27) stent aueh beim Isopropyl-, n-Butyl- and Allyl- ester starkere Anasthesierungskraft lest, als bei den Homologen der o- and m-S~ure. Bei diesen hSheren Alkylen hindert jedoeh ihre geringe L~sliehkeit eine AusnUtzung der guten Eigenschaften. Aueh bei Diaminobenzoes~iureestern ist neben der Natur der Alkylgruppen auch die Stellung tier kernstiindigen Aminogruppen ftir die Intensitiit der Aniisthesie mitbestimmend (Brill).

Uber die Beziehungen zwisehen chemiseher Konstitution usw. 319

Die vorerwahnten Verbindungen monozykliseher Art entsprechen den Sehemen:

(N 2)

COOR COOR

R = einwertiges Radikal.

Da die Ester der p-Aminobenzoesaure starker wirksam sind~ als die entspreehenden tier o - u n d m-Saure~ so bedingt aueh hier die Isomerie graduelle Untersehiede in der Wirkungsintensitat.

Bei Alkaminestern: ( I-I2)

coo- - ( cR: ) . = (R R2)

Rl und R 2 ---~ Alkylreste

fand man bei den sieh yon der p-Saure ableitenden stark anasthesierende Stoffe bei den :N-Alkylen des Aminoathyl- (n = 2), des 3- Aminopropylalkohols (n = 3). Wahrend der einfache Aminoathanol- ester der p-Saute an der Kanineheneornea nieht wirkt (Dale 28) - - tiber alas offenbar anasthesierende :N-Dimethylderivat ist keine genauere Angabe der Wirkung zu finden - - , so liegt im ~-Diathyl- derivat (P roka in ode r ~qovokain) ein auBerst brauehbares Leitungs- aniisthetikum vor. Die h~iheren Homologen R1 und R2 ~ C~HT; C~Hg; C5Hll sind zwar ehemisch bekann L als aniisthesierend angegeben, ihre Pharmakologie jedoeh nieht genauer beschrieben. Bonar und Soi l - mann (29) finden beim schwer li~slieben Hydroehlorid des Di-n-Butyl- esters befriedigende korneale Anasthesie beim Kaninchen; obschon es gegen EiweiBliJsungen makroskopisch indifferent ist, reizt es die Konjunktiva. Seine Toxizit~it fur das Kaninchen ist bei 17 mg/kg gelegen. Durch Substitution mit unges~ttigten Resten (R1 ~---C2Hs: R2 ---~ --CH~--CH ~-- CH2 Athyl-Allyl; R~ ~ C2H5, R2 ~ --CH2--CH

CH--CsH5 Atbyl-Styryl; 1% ---~ C2H~7 1~2 ~ " C H ~ C - - I Xtbyl- CH = CH /

Furyl gelangten v. B raun und Brannsdorf (30) zu aktiven Substanzen, welche die yon ihnen schon bei den Ecgonidinderivaten beobachtete Verstlirkung der Wirkung durch Doppelbindungen aueh bier beSt~itigen.

320 xxvII. HA~s GRAF.

Die beiden erstgenannten sind naeh Pohl am leitenden Nerven vier- real so wirksam wie Novokain, wogegen das Furanderivat bedeutend zurticksteht. Daher ist die Art der Doppelbindung bei diesen einfachen KSrpern yon besonders grol~em Einflul~ auf ihre Tiefenwirkung. Pyman (31) findet beim s-Dibenzoyldi-fl-oxyiithylmethylamin

C~H~CO0r ~--CH2--CH200CC6H~ I CH3

keine Nervenwirkung. In der Struktur dieser Substanz liegt naeh seiner Auffassung' eine gewisse "~hnlichkeit mit den Ecgoninestern.

Die alkylierten Ester des niichst hgheren Alkamins 3-Amino- propanol-1 (n ----- 3, R1 und R2 -~- CnH2~ + 1) stehen in physiologiseher Beziehung tiber den "~thanderivaten. v. Braun, Braunsdor f und R~th (32), Kamm (33)verbinden das 3-N-Di~thylaminopropau-l-ol mit der p-Aminobenzoes:,ture und erzielen mit diesem Homono- vokain, das um eine 1Viethylengruppe reicher ist als Novokain, stlirkere Nervenbetliubung, jedoch aueh gr(il~ere Giftigkeit. Ganlt (34) stellt das betreffende Benzoat dar, gibt abet dessen pharmakologi- sehes Verhalten nieht an. Das Sulfur des am aliphatischen Stick- stoff butylierten p-Aminobenzoesiiureaminopropanolesters (Butyn) yon Adams, Kamm~ Vol lwi ler ist naeh Bulson (35): Gilman (36), Beaumont (37) ein dem Kokain Uberlegenes Aniisthetikum: zeigt dagegen eine leiehte Reizwirkung. Die ftir einzelne Tiere geltende Giftigkeit ist geringer als bei jenem. Das dem Butyn entspreehende schwerlSsliche Hydroehlorid erweist sich naeh Bonar und Soil- mann (a. a. 0.) an der Cornea des Mensehen und des Kaninehens stiirker~ am leitenden Nerven etwa gleieh wirksam wie Kokain~ intensiver als das homologe :~thanolderivat. Es fehlt ihm aueh dessen Reizwirkung. Versuehe intrakutaner Applikation ergaben gute Be- tiiubung der sensiblen lqerven~ j edoch ungtinstigere Resorptivwirkungen, da die Toxizitiit derjeniffen des Kokains nur wenig naehsteht.

P y m an (31) ftigt am fl-C-Atom des Benzoesiiureesters eine BenzoyN gruppe an (IX)~ wodureh sieh wohl Aniisthesierungskraft und Toxi-- zitiit gegentiber Kokain nieht wesentlich veriindern~ dagegen Reiz- wirkung auftritt. ~Noeh ohne Beschreibung ist der yon Osterberg und Kendall(38) synthetisierte p-Aminobenzoesiiure-o-di~thylamino- eyelohexanolester (X)~ dessert Alkamin trotz der Ringstruktur aliphatischen Charakter tr~gt. Blaeh Pyman (39) kaun eine primiire, sekundiire oder tertiiire Alkoholgruppe dureh 2--3 C-Atome das Azyl yon der Aminogruppe trennen; die sekundiire oder tertilire

Uber die Beziehungen zwischen chemischer Konstimtion usw. 321

Aminogruppe kann mit mono- oder bizyklischen KSrpern verbunden werden (Novokain, Stovain, Alypin, Eegonin). Ogata (40) setzt ftir die Wirkung aliphatischer und aromatischer Amine voraus, dab wenigstens eines yon sieben oder mehr C-Atomen am Stickstoff sitzt.

Wiihrend frtihere Autoren (41) bei Ersatz der Phenylformyl- (Benzoyl-)grnppe im Kokain dureh die Phenylazety]gruppe zu gering- gradiff anasthesierenden KSrpern gelangten~ so verschwindet nach Pyman(42) dieser Effekt vollends, bei gleicher Substitution der p- Aminophenylformylkomponcnte der Alkanol- und Alkaminester. Wiihrend Aniisthesin, das nach Rhode (43) bis zu 3 0/o in 01 liislich ist, eine befriedigende Oberfliichenaniisthesie entwickelt~ konnte mit dem homologen Phenylazetylderivat selbst in 5O/oiger OllSsung keine An~isthesie erzeugt werden; dasselbe wurde ftir das dem Novokain gleichzustellende Jodhydrat in 51iger L(isunff beobachtet. Dagegen wurde neuerdings der dem Homonovokain verwandte Phenylpropen- (Zimt-)siiureester (A p 0 the sin) als brauchbares Lokalani~sthetikum er- kannt, dessen Giftigkeit hinter derjenigen des Kokains bedeutend zurUeksteht (Welti 44). Von anderer Seite wird freilieh mitgeteilt, dab er sieh sowohl zur Infiltration als auch zur Instillation wenig eigne (45).

