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Una visión mecánica de la γ DNA polimerasa humana proporciona
conocimientos acerca de la toxicidad de drogas y
enfermedades mitocondriales.
Lic. Biol. Exp. Lizeth Acosta Saldaña
CIRCULAR 16.5 KBCADENA LIGRA Y PESADA13 GENES
22 tNRAS2rRNAS
• Los análogos de nucleótidos han sido utilizados en la medicina para el tratamiento de enfermedades virales y cáncer.
• La FDA a aprobado las terapias con los nucleótidos inhibidores RT (NRTIs) para el tratamiento contra la infección del VIH.
• Los NRTIs aprobados carecen de un 3’- hidroxilo el cual es el grupo que se necesita para el ataque nucleofílico del dNTP entrante.
• Los NRTIs también pueden ser sustrato para las polimerasa de la célula provocando toxicidad en la misma.
Supresión medularMiopatíasDisminución en la replicación del DNA
Neuropatías del sistema periférico
Una mutación en la tirosina provoca la sustitución del hidroxilo faltante por grupos fenólicos lo que permite la incorporación de los ddNTP con mayor facilidad.
Falla hepática Acidosis lácticaNeuropatíasPancreatitis
En cultivo provocó formación de ácido láctico, así como gotas lipidícas en la mitocondria .
L-nucleosidos sinteticos
Agentes inhibidores de pol γ.Es muy poco a fin como sustrato.Baja toxisidad mitocondrial.
Ácidos cíclicos
Tienen los mas altos índices terapéuticos con una reducción al mínimo incorporación de estos por pol γ.
Altamente toxico usado inti- cáncer
Fase ll
Toxicidad mitocondrial Usado como tratamiento contra VIH
Fase lll
Agente contra el cáncer
inhibiendo a la pol γ
Contra el HERPES VIRUS
• Mutaciones en sitios específicos de la pol γ han sido relacionadas con varios transtornos geneticos mitocondriales.
OftalmologíaSíndrome de AlpersParquinsonInfertilidad en machosEntre otrosSANDO
Sitios hidrológicos de unión para
el próximo dNTP.
Están relacionados con la POE (OFTALMOPLEGIA)
CONCLUSIONES• Las mutaciones en el dominio
exonuclesas suprimen esta función de la pol γ .
• Aumentando la incidencia en mutaciones del mtDNA vinculados a desordenes como la POE.
• La inhibición pol γ esta asociada con la toxicidad mitocondrial causada por los NRTIs.