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Un exemple d’utilisation de marqueurs biologiques:
Étude du risque génotoxique en fonderies d’aluminium
Présentation à l’Institut de Médecine du Travail du Val de Loire
Châteauroux, le 12 octobre 2007
Dr Fabrice Michiels Pr Gérard Lasfargues
PLAN
1. Objectifs
2. Etat des connaissances
3. Génotoxicité: définition et exploration
4. Intérêt pratique de l’étude
5. Le protocole
6. Résultats préliminaires
7. Conclusions
Objectifs
• Un objectif scientifique : améliorer les données relatives aux effets des expositions professionnelles dans l’industrie de l’aluminium
• Un objectif de prévention : identifier les postes les plus exposés afin de proposer des mesures ciblées
Etat des connaissances
Données techniques
• Basées sur les observations et la métrologie d’ambiance
• Expositions inhérentes aux procédés industriels:• Fumées métalliques• Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)• Amines aromatiques dans certaines graisses et
huiles minérales (historique ?)• Nitrosamines• Gaz irritants divers
Données de recherche fondamentale:
l’aluminium
• Très peu de données sur les tests de mutagénèse ou de génotoxicité (dossiers gris)
• Sur les sites toxicologiques: – se lierait à l’ADN sans effet mutagène– réputé non cancérogène, non mutagène et
non reprotoxique… mais peu/pas de résultats de tests
• Nombreuses données sur les mélanges et certaines molécules
• Formation d’adduits avec effet mutagène avéré• Effet cancérogène objectivé sur de nombreuses
études animales
en milieu de travail il s’agit souvent de mélanges complexes…
Données de recherche fondamentale:les HAP
Etudes en milieu de travail
• Etudes éparses, qualité et finalité hétérogène résultats inhomogènes, peu comparables:
– effet génotoxique retrouvé dans la production d’aluminium par procédé Soderberg (Yumei 1998)
– cancers pulmonaires dans production primaire d’aluminium– pas d’augmentation des cancers (sf pancréas) en fonderie
d’aluminium (Carta, 1992)– hausse modérée des cancers de vessie chez les fondeurs
(méta-analyse de Gaertner, 2002)– irritation pulmonaire chronique +/- BPCO (Halatek, 2005)– aluminose pulmonaire (?)– troubles neuropsychiques chez les retraités de l’aluminium
Classements
• Aluminium:– non classé par l’UE– non catégorisé par le CIRC– MAIS la production d’aluminium est considérée
cancérogène groupe 1 par le CIRC
• HAP:– plusieurs sont classés en Cat.2 ou 3 par l’UE– plusieurs sont en groupe 2A et 2B par le CIRC
Synthèse des connaissances
Globalement
• Risque lié à l’aluminium discuté
• Risque lié aux HAP identifié mais variable
• Présence d’irritants respiratoires multiples
Génotoxicité
Données toxicologiques
Exposition
Contamination interne
Lésions de l’ADN
Mutagénèse
Cancérogénèse
Mort
< 1 seconde
48 heures
> 15 ans
Génotoxicité : définition
La génotoxicité est l’aptitude d’un agent (physique ou chimique) à altérer le patrimoine génétique, donc l’ADN.
Il existe des altérations :
- de la macrostructure (anomalies chromosomiques) avec perte ou gain de matériel génétique
- de la structure moléculaire (mutations) avec erreur de traduction
Données toxicologiques
Exposition
Contamination interne
Lésions de l’ADN
Mutagénèse
Cancérogénèse
Mort
Dosages atmosphériques
Dosages biologiques
Tests de génotoxicité
Tests de mutagénèse
Examens de dépistage
Epidémiologie
< 1 seconde
48 heures
> 15 ans
génotoxicité
Génotoxicité : exploration
• Il existe différents tests, choisis selon des critères:
– de validité scientifique: sensibilité, reproductibilité– de faisabilité pratique : acceptabilité, simplicité, coût
Le test des micronoyaux constitue le meilleur compromis pour les études en milieu de travail
Le test des micronoyauxDivision normale
Aspect théorique du noyau
Vue microscopique
Le test des micronoyaux
Le test sur des cellules normales
Le test des micronoyaux
Le test en cas d’atteinte génotoxique
Agent génotoxique
Micronoyau
( fragment de chr)
Effet clastogène
Le test des micronoyaux
Le test en cas d’atteinte génotoxique
Agent génotoxique
Micronoyau(x)
(chromosome(s) entier(s))
Effet aneugène
centrosome
La FISH
Distingue les effets aneugènes et clastogènes en mettant évidence dans les micronoyaux les centromères éventuels par action d’une sonde pancentromérique fluorescente.