Das Homonovokain und Butyn sind Substanzen, welche die yon Impens ang'egebene Gesetzm~igkeit bei den einfachen Estern auch auf die Aminoalkylester ausdehncn lassen.

Alle die vorerw~hnten Ester unterscheiden sich nut durch die Art der Substituenten der mehr oder weniger yore aromatischen Kern entfernten, endsti~ndig'en Aminogruppe.

Da die Alkamine aneh naeh den Aminosauren 7 yon denen sie sich ableiten, benannt werden kSnnen~ darf man das Novokain auch als N-Diiithylglyeinolester bezeichnen.

P. Karrer~ Miider: Thomann~ Loeher u. a. (46: 47, 48, 49~ 50) gelangten nun bei ihren Studien tiber die Homologen und Derivate h(iherer Choline zuAlkaminen h~iherer Ordnung, welche als proteinogene Aminoalkohole mit den proteinoffenen Aminen in enger Beziehung stehen~ und die' ihre Aminogruppcn entsprechend den Aminosiiuren in Stel- lung 2 trag'en (Alaninol XI~ Valinol XII, Leuzinol XIII~ Phenylalaninol: Tyrosino]).

Das den nachstehend pharmakologisch untersuehten Verbindungen zugrunde liegende Leuzinol, welches mit dem Isoamylamin in struk- tureller Beziehung steht, leitct sich demnaeh veto Leuzin ab.

Herr Prof. P. Karrer hat das yon Thomann (a. a. O, S. 10) synthetisierte N-Dimethyl-: das yon Locher dargestellte N-Dii~thyl-, das Propyl- und zwei Formen des Piperidyl-Leuzinols mit der p-Amino-

322 XXVII. HA~s GRAF.

benzoesaure verestert und deren Chlorhydrate dargestellt. Die ersten drei K(irper sind N-Alkylsnbstitutionsprodukte des 2-Aminoisohexyl- alkohols (2-Amino-4-Methyl-Pentan-l-ol). Das _~thylderivat ware demnaeh als ein Novokain aafzufassen, dessen endstandige Methylengruppe zu einer Isobutylgruppe erweitert ist.

Die Verbindungen zeigen die folgende Konstitution:

NH2 /\

\/ CO0--CH2--CH 2

I

1W-Alkylgly cinolester. R~R 2 = (C2H5) 2 ~--- Novokain.

l~H2 / \ I I c,~ \ / /

CO0--CH2--CH--CH2--CH \

CHa N ~--- (RiR2)HC1.

i'~-Alkylleuzinolester. Rj~ R 2 ~ Alkylrcste.

/ \ CH3 2; ,

COO -- CH2-- CH--CH2--CH \

CH2--CH 2 CIt3 / \

N oH2 \ /

CH2--CH 2 HC1. Rings chlull der N-Alkylkette zum Piperidyl.

(N-l,5 Pentamethylen.)

Um die pharmakologische Bedeutung" der Verlangerung der Seiten- kette bei unveranderter fl-Stellung der Aminogruppe und deren klkyle zu studieren, wurden die folgenden Versuehe stets vergleiehend mit Novokain, bisweilen aneh mit Kokain ausgcftihrt. Dabei dienten die L(isungen des letzteren nur zum Vergleich tier Oberflachenwirkung der neuen Praparate an der Cornea; am leitenden Nerven wurde vorzugsweise das iNovokain als MaBstab der Wirkungsintensitat heran- gezogen.

I~

CH2--CH--CHCOOH 1 J

l~tI C[I [ Pl

CH~--Ctt--CH 1Worecgonidia.

II. CH:--CH-- CH2

I~H CH 2 I t

CH2--CH--CH 2 1Wortropan.

(Jber die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution usw. 323

III.

CH2- -CH CH 2 ] I/0C0C+~5 NCH 3 C / l I \ c o o c ~ I ~

Ctt 2 CH Ctt 2

a-Kokain

V.

CH2--CH CH2 J I

NCtt~ CHO �9 COC6H~ t

CH: CH CH2

Tropakokain.

VII. c~3 1

C6H~OC. OHC--C-- CH~

I ' NH

H2C--C--CH 3 f oH3

Benzoesiiureester des Tetramethyl-fl-Oxypyrrolidins.

X. CH2

/ \ CH2 CH2

CH~ CHN<~,C H

CliO. COC6~4~H~(p)

IV. ~c

I HaC C -CH2

] ] ~OCOCd~5

~,CI:t3] C~C00CH3 HaC C Ctt 2

HaC Eukain A.

VI. H3c

I H3c--c cH2

i . i NH CHO. COCGH~ r I

H3C--CH--CH2 Eukain B.

VIII. C6H~--~--COO(CH2h~ = (c2~)2

r (cH2).~.

IX. c6HsC00C~-- CH--C~2--NRh

f OOCCd-/5

CH2-- CH20H {

~H2 Aminoiithylalkohol

Glycinol.

Prote inogene Alkamine (Karrer). XI.

C[I3--CH--CH20H l NH2

Alaninol.

XII.

/CH--CH--CH20H r ].

Valinol.

32~ XXVII. IIA~S GRAF.

XIII. CH~\

/CH--CH~--CH--CH20H

I~H 2 Leuzlnol.

Die Herren Prof. Dr. P. Karrer und P. D. Dr. E. B. H. Waser hatten die Freundliehkeit, den theoretisehen Tell einer Durehsieht zu unterziehen, wofilr ieh ihnen aueh an dieser Stelle meinen besten Dank ausspreehe.

B. Experimenteller Tell.

I. Chlorhydrat des N-Difithylleuzinolesters.

N H 2 ~ - - ) C O O C H 2 \ CH CH 2 CH / I ~CH~ abgekiirzt: L ae. [/C2tt5

N ( HC1. C~H5

Das ans heil]em Alkohol in weil3eu Bliittehen auskrystallisierende 7 bitter sehmeekende Monoehlorhydrat (F. P. 190 ~ ist mit neutraler Reaktion in physiologischer Kocbsalzl~snng ziemlich leicht ltislieh, in warmer besser als in kalter. Dauerhafte Ltisungen tiber 3,20/o konnten indes nicht erhalten werden. Die frisehen Ltisnngen sind farblos, verfitrben sieh im Laufe einiger Zeit gelblieh, ohne je doch an Wirksamkeit wesentlich einzubiiBenl). In Ampullen ein- geseblossen bleiben sie viel liinger farblos. Beim Aufkoehen iilterer LSsungen konnte bisweilen eine vorUbergehende milchige TrUbung beobaehtet werden. Serumeiwei[~- und Wittepepton werden in Ana- logie zum lqovokain (Sollmann 51) dutch ZasatZ des Pr~tparates nicht gefiillt. Dadureh erkliirt sieh die Reizlosigkeit der ehemisch reinen Substanz, da eiweiBfiillende Eigensehaften der Lokalani~sthetika an einer irritierenden Wirkung mitbeteiligt sind (Sollmann). In bezug auf die Biuretreaktion des Serums zeigt es dem iNovokain gegenUber insofern eine Abweiehung, als naeh eingetretener Violett- f~rbung eine milehige Triibung liinger besteht als bei jenem~ was wohl auf physikalisehe Eigensehaften der freien Base zurUekgeftihrt werden darf. Ein Tropfen konzentrierter Salpetersi~ure auf die troekene Substanz gebraeht, erzeugt eine braunrote Fitrbung, withrend

1) Bei nicht ganz reiner Substanz (z. B. F. P. 188 ~ sind die Liisangen gelb- durchscheinend. Diese wirken lokalreizend.

(~ber die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution usw. 325

naeh Sollmaun(52) beim Novokain keine oder bei Unreinheit desselben eine leieht gelbe oder rote auftritt. Die in der Literatur an- gegebene Alkohol-Kalomelreaktion des 1%vokains fehlt bei Lae.

Die gUnstigen Resultate der Vorversuehe rechtfertigen die ein- gehendere Untersuehung dieses KSrpers auf seine praktisehe Ver- wertbarkeit.

a) Oberfliiehenaniisthesie. 1. Cornea.

Methodik. Wiihrend nach v. Frey (53) die auf der Cornea ~nit Ausnahme der Randzone meehaniseh erregbaren Sinnespunkte aussehlieBlieh Schmerzpunkte sind 7 jedoch disseminiert und yon ver- sehiedener Empfindliehkeit: wird naeh Nagel (54) aul]erdem noeh Druck empfunden; daneben bestehen aber aueh an der normalen Hornhaut gegen feine Reizhaare unempfindliehe Stellen. Reine Be- riihrungspunkte werden durch Auflegen eines mit isothermiseher und isotoaischer LSsung befeuehteten~ weiehen Haarpinsels erregt, w~hrend dutch Streichen und senkrecht aufgestellte Einzelhaare Schmerz erzeugt wird. Der Druek eines steifen Reizhaares his zu dessen minimaler Biegung in Gramm, bezogen auf den Querschnitt in Millimetern, stellt eine wohldefinierte Reizquelle zur PrUfung der Tiefenwirkung tier Lokalan~sthetika dar. Die Brauehbarkeit dieser dutch v. Frey (55) ausgearbeiteten Methode zur Provokation abgesiufter Sehmerzempfin- dungen haben bereits SchlUter (56) in pharmakologischer und Kriick- mann (57) in kliniseher Hinsieht best~itigt. W~ihrend sie beim Men- schen zu direkt vergleiehbaren Resnltaten ftthrt~ darf sie bei den Tieren nur zu einer kritiseheren Beurteilung verschieden starker Reflexe und Abwehrbewegungen anregen. Daher muBin diesem Falle der Abstaud der einzelnen Reizquantit~ten eiu groRer sein. Beim Tiere kommt zudem sehr in Betraeht, gegen welehen Reiz die Reaktionslosigkeit als Symptom vollst~ndiger An~isthesie gedeutet wird. Trotzdem dureh Beriihren mit einer sehr weichen: befeuch- r Haarpinselspitze kein Schmerz ausgel~st werden soll, weil dieselbe der Cornea als dreieekige FlKehe aufliegt, ist beim Mensehen die Neigung zum Lidsehlage nur sehwer nnterdrUekbar. ~Vir haben daher das Fehlen des Lidsehlusses auf Pinselberiihrung noCh nicht als Folge der Aufhebung der eigentlichen Sehmerzempfindung gedeutet, sondern nur einer durch die BerUhrung unangenehm empfun- denen Sensation (Beriihrungsan~sthesie) and eine vollst~tndige, praktiseh wertvolle Aussehaltung der sensiblen Nervenenden nur angenommen, wenn dureh das Reizhaar R,, welches auf der mensch- lichen Haut dentliehen Stichsehmerz hervorruft auf ve rsch iedenen

Arehiv f. experiment. ~ath, u. t~harmakol. Bd. 99. 2].

326 xxvII. HA~s GRA~.

Stellen der Cornea keine Reaktion auszuli~sen war. Eine mehrmalige Berllhrung ist notwendig, damit wenigstens einige der disseminierten, sehmerzvermittelnden Punkte betroffen werden. Obwohl naeh N age l (a. a. O. S. 590) an der kokainisierten Hornhaut des Mensehen die Schmerzempfindung vor der Bertihrungsempfindung erlischt, lassen sieh derart feine Differenzierungen bei den Tieren nicht durchftihren, da einzig der Reflex als Indikator vorhanden ist.

Es wurden 4 Reizstiirken verwendet, bezeiehnet als R1, R~. usw.~ deren Reizintensitiit, auf der Analysenwage bestimmt, folgende Werte ergab:

R1 (befeuehtete, sehr weiche Haarpinselspitze) - - 0,04 g Druck bei dreieckiger Biegung.

R2 (Einzelhaar) ~ 0,08 ~ ~ ~> minimaler )) R a - - 0 26 R 4 - - 25

Die PrUfung der Aniisthesie wurde also derart durehgeftlhrt, dab naeh der Instillation des An~tsthetikums die Cornea mit der feuehten Pinselspitze berUhrt and beim Fehlen des Reflexes sofort das niiehst stiirkere Reizhaar an versehiedenen Stellen der Hornhaut senkreeht oder sehief aufgedrUekt wurde, bis Durchbiegung eintrat. Als MaB- stab ftir die Sehnelligkeit des Eintrittes und die Intensitiit der An- ~sthesie wird die Zeit bis zum Verschwinden der Reflexes (Latenz- zeit) and bis zur Wiederkehr desselben (Wirkuugsdauer) ftir die einzelnen Reizwerte bestimmt. Als Versuehstiere dienten zuniiehst Kaninchen: spiiter auch gri~fiere Haustiere.

An der Cornea sind geprUft worden: 1. frisehbereitete Liisungen der Konzeutrationen: 0,0625 oo,

0,125 O/o , 0,25 O/o , 0,5 %, 1 O/o , 2 O/o 1/10 n - - 3,29 O/o nnd 4 O/o; 2. alte Li~suugen, nieht luftdieht versehlossen, bei Zimmertempe-

ratnr und im Keller aufbewahrt; 3. frisehe LSsungen, dureh 10 Minuten langes Koehen sterilisiert; 4. alte, wieder aufgekoehte Liisungen: 5. frisehe LSsungen mit gleichkonzentrierten Kokain-und :Novo-

kainlSsungen kombiniert; 6. das Priiparat in Substanz. Zur Kontrolle warden jeweils in das andere Auge die ent-

spreehenden Konzentrationen yon ~ovokain oder Kokain gebraeht.

F r i s e h e L~sungen .

Die Resultate finden sieh in Tabelle 1 zusammengestellt.

Uber die Beziehuugcn zwischen chemischer Konstitution usw. 827

~D

r ~

~,~

M ~.~

~

0

I I

I I

c~

c'~ ~ ~'~ 0 �84 ~ cO l

I - -

t I I I ~ ~

Versuchszahl ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

Konzentration in %

21"

~=~

{1}

~

328 XXVlI. HAI~S GRAF.

Das Athylderivat erreicht demnach die sensiblen Nervenendi- gungen an der Cornea bei guter Tiefenwirkung bedeutend rascher als das ~ovokain: auch ist die Aniisthesiedauer einc viel griiBere als bei diesem.

T a b e l l e 2. 5 Woehen al t% bei Z immer tempera tur~ n ich t l u f t d i e h t ve r -

seh lossen a u f b e w a h r t e L ~ s u n g e n . (Jbersicht tiber Latenzzeit und Wirkungsdauer an der Cornea in Minuten.