Effet clastogène Effet aneugène
Intérêt de l’étude
Intérêt pratique de l’étude (1)
• Le micronoyau intègre toutes les sources et toutes les voies d’exposition, les co-expositions donc complète les données métrologiques et bio-métrologiques
• Pas d’intérêt des micronoyaux au plan individuel du fait de nombreux facteurs de variation intra- et inter-individuels
Exploitation uniquement collective des données (conforme à la circulaire DRT du 24 mai 2006)
Intérêt pratique de l’étude (2)
• Identification éventuelle des activités (groupes de postes) les plus exposés aux substances dosées
ciblage des actions de prévention (peut contribuer à la hiérarchisation des risques dans le cadre du document unique)
Données toxicologiques
Exposition
Contamination interne
Lésions de l’ADN: génotoxicité
Mutagénèse
Cancérogénèse
Mort
Traitement médical
Equipements de protection individuels
Equipements de protection collective
Limite de la prévention primaire
Le protocole
Critères d’inclusion
• Inclusion des exposés (sur volontariat):– tous fondeurs affectés depuis plus de 6 mois– 50% des usineurs affectés depuis plus de 6 mois
• Inclusion des non exposés:– tout volontaire non affecté à un poste exposant aux
HAP et aluminium depuis plus de 5 ans – et exerçant une activité professionnelle lors de
l’inclusion
Critères d’exclusion
• Tout personnel ne présentant pas les critères d’inclusion !
• Tout salarié ayant suivi une radiothérapie ou un traitement par cytotoxiques depuis moins de 5 ans
• Tout salarié présentant une affection cancéreuse en cours ou en rémission depuis moins de 5 ans
Le protocole (1)
• Recueil de données sur les postes et les activités extra-professionnelles– Questionnaire professionnel– Données du tiers temps médical
• Questionnaire clinique respiratoire (UICTMR):dépistage asthme et bronchopathie chronique obstructive
Le protocole (2)
• Dosages de marqueurs biologiques:
– aluminium urinaire (tubes lavés HNO3)
– 1-hydroxy-pyrène urinaire– 3-hydroxy-benzo[a]pyrène urinaire– créatininurie
• Recherche de micronoyaux (tubes héparinate de sodium)
Kits URIPREL
Le protocole (3)
• Saisie des données ANONYMES
• Traitement statistique – micronoyaux ?– troubles respiratoires ?– corrélation avec les expositions? Avec les emplois?
• Restitution des données traitées par entreprise
Résultats préliminaires
Etat d’avancement
• 4 entreprises du Poitou
• 200 salariés répartis en – Fondeurs– Usineurs– Témoins
• Excellent taux de volontariat, surtout dans les « petites » fonderies
En terme d’exposition:
• très faible exposition à l’aluminium
• exposition réelle mais modérée aux HAP– Taux d’OH-pyrène supérieur à la population générale
dans 30% des cas– Taux de benzo[a]pyrène indétectable dans 95% des
cas
• pas de différence entre usineurs et fondeurs quant à l’exposition aux HAP
En terme d’effet biologique
• Pas d’augmentation significative du nombre de micronoyaux
• Augmentation des troubles respiratoires à type surtout de BPCO mais aussi d’asthme (non consolidé au plan statistique pour l’instant)
plusieurs demandes de reconnaissance en maladie professionnelle en cours
A l’échelle des entreprises
• Expositions significativement plus fortes dans une entreprise– plusieurs postes avec aluminium urinaire augmenté– plusieurs postes avec HAP élevés, voire au delà des
VME
• Or même procédé et locaux apparemment similaires en terme de prévention collective
Analyse en cours
Conclusions
• Ce n’est PAS une étude sur le pronostic individuel de cancer, mais une recherche de témoins d’exposition à des agents génotoxiques sur des postes déterminés
• Confirme la nécessité d’une démarche préalable à la prescription de dosages de marqueurs biologiques:
– pourquoi prescrire ?– qu’attendre des résultats?– quelle exploitation en faire?
• Etude scientifique destinée avant tout à apporter une aide à la décision dans le choix des mesures de prévention primaire
• Possibilité de reproduire l’étude ultérieurement (x années) pour vérifier l’efficacité des actions de prévention collective, en complément des mesures d’atmosphère ou des analyses bio-métrologiques
QUESTIONS ?
MERCI