Konzentration Versuchs- R1 Bemerungen �9 in O/o zahl E D

4

2

1

0,5 0,25

2

6

6

3 3

I 2,5.

0'75

0,9

1,0 0,7

31

27

14

11 5,2

R(ituug der Conjunetiva wi~hrend 5 Minuten.

R(itung der Conjunctiva wiihrend 2 Minuteu.

Mitunter diffuse oder zentrale fa- cettenartige Oberfliiche der Cornea.

Keine Reizerseheinungen.

W i r k s a m k e i t 26 Wochen a l t e r L~isungen~ im Ke l l e r n ich t lu f t - d ieh t v e r s e h l o s s e n aufbewahr t~ bei verschiedenen Reizquantitaten an

der Corneain Minuten.

Konzen- Ver- i / I~4 tration /suchs- RI R3 Bemerkungen

2 2 0 , 5 28 1,0 ] 27 0,75 29 Keine Reizerseheinungen.

T a b e l l e 3. F r i s e h e LSsungen~ du tch 10 Minuten lunges E r h i t z e n s t e r i l i s i e r t . ~bersicht fiber Latenzzeit und Wirkungsdauer in Minuten bei Reizstiirke R1.

1 O/o 0,5 O/o 0,25 0/o Bemerkuugen I D E h D L D !

0,25 I 33 0,16 16 0,8 ] 8 Keine Reizerseheinuugen.

T a b e l l e 4. W i r k s a m k e i t 5 Woehen alter~ e r n e u t s t e r i l i s i e r t e r LSsungen an

der Cornea in Minuten.

Konzentration Versuchs- R1 Bemerkungen in O/o zahl E D

2 2

1 0,5 0,25

4

1,2 1,6 3,5

24

3:5

Voriibergehende Reizung der Conjunctiva und Facetten- bildung an der Cornea.

Keine Reizerscheinungen.

Uber die Beziehungen zwisehen ehemischer Konstitntion usw. 329

Aus den obigen Tabellen ergibt sieh, dab das Athylderivat lange haltbar 1), friseh und in alter L(isung sterilisierbar ist~ ohne groi]e Be- naehteiligung seiner aniisthesierenden Wirksamkeit. Bei liingerem Aufbewahren an der Luft bilden sieh lokalreizende Substanzen.

Um die Ergebnisse an der Kanineheneornea mit denjenigen an der Hornhant groBer ttaustiere vergleiehen zu ktinnen, war vorerst eine der VergrtiBerung der resorbierenden Oberfliiche entsprechende ErhShung der Dosis des Ani~sthetikums notwendig. 2~ur dieser am Komplex des Wirkungsbildes beteiligte Faktor ist experimentell genau bestimmbar, wi~hrend andere sehr wiehtige~ wie z. B. indivi- duello Empfindlichkeit, Menge 7 chemische und physikalische Eigen- sehaften der TrlinenfiUssigkeit und des Konjunktivalsekretes nieht gleiehzeitig kUnstlich variiert werden ktinnen. - - Da ich in der Literatur keine genaueren Angaben tiber die GrtiBenverhiiltnisse der Conjunetiva der Itaustiere fand~ so habe ieh dieselben zu bestimmen versueht. Vielleieht ntitzen diese Feststellungen einem anderen Unter- suehe b wesbalb ieh sie etwas ansffihrlicher mitteile.

Unter Benfitzung der yon Krause (58), Kosehel (59), Bayer (60) angegebenen Dated tiber die Dimensionen des Kaninchen-~ Pferde- und Rinderauges wnrde versucht dutch Bereehnung und Messung sphiirischer Li~ngen, Anhaltspunkte fiber eine wenigstens anniihernde GriiBe der resorbierenden Fliiche der Conjunctiva zu gewinnen. Der im sorgf~tltig auspri~parierten Konjunetivalsaeke sieh befindende Bulbus wurde an seiner Anheftungsstelle an die Bindebaut yon derselben ge- trennt, der Konjunktivalsaek longitudinal aufgesehnitten, ausgebreitet und gemessen. Dabel erleichterto die Pigmentierung bei der braunen Rinderrasse die Unterseheidung veto subkonjunktivalen Bindegewebe. Die Conjunctiva bulbi wurde als Summe der Hornhautoberfliiebe und des Ringes betraehtet, welcher dureh die Peripherie der auf der Sklera festgewaehsenen Bindehaut und die Begrenzungslinie dutch die Cornea gebildet wird. Die Bestimmung der sphiirisehen Fliiehe der Hornhaut als Ellipsoidhaubo wurde auf Grund einer hTitherungsformel:

) ( )] 180 sin2a a-[-b 2~v--2z~cosa 180 q--sin2a

durchgeftihrt, wobei:

1). Eine Probe (10/oige LSsung) in Ampullen eingeschlossen und bei Zimmer- temperatur wi~hrend 50 Woehen aufbewahrt, ani~sthesierte gegen 6fi g Reizstiirke die Cornea noch w~hrend durchschnittlich 13 Minuten.

330 XXVIn ttA~S G~AF.

r ----- der Kriimmungsradius der Breite, a ~ der halbe Breitendurehmesser, b ~ der halbe Hiihendnrehmesser, a ~- der halbe Zentriwinkel der Breite in Grad

bedeutet. Die Werte dieser allgemeinen Gleiehnng liegen zwisehen den-

jenigen einer kreissegmenffiirmigen Grat- und der KugelhaubenfiKche derselben Meridianliinge. Die extrakorneale Conjunetiva bulbi wird als Differenz zweier Kugelhauben aufgefal]t, yon denen die erste dureh die als Kreis mit mittlerem Radius gedaehte Peripherie des skleralen Teiles auf dem als Kugel mit mittlerem Durehmesser angenommenen Bulbus begrenzt ist und die zweite dureh die als Kreis mit mittlerem Radius angenommene Corneaperipherie bedeekten Oberfiiiehe der ersten; beim Rind als Mantel eines Kegelstumpfes mit den Mittel- zahlen der Ellipsendimensionen. Die sehr einfaehe Komplanation sphiiriseher Fliiehen mUl]te zufolge der ausgedehnten Deformation derselben zu noeh ungenaueren Werten fUhren. Bei diesen Bereeh- nungen wurden die asymmetrischen WiilbungsverhRltnisse der Cornea symmetrisehen gleiehgesetzt; die b~iekhaut wurde abgetragen und als sehematisierte Fliiehe berechnet.

Tabelle 5. Dnrchschni t t swer te der Masse.

Kaninchen Pferd . . . Rind . . . .

, = l

26 10 28

Cornea

Bogenmal3e

Conjunctiva palpebrae

ausgebreitet

1,78 1,76 4,02 3,01 3,46 2,67

2,01 4,8 2,1 8,1 10,9 ! 43,5 10,8 3,9 8,9 10,5 8,6 74,2

bu i

2,45 1,4 12,4 6,3 11,0 4,0

11,9 1 62,2 5,2 88,9 7,5

Entspreehend den Verhliltnissen der Konjunktivaloberfliichen wurden die Dosen bei den groBen Tieren, da sie aus teehnisehen GrUnden am stehenden Tiere nieht als Tropfen appliziert werden kSnnen, in u instilliert. WEhrend d ie Dosis am Kaninehenauge 0,1 ccm betrug, wurden beim Pferd 0~5 ecru nnd beim Rind 0,8 ccm in vier Probeversuchen eingespritzt. Es ist ferner daranf geaehtet worden, dab nicht der durch seitliehe Be-

1) Als Kugelhaube.

1Jber die Beziehungen zwischen chemiseher Konstitution usw. 331

leuehtung entstehende Schatten des Reizinstrumentes spontauen Lid- sehlul] erzeuge. Zudem wurden hier stiirkere Reizhaare verwendet als beim Kaninehen. Da sich die Dieke der Cornea der grol]en Haustiere zu derjenigen des Kaninehens wie etwa 9 (Rind) und 6 (Pferd) zu 1 verh~tlt, hatten dementsprechend auch stiirkere Reiz- haare verwendet werden sollen. Da wohl die niedrigen Werte ge- stejgert werden kSnnen, aber Reizhaare yon 15 und 22,5 g mir nieht zugiinglieh waren, wurde als.~stiirkster Reiz r~ eln Haar yon 6,5 g Festigkeit benUtzt; die Zwisehenwerte betrugen: 1"1 ~--- 0,08, r~ ~ 0,75 g.

Tabel le 6. (~bersicht iiber die Anlisthesiezeit in ]~inuten an der Cornea yon Pferd und

Rind bei versehiedenen Reizquantit/~ten.

1%vokain L ae ri r~ [ r~ rl r2 ] r3

Pferd 2 -- ,] 4 2 1 Rind ~ 2 1 -- ] 2 -- 1

Demnaeh seheint aueh hier die Wirksamkeit des Ar eine bessere zu sein.

K o m b i n a t i o n s v e r s u c h e des N-Di i~ t hy l l euz i no l e s t e r s mit K o k a i n und l~ovoka in an der Cornea.

BUrgi erklart die synergetische Wirknng zweier kombinierter Gifte derselben Reihe mit gleiehem pharmakologischem Angriffspunkt als reine Addition ihrer Einzelwirkungen. S torm van L e e u w e n (64) formuliert deren Konzentrationswirkungskurve als Gerade oder Para- bolisehe Kurve im Quadranten der positiven Koordinaten, voraus- gesetzt, da~ die Wirkung der Konzentration der am gleichen An- griffspunkt wirkenden Gifte entspreche. Ergibt die graphisehe Dar- stellung der Wirkungsintensiti~t bei verschiedenen Konzentrationen zweier Gifte je eine Kurve zweiten Grades, so ist eine Potenzie- rung bei ihrer Kombination kaum zu erwarten ( I soadd i t ion naeh W. Fre i65) . 1Naeh P o t o t z k y ( 6 6 ) b r a u e h t ein K~irper, der eine chemisehe Kombinafion yon mehreren fur sich allein gut an~tsthe- sierend wirkenden Substanzen darstellt, nicht etwa erhShte aniisthesierende Kraft zu besitzen. Die yon So l lmann (67), Sehmid (68) u. a. beobaehtete rein additive Kombinationswirkung der Lokalanlisthetika kann nach v. I s s e k u t z beim Kokain und Iqovokain auf gemeinsamen, fUr die Aniisthesie notwendigen Atomkonfigurationen b e r u h e n . - Da die aus den vorangehenden Versuchen gewonnenen Wirkungskurven

332 XXVII. HA~s GR.~

yon Kokain~ Novokain und dem Athylleuzinolester in versehiedenea Konzentrationen parabolischen ~thnlieh sind, war demnach zu erwarten, dab aueh bei Kombination der beiden ersten Substanzen mit dem neuen Pr~parate eine rein additive Wirkung aaftreten werde. was sieh dureh nachstehende Ergebnisse best~tigte.

T a b e l l e 7.

Dauer der An~sthesie bei Komb'.nationen an der Cornea in Minuten.

Konzentration 20/0 R~ Ra R4

Kokain . . . . . . . Kokain + L ae gl. Vol. Novokain . . . . . . Novokain + Lae. gl. Vol.

23 24 11 19

2O 2O lO 8

17 17 6,5 7

W i r k u n g des P r ~ p a r a t e s in Subs tanz am Auge.

Das in den Lidsaek insnfflierte Pulver bewirkte in mehreren Versuchen neben raschem Eintritt der An~sthesie serSse und h~mor= rhagisehe Konjunktivitis mit naehheriger eitriger Sekretion and Ek- tropium. In einem Falle bildete sieh eine diffuse Keratitis aus, welche naeh 5 Tagen Vollst~ndig versehwand~ in einem anderen be- stand ein Leukom w~hrend langerer Zeit. Der Reflex gegen R, fehlte wahrend 1 Stnnde, in einem Versueh sogar w~hrend 10 Tagen. Aueh beim ~qovokain und beim Kokain in Substanz hat Gebb (69) Erscheinungen der Epithelseh~digung an der Cornea beobaehtet.

Diese Symptome lassen sieh wohl so erklaren, dab die Reizung der dutch die kleine Menge der sezernierten KonjnnktivalflUssigkeit in konzentrierte LSsung gehenden Kryst~llehen die Seh~digung der empfindliehen Gewebe verursacht, da erfahrungsgem~B bereits 4~ LSsungen nieht mehr vollst~ndig indifferent sind.

2. F rosehhau t . Naeh F romherz (61) und Sol lmann (62, 63) werden aueh an

der Haut des Reflexfrosehes ahnliehe Ergebnisse erzielt, wie sie an der Cornea gefunden werden, v. I s seku tz (a. a. 0.) hat die Ab- hEngigkeit der Wirkungsdauer yon der Konzentration und der Ein= wirkungszeit der An~sthetika festgestellt. Da sieh Kokain und Novo- kain an der Cornea und am leitenden Nerven nieht gleieh verhalten~ hat F romherz Oberfl~tehen- yon LeitungsanEsthetika untersehieden.

Methodik. Das Bein des friseh dekapitierten Tieres wird eine bestimmte Zeitlang in die an~sthesierende Lt~sung getaueht (Ein-


wirkungszeit = E in Minuten)~ abgespiilt und naeh einer bestimmten Zeit (Wartezeit -~- W in Minuten) in 3 o,/oige Essigsiiure gebraeht und die Zeit beobachtet, nach welcher der Zuckungsreflex eintrat (Ver- z~gerung des Siinrereflexes = V in Sekunden). Im Interesse einer g'enauen Messung konnte jedes Tier nut einmal verwendet werden.

Tabei le 8.

~bersiehtstabello iiber die Tiefe der Anasthesie l~ L~sungen bei verschiedenen Einwirkungszeiten (E) und Wartezeiten (W), gemessen an der

Verz~gerung des Zuckungsreitexes (V). (32 Versuehe.)

E W V E W V ~inuten Minuten M i n u t e n M i n u t e n Minuten Minuten

1

2,5

0,5 1 2 5

J

0,5

17 14 9 1 1

35 9

5

10

2 5

2

- - 0 ,5

- - 2

3

175 5

37 176 26

Die Diffusion des Mittels in die Frosehhaut ist sine bedeutend langsamere als in die Cornea: Die Dauer der Wartezeit hat einen groBen EinfluB auf die Intensit~t der An~sthesie, was wohl dutch den Abtransport der Substanz zu erkl~iren ist.

b ) L e i t u n g s a n ~ s t h e s i e .

1. Am ~. i s e h i a d i e u s des F rosehes .

Method[k : Am frisch dekapitierten Tiers (Temporaria) wird bei erhaltener Zirkulation der Nerv freigelegt und dessen Erregbarkeit ftir den faradischen Strom (Rollenabstand ~ RA)~ dis Druekempfind: lichkeit der Pfote ftir gleiehmiiBiges Kneifen (Druekreflex ~ DR) und der S~iurereflex geprUft (SR), wobei derselbe als positiv angenommen wird, wenn beim Eintauchen in 3~ Essigsiiure der Zuckungsreflex innerhalb 5 Sekunden eintritt. Dis e]ektrische Rei- zung erfolgte proximal yon der Einwirkungsstelle der LSsungen. - - Um eine bequeme und abgekUrzte Ubersicht der Ergebnisse zu erhalten, werden dieselben wie folgt bewertet: Die Einwirkungszeit einer bestimmten Menge und Konzentration des Mittels auf den Net- yen wird notiert; die maximale Differenz zwischen dem normalen RA und dem nach der Leitungsaniisthesie wird als D in Zentimetern bezeiehnet und als E die Zeit in Minuten, welche bis zum Eintritt

33~ XXVII. HANS GRAF.

d i e se r m a x i m a l e n W i r k u n g g e b r a u e h t wurde . F e r n e r w i r d die Ze i t Z

in Minuten bis zur W i e d e r k e h r des no rma len RA~ des Druek re f l exes (DR)

und des St tureref lexes (SR) angegeben .

I m fo lgenden i s t e in Versuch in extenso sowie d ie d a r a u s k o n -

s t ru ie r t e Tabe l l e a ls Muste r aufgef t lhr t .

V e r s u c h 12: (1. II. 1923.)

T. dekapitiert , b~n. ischiadic, priipariert. Reaktion auf Druck bds. gut~ gegen Essigsiiure bds. sofort. Rollenabstand bds. 51 cm.

L i n k s N o v o k a i n l~ 0~1 ecru. R e o h t s L ae lO/o7 0:1 com.

Einlage der getrankten Tampons wiihrend 20 Minuten.

9 h 20 ' Einlage 9 h 24 ' Einlage 44 ' RA 25 em D R - - S R - - 47 ' RA 33 cm D R - - S R

10 h 2 0 ' , 46 �9 D R - - S R - - 10 h 2 0 ' �9 33 , D R - - S R - - 40 ' p 48 , DR-q--SR - - 40 ' ~ 47 ~, D R - - S R - -

11 h 10 ' >, 51 ~ DR -[- SR 5" 11 h 10 ' �9 51 ~, DR -{- SR ] 2 h 10 ' SR 8" 125 10 ' SR 10"

2 h 4 0 ' SR 1" 2h45 ' SR 3 "

T a b e l l e n s c h e m a d e s v o r i g e n V e r s u e h e s .

Versuchs- Novokain L ae Konzen- Einwir- ]~Ienge tratioa kungszeit d. An. RA D R S R RA D R S R in o/o ~ zahl in Min. , in cma D I E IZ D I E IZ Z

1 - - 20 0,1 26 24 56 36 56 18 23!53 53 83 I

Die mit ob ige r Methode erz ie l ten Dure hsc hn i t t sw e r t e s ind in

T a b e l l e 9 zusammenges te l l t .

T a b e l l e 9.

Wirksamkei t yon Novokain und L ae am leitenden Nerven. Die angefithrten Zahlen bedeuten Mittel aus einer jeweils grSl~erea Versuchszahl

Konzen- tratioa in O/o

Ein'wirkungs- Mengo zeit d. An.

in Nflnuten in cma

3 2 - - 5

1 2 - - 20 0,5 2 - - 5

0~25 2

0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2

Novokain Lae

t) Bleibt. 21 Nieht geprtift.

D E Z

15 25 69 48 ~-) 13 20 55 45 a) 8 8 15 20 36

16 23 48 39 90 5 22 34 1) 24: 6 29 53 ~) 10 8 15 12 1) 23

19 24 18 46

9 23 20 23 9 14

17 25 7 16

Z Z

i00 138 83 150 38 19 52 45 16 14 53 33 21 2

iD !SR Z

2) 2) 38

127 43 48 36

Uber die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution nsw. 335

2. Am ~. i s eh i ad i eus des Kan inehens .

Method ik : Die ~erven des sieh in Somnifennarkose (0,4 eem/kg) befindenden Tieres werden freigelegt und deren Erregbarkeit fUr den faradisehen Strom ermittelt; Druck und S~iurereflex fallen hier weg. Die Anasthesierungsmethode ist die vorbesehriebene. Die mit den' selben Buehstaben der vorigen Versuehsreihe am Froseh bezeiehneten Gr~il~en sind in Tabelle 10 zusammengestellt.

Tabelle 10.

Konzen- Einwirkungs- tration zeit in % in Minuten

1 10 0,5 I lO

Menge d. an. LSsung

in cm 3

1,o 1,0

l%vokain

RA D E

17 15 14 13

Z

42 26

Lae

RA D E

23 18 13 11

57 32

Aus den angefUhrten Tabellen ist aueh in bezug auf die Leitangs- anasthesie die starkere Wirksamkeit des Xthylderivates gegentiber ~ovokain ersiehtlieh. Seine Wirkung tritt etwas schneller ein and ist andauernder als bei jenem.

e) Infilt~ationsan~sthesie.

I n t r a k u t a n e I n j e k t i o n am m e n s e h l i e h e n Vordera rm.

Links: ~ovokain 1~

friseh, sterilisiert. 0,3 em~.

Injektion sehmerzlos. Bildung einer elliptisehen Quaddel

(1/1,8 era).

Rechts: Lae lO/0~ sterilisiert und withrend 5 Woehenin Ampullen eingesehlossen.

073 em ~. Injektion sehmerzlos.

Bildung einer elliptisehen Quaddel (1,5/1,8 era).

Dauer der Ani~sthesie des Zentrums gegen Nadelstiche: 10 Minuten. 22 Minuten.

Keine Komplikationen. Keine Komplikationen.

Dieser Versueh zeigt, dab aueh bei dieser Art der Applikation gegenUber ~qovokain bessere Resultate erzielt werden.

d) Toxikologie des ~(.Diiithylleuzinolesters.

~Teben versehiedenen anderen Autoren hat Roth (70) Kokain nnd Novokain vergleiehend toxikologiseh untersueht. Gegen Novokain zeigte sieh der Froseh bedeutend empfindlieher als gegen Kokain, wogegen beim Kaninehen umgekehrte Verhi~ltnisse bestehen. Die toxisehe

336 XXVII. HANS GRAF,

Dosis erwies sieh abhiingig yon der Art der Applikation, den Inter- vallen fraktionierter Injektionen, den Konzentrationen der LSsungen und vom Zustancl der Narkose. - - Das Symptomenbild der Kokain- und Novokaintoxikose beim Kaninchen besteht aus gesteigerter Re- flexerregbarkeit, Steigerung und naehfolgende Senkung des Blut- druekes~ Auftreten klonischer und tonischer Muskelkriimpfe. Beim Frosch wirkt Novokain mehr liihmend als Kokain.

Tabel le 11.

Vgl. Tabelte der toxischen Dosen bei subkutaner Applikation in g pro kg KSrpergewicht.

Froseh Kaninchen .

Kokain /Roth)

1--1,5 0,075

Novokain

0,7--0,75 (Roth) 0,4 (Roth)

.0,5--0,6 (Gebb)

Lao

1,1 0,14

Relat. der let. Dosis zu Kokain = 1

NovokMn L ae

0,7 1 5,3--7,3 1,87

Naeh der Injektion tritt beim Frosch rasch eine progressive motorisehe Li~hmung auf; der Bertih,ungsreflex ist erloschen. Die Sektion des vergifteten Tieres ergibt diastolisehen t te rzs t i l l s tand . - Das Bild der Toxikose beim Kaninchen ergibt sich aus folgendem Versueh. Es zeigt grebe &hnlichkeit mit demjenigen des Novokains, welches Gebb (69) beschrieben.

z. B. Versuch 2. (7. I. 1923.)

Bubkutano Injektion yon 12,5 cm 3 einer 2O/oigen L(isung in 0,90/0 NaCl ~--- 0~16 g/kg.

11h12'--16 ' Injektion der ganzen Dosis. 18' Heftige Streckkriimpfe, Oplsthotonus, Speicheln. 24' Periodisches ~achlassen dcr Spasmen, ausgepriigte Bradykardie,

Myosis. 28' Desgl. Symptome schwiicher, oberfliichliche Atmung. 30' Ted.

Bei der Injektion der letalen Dosis in drei Fraktionen trat, zufolge der rascheren Resorption yon drei Orten aus, der Ted unter denselben Erscheinungen bereits nach 13 Minuten ein. - - Wird der Blutdruek graphisch registriert, so ergibt die Kurve ein ziemlich rasehes Sinken desselben ohne vorhergehende Steigerung.

l)ber die Beziehungen zwisehen chemischer Konstitution usw. 337

II. Chlorhydrat des N-Dimethylleuzinolesters.

/CHs ~H2~ __>COOCH2--CH-- CH2-- CH

! < C H 3 ~CHa HCI.

CH3

abgekiirzt: L m.

Stark bitterschmeckende, gelbliche Krystalle (F. P. 196~ welche sich in leicht erw~rmter physiologischer Kochsalzl~sung mit neutraler Reaktion gut l~sen. Diese LSsung fiillt Wittepepton nicht. Ein Tropfen konzentrierte HROa bedingt Gelbfgrbung, die Ka!omel- reaktion des Novokains fehlt.

Die dem Rovokain gegeniiber st~irkere, dem Athylderivat gegentiber schwgchere lokalan~isthesierende Wirkung konnte lediglich an der Kaninchencornea und am Froschischiadikus gepriift wcrden, da zur Untersuchung nur wenig Substanz zur Verftigung stand. Aus diesem Grunde muBten auch toxikologische Versuche unterbleiben. Zum Vergleich wurden ausschlieBlich NovokainlSsungen derselben Art verwertet.

a) Oberfl~iehenanilsthesie.

Die mit der bereits beim Athylderivat angegebenen Methodik erhaltenen Resultate sind in den Tabellen 12 und 13 zusammengestellt.

Tabe l le 12.

I~bersichtstabelle der Durehschnittswerte der Latenzzeit (E) und der Wir- kungsdauer (D) friseher L~sungen an der Cornea in Minuten bei ver-

sehiedenen Reizstarken.

Konzen- tration in %

4 2 1 0,5 0,25

~er- suchs- Rt Rs zahl E D E I D

R4

E D Bemerkungen

3 3 3 4 3

0,7 1 1. 0,6 0,6

2~ 1 21 1,3 5 1,5 4 115 2 2

18,5 '1,5 t18,751 1,5 ~ ,4 1,75

1,75 0,5 --

17 16 3 2

Keine Reizerscheinungen.

Vgl. hierzu Novokain Tabelle 1.

338 XXVIL HAas GRAF.

b) LeiCungsanlisthesie.

Bezeiehnungen und Methodik wie beim Xthylderivat.

Tabel le 13.

Konzentration Einwirkungs- Menge in % zeit in Minuten in cm 3 Z

4 1

0,5

10 10 20 10

Og 0,1 0,l 0,1

RA D E

31 19 32 36 21 30 lO 11

102 100 102 11

DR SR Z Z

110 140 60 ~)

100 1) 5 ~)

Wie aus dieser und Tabelle 9 ersichtlich, ist das Methylderivat auch am leitenden iNerven stiirker wirksam als l~ovokain.

III, Chlorhydrat des N-Dipropylleuzinolesters.

j C H 3

\ C 3 I t 7

abgekiirzt: L pro.

Riitlichbraune, bitterschmeckende BliiCtchen (F. P. 134~ in physiologischer KochsalzlSsung mit gelber Farbe sehr gut 15slich. Hh~O3 erzeugt gelb% Alkohol und Kalomel schwarze Fiirbung der Trocken- substanz.

In Analogie zu den Ubrigen hiiheren N-Alkylestern des Amino- iithanols und -propanols war zu erwarten, dab auch bier die Ein- ftihrung eines hSheren Alkyls in die Aminogruppe die Wirksamkeit verstiirken werde. Dies trat indessen nicht ein; dieser K~irper ist nur schwaeh aniisthesierend und zeigt sogar ausgesprochene Reiz- wirkungen am Auge. Die sehr geringe Substanzmenge lieB keine Bestimmung der Toxizititt zu.

1) Nicht gepriift.

lJber die Beziehungen zwischen ehemiseher Konstitution usw. 339

a) 0berfliiehenaniisthesie.

Methodik und Bezeiehnungen wie frUher.

T a b e l l e 14.

Ubersieht tiber Latenzzeit (E) und Wirkungsdauer (D) in Minuten an der Cornea bei verschiedenen Reizstarken.

Konzen- tration in %

4

Ver- suchs- zahl E

1,25

0,8

R

D

11

5

3

E

1,6

1,8

R

D

10

3,5

1,5

E

2,3

R

D Bemerkungen

3

Zufolge der starken Reiz- wirkungen w~ihrend 4 bis 5 Minuten kann E nicht bestimmt werden.

Reizerseheinungen wenig ausgesproehen.

b) Leitungsani is thes ie .

Methodik beim Frosch und Bezeichntlng der Werte wie friiher.

T a b e l l e 15.

Konzentration Einwirkungs- Menge RA I DR SR in o/0 zeit in Minuten in era8 D E [ Z ~ Z Z

1 15 0;1 ]6 30 57 40 70 1 10 i 0,1 10 11 30 bleibt 20

An der Cornea ist das Propylderivat etwa gleieh wirksam wie Novokain (Tabelle 1), an~tsthesiert aber etwas rascher. Am leitenden Nerven wirkt es starker als dieses (Tabelle 9).

IV. Chlorhydrat des 2-Piperidyl leuzinolesters .

/on3 N H 2 ( - - ~ C 0 0 C H 2 - - C H - - C H ~ - - C H

_ _ / \ C H 3

/CH~- -CH2 N ( ~CH2HCI.

\CH2- -CH2 abgektirzt: L pip. I und L pip. II.

P r i i p a r a t I. Schwach riJtlichbraune Blattchen, in physiologischer Koehsalzliisung sehr gut l(islich. F . P . 169--170 ~

3~0 XXVlI. HA.AS GnaT.

Pr i~parat II. Nischung yon Isomeren des Pri~parates I. Gelbe, bitterschmeckende, stark hygroskopische Kristalle. Alkohol und Kalomel bedingen Schwarzfiirbung der Trockensubstanz.

Die an~sthesierenden Wirkangen sind geringer als beim Athyl- derivat, yon dem es sich nur um das zur Bildung des Pyridinringes notwendige C-Atom unterscheidet. Schon andere Autoren fanden bei den Piperidylderivaten lokalani~sthesierender Ileihen schw~tchere Wir- kung als bei den N-Alkylhomologen. Um die Bedeutung des Ring- schlusses fUr die pharmakologische Wirkung zu studieren, wurden in einer Versachsreihe ~quimolekulare L~isungen des Athyl- (Tabelle 1) und des Piperidylesters an demselben Tiere untcrsucht, und zwar als 1/10 NormallSsnngen, welche 3,29 bzw. 3,41o/oigen entsprechen. Beide Piperidylverbindungen zeigen auch in dieser Konzentration ausgesprochene Reizerscheinungen an der Conjunktiva.

a) 0bertl~iehenan.listhesie.

Tabelle 16.

~dbersichtstabelle fiber die Latenzzeit (Ig) und die Wirkungsdauer (D) in l~Iinuten an der Cornea bei verschiedenen Reizsti~rken.

L pip. I.

Konzon- trafion in O/o

V e r -

suehs- zahl

4

:RI

E D

1,4 18

0,9 4

Ra

E D

1,8 13,7

1,0 2,2

E I D

2,4 10;5

4

1,s,, i

Bemerkungen

Zufolge der anf~ingliehen Reizwirkungen sind die Latenzzeiten nut an- niihernd.

L pip. II.

Konzen- tration in O/o

t/i0n 1 0,5 0,25

Vet- RI R3 suchs- z~hl E D E D

:R 4

E D Bemerkunffen

1,0

1,0 0,9 1,2 1~25

22 1,1

22 1,25 10 1,4 5 3,2 2 - -

21,5

20,1 1 5.5

1,25 21

1,5 21 2:4 8 I

-

Vereinzelte Reizerschei- nungen verschiedenen Grades.

Desgl. Keine Reizerseheinungen.


b) Leitungsantisthesie.

Methodik und Bezeichnung wie in den Tabellen 9, 13, 15.

Tabel le 17.

Konzen- t rat ion in o/o

2 1

0,5

J

wirkungs- . . Era - Menge Novokain

zeit in .(1. An. RA DR l~inuten m cm 3 D I E [ Z Z

10 10 20 10 20 10

0.1 10 35151 50 o;1 8 i4 361 7 0,1 20 24 66 20 0,2 I 6 2 5 2 0 - - 0,1 1 40 30 I 0,05 [ 4133145! 30

L pip. I

SR RA z DIm J z

97~ 20 23 18~05 95 23 49

56 3 6o >120 --

:L pip. I[

DR SR RA DR z z z . ] ~ [ z

SR Z

- - - - 4 40 47 25 >150 411 160[ 9/17144138 >185

121 >140 --J-- ~ i - - -- Yo 15

Aus dieser Zusammenstellung ergibt sieh, dab die Piperidyl- verbindungen starker wirksam sind als Novokaib, gleieh sehnell in den tqerven eintreten. Das Priiparat II seheint besser eibzudringen, das Priiparat I dagegen den l~erven intensiver zn liihmen.

c) Toxikologie des Piperidylestbrs II.

F r o s e h . In 13 Versuehen wird die toxisehe Dosis pro Kilo- gramm K(irpergewicht zu 2,5 mg bestimmt. Die Erseheinungen sind iihnlieh wie beim ~_thylderivat, mitunter wurden auch tetanisch ge- spreizte Gliedmal~en beobaehtet.

K a n i n e h e n . Die subkutane Ibjektion der beim _~thylderivat t~tliehen Dosis bewirkte periodisehe Kr~mpfe der ~aehhand, Opi- stotonus und Taehypnoe. Das Tier erholte sieh bach 2 Stunden. Demnaeh ist das Piperidylderivat II weniger giftig als sein ~_thyl- homologes.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Durch Veresterung der p-Aminobenzoesiiure mit einem l~-alkylierten 7 proteinogenen Alkamin, dem Leuzinol, gelabgt man zu lokalan~isthesierenden Substanzen. Diese zeiehnen sich gegenUber dem 1%vokain ehemiseh durch Verl~ngerung der Kohlenstoffkette des Stammes und pharmakologiseh dutch raschen Eintritt tier Ani~sthesie und gr(iBere Tiefenwirkung an tier Cornea, dureh gleiehe oder ebenfalls vermehrte Beeinflussung des Sebsiblen Nerven aus. WiSh- rend jedoeh unter den Derivaten des lqovokains bei den 2-Amino- i~thanol- und den 3-Aminopropanolestern mit tier Zahl der N-Alkyl- kohlenstoffatome ibnerhalb einer gewissen Grenze aueh eine vermehrte

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 99. 22

34~ XXVII. HA~S GRAF.

Wirksamkeit Hand in Hand geht, so nimmt hier dieselbe bei Ersatz des l~-Alkyls dureh ein niiehst htiheres nicht im gleichen Sinne zu. Es zeigt sieh somit~ im Vergleieh zum Novokain 7 daB wohl erfolgreieh die Seitenkette des Alkamins tiber die Aminogruppe hinaus ver- llingert, abet die Liinge des IN-Alkyls nicht beliebig gesteigert werden kann. Das dem l~ovokain entspreehende Athylderivat ist das opti- malwirkende der Reihe, denn sowohl die Methyl- als aueh die Propyl- verbindung sind sehwiieher aniisthesierende Substanzen. DaB den beiden l~-Athylgruppen eine bestimmte Bedeutung zukommen mul~, darf aueh daraus gesehlossen werden, dal~ das diese beideu Reste in Ringbildung tragende Piperidylderivat sehwiieher und weniger giftig wirkt als die ~_thylverbindung~ dagegen noch starker an- ~tsthesiert als die beiden Ubrigen aliphatisehen Homologen.

Fttr praktisehe Zweeke k~tme daher nur der l~-Di~tthylleuzinol- ester der p-Aminobenzoesiiure in Betraeht. Die ehemisch reine Sub- stanz reizt lokal nieht~ wirkt an der Cornea wenigstens ebenso raseh und fief wie Kokain und etwa aehtmal so stark wie l~ovokain; ihre L(isungen sind halt- und sterilisierbar, In bezug auf Sehleimhaut- und Leitungsaniisthesie Ubertrifft sie das lqovokain um etwa das Doppelte. Leider ist die Herstellung der Substanz eine sehr sehwierige.

Zur besseren Ubersieht gebe ich noeh eine graphisehe Darstel- lung der erhaltenen Resultate.

o/o 2

Minimal wirksame Konzentrationen an der Cornea ohne Beriieksichtigung der Dauer der Aniisthesie.

0,5

I

R4

I I

i ' % 1 1 1 , I I

t4

Uber die Beziehungen zwischen chemischer KonBtitution usw. 343

Verh~Itnis der An~sthesiezeiten an der Cornea~ wenn die Wirkungsdauer des Novokain ---~ 1.

12

tO

6

5

3

2

l 0,5

- - I - - -

|

i I �84

R l R4 K o n z e n t r a t i o n 0,5O/o K o n z e n t r a t i o n 20/0

==|

�9 -!

! !

I I 1 ! ! t I _I I

I �9 ~ ~ S ~ ~ ~ ~

140

i20

100

80

60

40

~0

0

KaltblQter (Frosch)

Kokain Novokain Lae

Toxizitat.

Kokain ~--- 100.

Warmbliiter (Kaninchen)

, I Kokain l~ovokain Lae Lpip I I

22"

344 XXVII. HANS GRAL

L i t e r a t u r .

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Documents

Über die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und lokalanästhesierender Wirkung bei N-alkylierten Leuzinolestern der p-Aminobenzoesäure